動脈粥樣硬化

1動脈粥樣硬化朱法良醫(yī)學院免疫學研究所2一、概念動脈硬化：因動脈壁炎性應答反應引起的進行性增生病變，導致以動脈血管壁增厚變硬失去彈性，同時官腔縮小的一類病變。主要有細小動脈硬化：指細小動脈彌漫性增生病變，其發(fā)生與高血壓和糖尿病有關。動脈中層硬化：又稱門克貝格氏動脈硬化。病變主要累及中、小型動脈,病因至今未明。病變起自中年，隨年齡增長病變日益加重。動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）：是動脈硬化中常見的類型，為心肌梗塞和腦梗塞的主要病因。3動脈粥樣硬化主要累及大、中型動脈（彈力型動脈），其病因及發(fā)病未完全明了，但已公認高膽固醇、高血壓、吸煙等是引起本病的主要危險因素。脂質代謝障礙、血管內皮損傷、血小板粘附，聚集的脂質外觀呈黃色粥樣，故稱為動脈粥樣硬化。4二、主要病因一、高血壓二、高血脂癥：臨床資料表明，動脈粥樣硬化常見于高膽固醇血癥。新近的研究發(fā)現(xiàn)脂蛋白a〔Lp（a）〕與動脈粥樣硬化的發(fā)生有密切關系。三、吸煙四、糖尿?。禾悄虿≌叨喟橛懈吒视腿パY或高膽固醇血癥，如再伴有高血壓，則動脈粥樣硬化的發(fā)病率明顯增高。五、肥胖：也是動脈粥樣硬化的易患因素。六、其它：年齡和性別、肥胖和飲食及遺傳因素5三、病理變化近百年來關于AS的代表性學說先后有：脂質浸潤、血栓形成、平滑肌細胞克隆、損傷反應和慢性炎癥學說。今年多數學者認為，引起AS的主要危險因素是血管內皮損傷，AS病變主要是內皮細胞損傷引起的慢性炎性纖維增生反應的結果。據病理普查結果表明，動脈粥樣硬化病變的發(fā)生與年齡的關系十分密切。動脈杈、分支開口及血管彎曲的凸面為病變的好發(fā)部位。6（一）脂紋

脂紋（fattystreak）是動脈粥樣硬化的早期病變。據尸檢普查，9歲以下兒童的主動脈脂紋檢出率為11.5％，10～19歲為48.96％。肉眼觀，主動脈的脂紋常見于其后壁及分支開口處，為帽針頭大小斑點及寬約1～2mm、長短不一的黃色條紋，不隆起或稍微隆起于內膜表面。71.脂質浸潤脂紋的形成多先有高脂血

癥，高脂血癥或其它有害因子可造成內皮損傷，使其表面糖萼變薄，內皮細胞間間隙增寬。LDL與內皮細胞的高親和性受體結合而被攝取，通過胞漿，進入內皮下間隙，并被內皮細胞及SMC釋放的氧自由基氧化修飾，產生氧化LDL（OX-LDL）及氧化Lp(a)［OX-Lp(a)］(LP,脂蛋白）82.單核細胞遷入內皮下間隙氧化LDL（OX-LDL）及氧化Lp(a)［OX-Lp(a),脂蛋白（a)］①活化血管內皮細胞，使其黏附分子表達上調。②刺激SMC分泌的單核細胞趨化蛋白1（monocyte

chemotacticprotein1，MCP-1），對單核細胞有很強的趨化活性。在動脈分杈、分支開口處以及變曲動脈的凸面的血流剪應力減低，并可出現(xiàn)渦流，這使單核細胞易離開軸流與內皮接觸。巨噬細胞表面的清道夫受體攝取OX-LDL和OX-Lp(a),最終形成泡沫細胞（foamcell）。9單核細胞遷入內膜及泡沫細胞形成模式圖LDL滲入內皮下間隙（SES），被氧自由基氧化修飾；MCP-1釋放，單核細胞（MC）遷入內膜，OX-LDL與巨噬細胞表面的清道夫受體結合而被攝取，泡沫細胞形成（EC：內皮細胞，SMC：平滑肌細胞）（仿Schwartz）10大量泡沫細胞聚集即形成脂紋，內皮隆起及變形。內皮細胞、巨噬細胞及SMC均可分泌生長因子，使原已存在于內膜的SMC增生；中膜SMC發(fā)生表型轉變，即由收縮型（胞漿內含大量肌絲及致密體）轉變?yōu)楹铣尚停ê罅看置鎯荣|網、核蛋白體及線粒體）。同時，SMC穿過內彈力板窗孔遷移入內皮下間隙并增生。攝取LDL及VLDL而成為泡沫細胞（肌源性泡沫細胞）脂紋組織結構模式圖111213143.脂紋的進展內皮下間隙（SES）大量巨噬細胞源性泡沫細胞聚集，中膜SMC穿過內彈性膜（IEL）窗孔遷入內膜，增生并攝取脂質，內膜隆起及變形EC：內皮細胞病變的進展：已知OX-LDL具有細胞毒性，當大量OX-LDL被巨噬細胞攝取，超過了其清除能力時可引起泡沫細胞的壞死，導致細胞外脂質核心形成。加之，SMC大量增生，穿插于巨噬細胞源性泡沫細胞之間，產生膠原、彈性纖維及蛋白多糖，使病變演變?yōu)槔w維斑塊。15（二）纖維斑塊

