第8章注射劑與滴眼劑

第四章注射劑與滴眼劑第一節(jié)概述重點內(nèi)容1、掌握注射劑的定義、特點和分類；注射劑的質(zhì)量要求；熱原的概念、組成和性質(zhì)；污染熱源的途徑、去除熱原的方法和檢查熱原的方法；注射劑的生產(chǎn)工藝流程滴眼劑的質(zhì)量要求。2、熟悉注射劑的溶劑與附加劑、滅菌方法、注射劑的制備環(huán)節(jié)；輸液劑生產(chǎn)中常出現(xiàn)的問題及解決辦法。3、了解空氣凈化技術(shù)、滴眼劑的制備方法及各種附加劑。一、注射劑的定義、特點和分類定義：注射劑（injection）是指藥物制成的供注入人體內(nèi)的滅菌溶液、乳狀液或混懸液，以及供臨用前配成溶液或混懸液的無菌粉末或濃溶液的無菌制劑。注射劑的特點優(yōu)點：1、給藥劑量準(zhǔn)確、藥物作用迅速可靠2、適用于不宜口服的藥物3、適用于不能口服給藥的病人4、局部定位作用缺點：1、不如口服給藥安全2、使用不便且產(chǎn)生疼痛3、制備過程復(fù)雜按分散系統(tǒng)分類溶液型注射用無菌粉末乳濁型混懸型

水難溶性藥物或注射后要求延長藥效作用的藥物，可制成水或油的混懸液，如醋酸可的松注射液。這類注射劑一般僅供肌內(nèi)注射。水不溶性液體藥物，根據(jù)醫(yī)療需要可以制成乳劑型注射劑，例如膠丁鈣注射液和靜脈注射脂肪乳劑等。注射劑的給藥途徑根據(jù)醫(yī)療上的需要，注射劑的給藥途徑主要有：靜脈注射椎管注射肌內(nèi)注射皮下注射皮內(nèi)注射1、靜脈注射：分為靜脈推注和靜脈滴注。靜脈推注用量小，一般5~50ml；靜脈滴注用量大，多達(dá)數(shù)千毫升。靜脈注射藥效快，常作急救、補(bǔ)充體液以及供給營養(yǎng)的手段，大多為水溶液。油溶液和一般混懸型注射液不宜作靜脈注射。凡能導(dǎo)致紅細(xì)胞溶解或能使蛋白質(zhì)變性的藥物均不宜作靜脈注射。2、椎管腔注射由于神經(jīng)組織比較敏感，脊髓液循環(huán)較慢，滲透壓的紊亂，能很快引起頭痛和嘔吐，所以椎管腔注射質(zhì)量應(yīng)嚴(yán)格控制，其滲透壓應(yīng)與脊椎液相等，體積在10ml以下。3、肌內(nèi)注射肌內(nèi)注射一次劑量一般在5ml以下，除水溶液外，油溶液、混懸液和中藥注射劑均可作肌內(nèi)注射。4、皮下注射注射于真皮和肌內(nèi)之間，藥物吸收速度稍慢，注射劑量通常為1~2ml,皮下注射劑主要是水溶液。

5．皮內(nèi)注射皮內(nèi)注射系將藥液注射于表皮和真皮之間，一次注射量在0.2ml以下，常用于過敏性試驗或疾病診斷，如青霉素皮試液和舊結(jié)核菌素稀釋液。注射劑的質(zhì)量要求無菌無熱原澄明安全滲透壓合適pH適宜穩(wěn)定性好降壓物質(zhì)符合規(guī)定

