核酸的降解和核苷酸代謝

第33章核酸的降解和核苷酸代謝

核苷酸：核酸的基本結(jié)構(gòu)單位。體內(nèi)核苷酸不屬營養(yǎng)必需物質(zhì)。而且食物來源的嘌呤和嘧啶堿很少被機體利用。核苷酸的生物學(xué)功用：⒈作為核酸合成的原料（主要功能）⒉體內(nèi)能量的利用形式（ATPGTPUTPCTP）⒊參與代謝和生理調(diào)節(jié)（cAMPcGMP）⒋組成輔酶（NADFADNAD+NADP+HSCoA）⒌活化中間代謝物（UDPGCDP-膽堿SAM等）何處去？進(jìn)入磷酸戊糖途徑或重新合成核酸分解合成核酸的解聚作用

核酸酶：作用于核酸的磷酸二酯酶稱為核酸酶,按其作用位置分為:一.核酸外切酶：作用于核酸鏈的末端（3’端或5’端），逐個水解下核苷酸。脫氧核糖核酸外切酶：只作用于DNA

核糖核酸外切酶:只作用于RNA二.核酸內(nèi)切酶:從核酸分子內(nèi)部切斷3’，5’-磷酸二酯鍵。限制性內(nèi)切酶：在細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)存在的一類能識別并水解外源雙鏈DNA的核酸內(nèi)切酶，可用于特異切割DNA,常作為工具酶。DNARNA外切酶內(nèi)切酶特定部位的—限制性內(nèi)切酶某些核酸外切酶對RNA、DNA均有作用：牛脾磷酸二酯酶3-核苷酸蛇毒磷酸二酯酶5-核苷酸第一節(jié)嘌呤核苷酸代謝一﹑嘌呤核苷酸的合成代謝二﹑嘌呤核苷酸的分解代謝一﹑嘌呤核苷酸的合成代謝兩條途徑：一﹑從頭合成途徑（denovosynthesis）:

不以現(xiàn)成的堿基為原料，而是以磷酸核糖﹑氨基酸﹑

一碳單位﹑CO2等簡單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸的過程。

（主要合成途徑，肝組織進(jìn)行此途徑）二﹑補救合成途徑（salvagepathway）:

利用游離的嘌呤或嘌呤核苷，經(jīng)過簡單的反應(yīng)過程，合成嘌呤核苷酸的過程。

（腦﹑骨髓等只能進(jìn)行此途徑）組織：肝﹑小腸粘膜及胸腺細(xì)胞內(nèi)定位：細(xì)胞液嘌呤環(huán)中各碳原子的來源：（一）嘌呤核苷酸的從頭合成甲酸鹽甲酸鹽⒈合成途徑兩個階段：⑴5-磷酸核糖→→→次黃嘌呤核苷酸（IMP）⑵IMP→→→AMP﹑GMP⑴5-磷酸核糖→→→次黃嘌呤核苷酸（IMP）PRPP—核苷酸核糖磷酸部分的供體關(guān)鍵酶IMP合成的特點：IMP是在磷酸核糖分子上逐步合成的，而不是首先單獨合成嘌呤堿，再與磷酸核糖結(jié)合的。⑵IMP→→→AMP﹑GMP6622＊AMP→ADP→ATP與GMP→GDP→GTP的轉(zhuǎn)化⒉從頭合成的調(diào)節(jié)

單體二聚體（有活性）（無活性）IMPAMPGMPPRPP（＋）（＋）（二）嘌呤核苷酸的補救合成兩個酶：①腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（APRT）②次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HGPRT）反應(yīng)：腺嘌呤＋PRPPAMP＋PPi

次黃嘌呤＋PRPPIMP＋PPi

鳥嘌呤＋PRPPGMP＋PPi＊人體內(nèi)還有腺苷激酶，能使腺嘌呤核苷磷酸化，生成AMP

腺嘌呤核苷AMPAPRTHGPRTHGPRT腺苷激酶ATPADP補救合成的特點：過程簡單，耗能少。補救合成的生理意義：⒈減少能量和氨基酸的消耗⒉彌補某些組織（腦骨髓）不能從頭合成嘌呤核苷酸的不足。（三）嘌呤核苷酸的相互轉(zhuǎn)變（四）脫氧核糖核苷酸的生成⒈核糖核苷酸的還原—dADP﹑dGDP﹑dUDP﹑dCDP的生成酶系為變構(gòu)酶，有兩個亞基：

R1（含–SH）

R2（含鐵硫蛋白）二者結(jié)合并有Mg2+存在時具有活性。還原型谷氧還蛋白-（SH）2GGSG2GSH谷胱甘肽還原酶⒉脫氧核苷三磷酸（dNTP）的生成dNDP＋ATPdNTP＋ADP激酶（五）嘌呤核苷酸的抗代謝物為嘌呤﹑氨基酸或葉酸等的類似物，充當(dāng)競爭性抑制劑，干擾或阻斷合成代謝，具有抗腫瘤的作用。嘌呤類似物：6-巰基嘌呤（6MP）