由于注射劑直接注入人體內(nèi)部，所以必須確保注射劑的質(zhì)量，注射劑的質(zhì)量要求有：

1．無菌注射劑成品中不應(yīng)含有任何活的微生物，不管用什么方法制備都必須達(dá)到藥典無菌檢查的要求。2．無熱原無熱原是注射劑的重要質(zhì)量指標(biāo)，特別是用量大的，供靜脈注射及脊椎腔注射的藥物制劑，均需進(jìn)行熱原檢查，合格后方能使用。3．澄明度注射溶液要在規(guī)定的條件下檢查，不得有肉眼可見的混濁或異物。鑒于微粒引入人體所造成的危害，目前對澄明度的要求愈來愈嚴(yán)。4．安全性注射劑不能引起對組織刺激或發(fā)生毒性反應(yīng)，特別是非水溶媒及一些附加劑，必須經(jīng)過必要的動物實驗，確保使用安全。5．滲透壓注射劑要有一定的滲透壓，其滲透壓要求與血漿的滲透壓相等或接近。6．pH注射劑的pH要求與血液相等或接近，血液pH7.4，注射劑一般控制在4--9的范圍內(nèi)。7．穩(wěn)定性注射劑多系水溶液，而且從制造到使用需要經(jīng)過一段時間，所以穩(wěn)定性問題比其它劑型突出，故要求注射劑具有必要的物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性，確保產(chǎn)品在貯存期內(nèi)安全有效。8．降壓物質(zhì)有些注射液，如復(fù)方氨基酸注射液，其降壓物質(zhì)必須符合規(guī)定，以保證用藥安全。（一）注射用水制藥用水純化水：注射用水：滅菌注射用水：第2節(jié)注射劑的溶劑與附加劑一、注射劑的溶劑1、質(zhì)量要求：無色的澄明液體，無臭無味無熱原pH5.0～7.0，各種離子、化合物應(yīng)符合規(guī)定2、注射用水的制備原水處理：離子交換法、反滲透法、電滲析法注射用水：多效蒸餾水機(jī)、氣壓式蒸餾水機(jī)3、注射用水的收集：初餾液棄去，防止污染注射用水的貯存：滅菌密封，80℃以上保溫、65℃以上保溫循環(huán)或4℃以下存放，12h內(nèi)用（二）注射用油1、評價指標(biāo)：酸值、碘值、皂化值酸值：油中游離脂肪酸的多少（酸值↑

→酸敗的程度↑）碘值：油中不飽和鍵的多少（碘值↑→易氧化）皂化值：油中游離脂肪酸和結(jié)合成酯的脂肪酸的總量2、質(zhì)量要求：無異臭，無酸敗味；色澤不得深于黃色6號標(biāo)準(zhǔn)比色液，在10℃時應(yīng)保持澄明；碘值、皂化值、酸值符合標(biāo)準(zhǔn)大豆油、芝麻油、茶油（三）其他注射用溶劑1、水溶性非水溶劑：乙醇、甘油、丙二醇、PEG2、油溶性非水溶劑：油酸乙酯、二甲基乙酰胺（一）滲透壓調(diào)節(jié)劑等滲溶液：與血漿滲透壓相等的溶液。等滲溶液：0.9%的氯化鈉溶液、5%的葡萄糖溶液等張溶液：與紅細(xì)胞張力相等的溶液。二、注射劑的附加劑1、冰點下降數(shù)據(jù)法：依據(jù)：冰點相同的稀溶液具有相等的滲透壓。計算公式：W=0.52-aba：未經(jīng)調(diào)節(jié)的藥物溶液冰點降低值b：1％（g/ml）等滲調(diào)節(jié)劑的冰點降低值例：配制2％鹽酸普魯卡因注射液100ml，需要加多少NaCl，使其成等滲溶液？查表：a＝0.122*2b＝0.58W=(0.52-0.244)/0.58=0.478g需加入0.478g的氯化鈉調(diào)節(jié)可成等滲溶液調(diào)節(jié)等滲的計算方法2、氯化鈉等滲當(dāng)量：氯化鈉等滲當(dāng)量：與該藥物1g呈現(xiàn)等滲效應(yīng)的NaCl的量。例：欲配制2％鹽酸普魯卡因注射液150ml，應(yīng)加入多少NaCl，使其成為等滲溶液？計算公式：X＝0.009V-EWV：需配的溶液體積E：藥物的氯化鈉等滲當(dāng)量W：藥物的克數(shù)X＝0.009*150-0.18*3＝0.81g硫酸鋅滴眼液

處方:硫酸鋅2.5g硼酸適量注射用水適量加至1000ml

已知:1%硫酸鋅冰點下降為0.085℃1%硼酸冰點下降為0.283℃計算調(diào)節(jié)等滲要加入硼酸的多少克?（二）pH值調(diào)節(jié)劑pH值的要求：皮內(nèi)和皮下及小劑量（4～9）大劑量靜脈注射液（7.4左右）錐管注射液（7.4）注射劑處方中加入pH值調(diào)節(jié)劑（鹽酸、碳酸氫鈉、氫氧化鈉）（三）增溶劑和助溶劑作用：增加藥物的溶解度，提高藥液澄明度。常用增溶劑：吐溫80（小劑量、中藥注射液）卵磷脂、泊洛沙姆和聚氧乙烯蓖麻油（靜脈）助溶劑：安鈉咖（苯甲酸鈉與咖啡因）利尿素（水楊酸鈉與可可豆堿）安絡(luò)血（水楊酸鈉與安得諾新）（四）抗氧化劑、金屬螯合劑與惰性氣體1、抗氧化劑：亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉（堿性）亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、維生素C（酸性）焦性沒食子酸酯、BHA（油性）2、金屬螯合劑：依地酸鈣鈉、EDTA抗氧劑的協(xié)同劑：枸櫞酸鹽或酒石酸鹽3、常用惰性氣體：N2、CO2驅(qū)除注射劑中的氧氣（五）抑菌劑注意：用量超過5ml不加抑菌劑

靜脈或錐管注射不加

加了抑菌劑仍要滅菌

要在標(biāo)簽或說明書上注明抑菌劑的名稱和用量常用抑菌劑：苯甲醇、苯酚、三氯叔丁醇、硫柳氮酸性條件下作用強(qiáng)！（六）其他1、局部止痛劑鹽酸普魯卡因、利多卡因、苯甲醇、三氯叔丁醇2、助懸劑HPMC3、乳化劑卵磷脂、PluronicF-684、延效劑聚維酮（PVP）第3節(jié)注射劑的制備一、注射劑的生產(chǎn)工藝與管理（一）液體安瓿劑生產(chǎn)工藝流程飲用水安瓿原輔料純化水注射用水粗洗精洗干燥滅菌冷卻配制粗濾精濾灌裝封口滅菌、檢漏質(zhì)量檢驗印字包裝成品入庫過濾過濾潔凈區(qū)控制區(qū)離子交換蒸餾（二）注射劑生產(chǎn)環(huán)境潔凈度：潔凈度可分為：100級、1萬級、十萬級和三十萬級車間劃分：一般生產(chǎn)區(qū)控制區(qū)（10萬或30萬級）潔凈區(qū)（1萬級）層流空氣潔凈系統(tǒng)無菌區(qū)（100級）層流空氣潔凈系統(tǒng)潔凈室標(biāo)準(zhǔn)空調(diào)和層流系統(tǒng)的特點比較生產(chǎn)環(huán)境的要求：1、溫度：18~26℃，相對濕度：45%~65%2、壓力差：不同房間的靜壓差>5Pa潔凈區(qū)與室外靜壓差>10Pa3、照度4、新鮮空氣量（三）注射劑生產(chǎn)管理1、潔凈室的管理2、操作人員的凈化3、生產(chǎn)管理：生產(chǎn)工藝規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范（SOP）崗位操作法批生產(chǎn)紀(jì)錄批包裝紀(jì)錄清場紀(jì)錄二、容器和處理方法1、容器的種類安瓿抗生素瓶（西林瓶）易折曲頸安瓿粉末安瓿色環(huán)易折安瓿點刻痕易折安瓿用途2、洗滌★灌水蒸煮（100℃，30min）★洗滌：甩水洗滌法（質(zhì)量欠佳，效率高）超聲波洗滌法（最佳方法）氣水噴射洗滌法（較有效）氣→水→氣→水（注射用水）→氣超聲波→氣→水→氣→水→氣3、干燥滅菌干燥：120～140℃滅菌：180℃1.5h常用機(jī)械：隧道式干熱滅菌機(jī)遠(yuǎn)紅外線加熱注滅菌后存放柜要有凈化空氣保護(hù)存放時間≤24h三、注射液的配制（一）原輔料的質(zhì)量要求與投料計算原料藥：“注射用規(guī)格”