6-巰基鳥嘌呤

8-氮雜鳥嘌呤

氨基酸類似物：氮雜絲氨酸（重氮絲氨酸）

6-重氮-5-氧正亮氨酸

N-羥-N-甲酰甘氨酸與天冬氨酸類似（羽田殺菌素）葉酸類似物：氨喋呤甲氨喋呤（MTX）與谷氨酰胺類似二﹑嘌呤核苷酸的分解代謝主要器官：肝﹑腎﹑小腸代謝：

嘌呤堿嘌呤核苷酸補救合成途徑

1-磷酸核糖→5-磷酸核糖磷酸戊糖途徑

尿酸（終產(chǎn)物）鳥嘌呤脫氨酶

腺嘌呤鳥嘌呤

H2O

H2O

NH3

NH3

次黃嘌呤黃嘌呤

H2O+O2H2O2H2O+O2

H2O2

尿囊素尿酸

H2OCO2+H2O22H2O+O2

尿囊酸尿素+乙醛酸

H2O2H2O

4NH3+2CO2

（人類和靈長類動物、爬蟲、鳥類）（靈長類以外的哺乳動物）（植物）（魚類、兩棲類）（海洋無脊椎動物）腺嘌呤脫氨酶鳥嘌呤脫氨酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶尿酸氧化酶尿囊素酶尿囊酸酶脲酶藥物：別嘌呤醇尿酸與痛風(fēng)癥的關(guān)系血中尿酸含量升高時，尿酸鹽晶體在組織中沉積，形成痛風(fēng)癥。

受累組織器官：關(guān)節(jié)﹑軟骨﹑腎﹑軟組織病變：關(guān)節(jié)炎﹑腎病﹑尿路結(jié)石病因：酶缺陷﹑高嘌呤飲食﹑核酸大量分解﹑腎病治療：⑴⑵治療原發(fā)病⑶進(jìn)食低核酸飲食別嘌呤醇作用的機理：別嘌呤醇：別黃嘌呤底物類似物經(jīng)酶作用后成為酶的滅活物，稱之為自殺作用物。自殺性底物第二節(jié)嘧啶核苷酸代謝一﹑嘧啶核苷酸的合成代謝二﹑嘧啶核苷酸的分解代謝一﹑嘧啶核苷酸的合成代謝（一）嘧啶核苷酸的從頭合成細(xì)胞內(nèi)定位：細(xì)胞液﹑線粒體

嘧啶環(huán)中各元素的來源：基本過程：⑴HCO3–﹑Gln→→→UMP⑵UMP→→→CTP﹑TMP/dTMP⒈從頭合成途徑⑴尿嘧啶核苷酸(UMP)的合成

CPS-ⅠCPS-Ⅱ細(xì)胞內(nèi)定位氮源合成物變構(gòu)激活劑反饋抑制劑生理功能酶活性的意義線粒體（肝）NH3氨基甲酰磷酸N-乙酰谷氨酸無參與尿素合成反映肝細(xì)胞的分化程度細(xì)胞液（所有細(xì)胞）Gln氨基甲酰磷酸無UMP（哺乳動物）參與嘧啶合成反映細(xì)胞增殖程度

兩種氨基甲酰磷酸合成酶的比較尿苷酸激酶二磷酸核苷激酶CTP合成酶合成特點：先合成嘧啶環(huán)，再與磷酸核糖相連。真核細(xì)胞中，這是多功能酶真核細(xì)胞中，這是多功能酶⑵CTP的合成⑶dTMP/TMP的生成(dTMP)⒉從頭合成的調(diào)節(jié)CPS-Ⅱ哺乳類細(xì)菌

PRPP合成酶天冬氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶（二）嘧啶核苷酸的補救合成⒈嘧啶(U﹑T)＋PRPP磷酸嘧啶核苷＋PPi⒉尿嘧啶＋1-磷酸核糖尿嘧啶核苷＋Pi⒊尿嘧啶核苷＋ATPUMP＋ADP⒋脫氧胸苷＋ATPdTMP＋ADP嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶尿苷磷酸化酶尿苷激酶胸苷激酶（三）嘧啶核苷酸的抗代謝物為嘧啶﹑氨基酸或葉酸等的類似物，充當(dāng)競爭性抑制劑，干擾或阻斷合成代謝，具有抗腫瘤的作用。嘧啶類似物：5-氟尿嘧啶（5-FU）→FdUMP﹑FUTP氨基酸類似物：氮雜絲氨酸

6-重氮-5-氧正亮氨酸葉酸類似物：氨喋呤甲氨喋呤（MTX）改變了核糖結(jié)構(gòu)的核苷類似物：阿糖胞苷﹑環(huán)胞苷與谷氨酰胺類似作用環(huán)節(jié)：CTP合成酶核糖核苷酸還原酶TMP合成酶N5，N10-甲烯FH4二﹑嘧啶核苷酸的分解代謝嘧啶核苷酸嘧啶核苷嘧啶堿→→→H2OPiPi1-磷酸核糖核苷酸酶核苷磷酸化酶⒈嘧啶核苷酸的水解嘧啶的降解：這是一個還原降解過程。

胞嘧啶尿嘧啶二氫尿嘧