原輔料生產(chǎn)前：小樣試制（二）配制用具和配制方法配制用具：夾層配液鍋配制方法：稀配法（少用，質(zhì)量好的原料）

濃配法（加熱過濾去除溶解度小的雜質(zhì)）針用活性炭：助濾、除熱原、除雜質(zhì)及脫色。配好后，進(jìn)行半成品的檢查。四、注射液的濾過1、濾過機(jī)理過篩作用

深層截流

濾餅濾過

2、影響因素操作壓力V(加壓）粘度V（趁熱）濾材中毛細(xì)管越細(xì)阻力增大V

（加入助濾劑如：滑石粉）毛細(xì)管長度V（預(yù)濾）3、常用濾器2）砂濾棒（粗濾）1）垂熔玻璃濾器3號（常壓），4號（減壓或加壓），6號（除菌）3）板框壓濾器（粗濾）5）微孔濾膜濾器質(zhì)量檢查：孔徑大?。馀莘y定）、孔徑分布、流速0.22μm的濾膜（除菌），0.6μm（精濾）4）鈦濾器（粗濾）4、濾過裝置1）高位靜壓濾過裝置（壓力穩(wěn)定，質(zhì)量好，但濾速慢）2）減壓濾過裝置（壓力不夠穩(wěn)定，易使濾層松動）3）加壓濾過裝置（質(zhì)量好、產(chǎn)量高，常用）五、注射液的灌封1、灌裝劑量準(zhǔn)確，注入量比標(biāo)示量稍多2、通氣易氧化的：氣→灌→氣常用：氮氣（純度高直接用，純度低經(jīng)處理）二氧化碳（經(jīng)處理后用，不能用于堿性藥液或鈣制劑）3、封口手工封口和機(jī)械封口問題：劑量不準(zhǔn)確、封口不嚴(yán)、泡頭、平頭、焦頭、癟頭焦頭的原因：給藥太急、濺起的藥液在安瓿壁上針頭注藥后，不能縮水回藥針頭安裝不正壓藥與針頭打藥的行程配合不好六、注射劑的滅菌與檢漏滅菌采用濕熱滅菌法不耐熱的藥品：100C30min（1～5ml安瓿）100C45min（10～20ml安瓿）熱不穩(wěn)定的：100C15min（VitC，地塞米松磷酸鈉）耐熱的藥品：115C30min檢漏八、印字與包裝安瓿上印：注射劑的名稱、規(guī)格及批號七、質(zhì)量檢查裝量、可見異物、微粒、無菌和熱原舉例1、鹽酸普魯卡因注射液處方：鹽酸普魯卡因0.5g氯化鈉8.0g鹽酸適量注射用水加至1000ml制法：取注射用水約800ml，加入氯化鈉，攪拌溶解，再加鹽酸普魯卡因使之溶解，用0.1mol/L的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值為4.0～4.5，加注射用水全量攪勻，濾過，灌封于安瓿中，用流通蒸汽100℃30min滅菌。處方分析主藥等滲調(diào)節(jié)劑pH調(diào)節(jié)劑2、維生素C注射液處方：維生素C104g依地酸二鈉0.05g碳酸氫鈉49.0g亞硫酸氫鈉2.0g注射用水加至1000ml（主藥）（金屬鰲合劑）（pH調(diào)節(jié)劑）（抗氧劑）處方分析制備：在配制容器中，加處方量80%的注射用水，通CO2至飽和，加VC溶解后，分次緩緩加入碳酸氫鈉，攪拌使完全溶解，加入預(yù)先配制好的依地酸二鈉和亞硫酸氫鈉溶液，攪拌均勻，調(diào)節(jié)藥液pH6.0~6.2，添加CO2飽和的注射用水至足量，用垂熔玻璃漏斗與膜濾器過濾，溶液中通CO2

，并在CO2氣流下灌封，最后于100℃流通蒸氣15min滅菌。1、為什么要通CO2？2、NaHCO3的作用是什么？3、依地酸二鈉和亞硫酸氫鈉的作用分別為？硫酸阿托品滴眼液處方:硫酸阿托品10g32g氯化鈉適量適量注射用水適量適量全量1000ml3500ml已知：阿托品(NaCl等滲當(dāng)量0.13)

計算調(diào)節(jié)等滲要加入氯化鈉多少克？第4節(jié)輸液劑一、概述1、定義：2、分類電解質(zhì)輸液（氯化鈉、乳酸鈉注射液）營養(yǎng)輸液（葡萄糖、氨基酸、脂肪乳輸液）血漿代用液（右旋糖酐、淀粉衍生物、明膠）含藥輸液（甲硝唑注射液）3、質(zhì)量要求：與安瓿劑基本相同1）輸液中不得添加任何抑菌劑2）pH值與滲透壓接近血液3）能耐熱壓滅菌二、制備(一）輸液劑生產(chǎn)工藝流程車間要求：配液在1萬級潔凈度濾過及灌封等要求潔凈度達(dá)到100級(二）包裝容器及處理輸液瓶、丁基膠塞和鋁蓋(三）輸液劑的配制濃配法用針用活性炭（pH3~5時，吸附力強(qiáng)，吸附20~30min）(四）輸液劑的濾過(五）輸液劑的灌封灌注→加薄膜→蓋橡膠塞→軋鋁蓋環(huán)境：潔凈度100級在持續(xù)保溫50℃下進(jìn)行(六）輸液劑的滅菌配制完在4h內(nèi)滅菌預(yù)熱20~30min→116℃，40min（玻璃瓶）109℃，45min（塑料袋）

(七）質(zhì)量檢查1、不溶性微粒檢查微粒檢查：顯微計數(shù)法或光阻法要求：1ml中含10μm以上的微粒不得超過25粒，含25μm以上的微粒不得超過3粒三、輸液劑生產(chǎn)中的問題及解決方法四、輸液劑舉例1、5%葡萄糖輸液處方：注射用葡萄糖50g1％鹽酸適量注射用水加至1000ml制備：將葡萄糖投入煮沸的注射用水中，使其成50％~60％濃溶液，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值至3.8~4.0，同時加0.1％(g／m1)的活性炭混勻，煮沸約15min，趁熱過濾脫炭，濾液加注射用水至全量。測pH值及含量，合格后，過濾至澄明，即可灌裝封口，116℃、40min熱壓滅菌。2、復(fù)方氨基酸輸液處方：L—賴氨酸鹽酸鹽19.2gL—纈氨酸6.4gL—精氨酸鹽酸鹽l0.9gL—苯丙氨酸8.6gL—組氨酸鹽酸鹽4.7gL—蘇氨酸7.0gL—半胱氨酸鹽酸鹽1.0gL—色氨酸3.0gL—異亮氨酸6.6gL—蛋氨酸6.8g

L—亮氨酸10.0g甘氨酸6.0g亞硫酸氫鈉(抗氧劑)0.5g注射用水加至1000ml【制備】取約800m1熱注射用水，按處方量投入各種氨基酸，攪拌使全溶，加抗氧劑，并用10％氫氧化鈉調(diào)pH至6.0左右，加注射用水適量，再加0.15％的活性炭脫色，過濾至澄明，灌封于200ml輸液瓶內(nèi)，充氮氣，加塞，軋蓋，于l10℃滅菌30min即可。注1、組成包括：必需氨基酸＋半必需氨基酸＋非必需氨基酸（部分）2、只有左旋（L型）才能被人體利用3、易氧化，需加抗氧化劑，調(diào)節(jié)pH值，通氮。3、靜脈注射脂肪乳劑定義：一種濃縮的高能量腸外營養(yǎng)液，可供靜脈注射，能完全被機(jī)體吸收，體積小、能量高、對靜脈無刺激。主要成分：植物油脂＋乳化劑＋注射用水（O/W）處方：精制大豆油100g精制卵磷脂12g注射用甘油22.5g注射用水加至1000ml（油相）（乳化劑）（等滲調(diào)節(jié)劑）【處方分析】【制法】①適量注射用水，加熱至55℃，加卵磷脂攪拌分散；②甘油用注射用水溶解，用0.2m微孔濾膜過濾；③大豆油0.2m微孔濾膜過濾后加入容器中，攪勻；④分散均勻的初乳液，用40m微孔濾膜過濾，經(jīng)高壓乳勻機(jī)進(jìn)行兩次乳化。加水至足量，調(diào)pH值。檢查半成品質(zhì)量。再經(jīng)10m濾膜濾過、灌裝。充N2，加蓋滌綸薄膜、橡膠塞密封后，加軋鋁蓋。于121℃滅菌15min，浸入熱水中，緩慢沖入冷水，逐漸冷卻，置于4~10℃下貯存。注（1）制備此乳劑的關(guān)鍵

植物油：精制，碘價、酸價、皂化值等符合要求乳化劑：卵磷脂、大豆磷脂、普流羅尼克F-68（2）質(zhì)量要求：①乳滴直徑＜1μm，大小均勻②成品能耐受高壓滅菌，在貯存期內(nèi)乳劑穩(wěn)定，成分不變③無副作用，無抗原性，無降壓作用和溶血反應(yīng)④無熱原，不得用于錐管注射4、右旋糖酐輸液處方：右旋糖酐（中分子）60g氯化鈉9g注射用水加至1000ml【制備】將注射用水加熱至沸，加入右旋糖酐，攪拌使溶解，配制成12%~15%的溶液，加入1.5%的活性炭，保持微沸1~2h，加壓過濾脫碳，加注射用水稀釋成6%的濃度，然后加入氯化鈉使溶解，冷卻至室溫，測定含量和pH值，pH值應(yīng)控制在4.4~4.9，再加活性炭0.5%，加熱至70~80℃，過濾至藥液澄明后灌裝，112℃30min滅菌即得。5、羥乙基淀粉注射液處方：羥乙基淀粉60.0g氯化鈉9.0g注射用水加至1000ml【制法】：取羥乙基淀粉、氯化鈉加注射用水配成約200ml，加0.2％的針劑用活性炭煮沸15min，再加注射用水300ml，加熱至60℃～70℃，以適宜濾材濾過；濾液測含量，補(bǔ)加注射用水至含羥乙基淀粉6％，氯化鈉0.9％。濾過后在60℃～65℃保溫下灌封，用109℃45min滅菌。第5節(jié)粉針劑1、注射用無菌粉末（粉針劑）：2、分類注射用冷凍干燥制品注射用無菌分裝制品一、概述二、注射用無菌分裝制品1、定義：2、生產(chǎn)工藝：藥物粉末精制注射規(guī)格無菌分裝壓塞軋鋁塑蓋質(zhì)檢印字成品1）采用無菌濾過、無菌結(jié)晶或噴霧干燥精制2）精制和分裝在100級進(jìn)行三、注射用冷凍干燥制品2、制備工藝：配制無菌水溶液→灌裝→預(yù)凍→升華干燥→再干燥3、預(yù)凍：恒壓降溫至產(chǎn)品共熔點以下10~20℃4、升華干燥：抽氣條件下，恒壓升溫，使固態(tài)水升華5、再干燥：30℃保溫一定時間，使殘留的水分被抽盡。1、定義：可避免藥品成分因高熱而分解變質(zhì)產(chǎn)品質(zhì)地疏松，加水后迅速溶解恢復(fù)藥液原有的特性含水量低，不易氧化，有利于長期貯存產(chǎn)品中的微粒物質(zhì)少產(chǎn)品劑量準(zhǔn)確，外觀優(yōu)良缺點：溶劑不能隨意選擇，需要特殊設(shè)備，成本較高5、冷凍干燥的優(yōu)點：第6節(jié)