纖維斑塊（fibrousplaque）為隆起于內膜表面的灰黃色斑塊。隨著斑塊表層的膠原纖維不斷增加及玻璃樣變，脂質被埋于深層，斑塊乃逐漸變?yōu)榇砂咨?。鏡檢下，斑塊表面為一層纖維帽，乃由多量SMC及大量細胞外基質（包括膠原、彈性纖維、蛋白聚糖及細胞外脂質）組成。纖維帽之下有不等量的增生的SMC、巨噬細胞及兩種泡沫細胞，以及細胞外脂質及基質161718（三）粥樣斑塊

（atheromatousplaque）亦稱粥瘤（atheroma）肉眼觀，為明顯隆起于內膜表面的灰黃色斑塊。切面，表層的纖維帽為瓷白色，深部為多量黃色粥糜樣物質（由脂質和壞死崩解物質混合而成）鏡檢下，纖維帽趨于老化，膠原纖維陷于玻璃樣變，SMC被分散埋藏在細胞外基質之中。深部為大量無定形壞死物質，其內富含細胞外脂質，并見膽固醇結晶（石蠟切片上為針狀空隙）、鈣化等192021（四）復合病變

1.斑塊內出血：在粥樣斑塊的邊緣常見到許多薄壁的新生血管。在血流剪應力作用下，這些薄壁血管常易破裂出血，可形成血腫，使斑塊更加隆起，其后血腫被機化。機化（organization）：壞死物、血栓、膿液或異物等不能完全溶解吸收或分離排出，則由新生的肉芽組織吸收取代的過程稱為機化。最終形成瘢痕組織222.斑塊破裂：為最危險的并發(fā)癥，斑塊破裂常形成潰瘍（粥瘤性潰瘍）及并發(fā)血栓形成；壞死性粥樣物質可排入血流而造成膽固醇栓塞。斑塊破裂常見于腹主動脈下端、髂動脈和股動脈。富含軟的細胞外脂質的斑塊，特別是脂質池偏位時，容易破裂。斑塊外周部分纖維帽最薄，含膠原、氨基葡聚糖及SMC較少，細胞外脂質較多，抗張強度較差，該處巨噬細胞源性泡沫細胞浸潤也最多。因此，破裂往往發(fā)生在纖維帽的外周23243.血栓形成：表淺的或由于斑塊破裂造成較深的內膜損傷，均可使膠原暴露，通過vonWillebrand因子（VWF）的介導，引起血小板的聚集而形成血栓，可引起器官動脈阻塞而導致梗死（如腦梗死、心肌梗死）。冠狀動脈血栓的機化及再通可在一定程度上恢復該支動脈的血流，有助于保持梗死灶周圍心肌的存活。254.鈣化：多見于老年患者，鈣鹽可沉積于壞死灶及纖維帽內，動脈壁因而變硬、變脆。鈣化灶可進而發(fā)生骨化。2627285.

動脈瘤形成：嚴重的粥樣斑塊底部的中膜SMC可發(fā)生不同程度的萎縮，以致逐漸不能承受血管內壓力（張力）的作用而擴張，形成動脈瘤（aneurysm）。另外，血流可從粥瘤性潰瘍處侵入主動脈中膜，或中膜內血管破裂出血，均可造成中膜撕裂，形成夾層動脈瘤（aneurysmadissecans）。293031重要器官的動脈粥樣硬化主動脈粥樣硬化

冠狀動脈粥樣硬化腦動脈粥樣硬化腎動脈粥樣硬化四肢動脈粥樣硬化

32主動脈粥樣硬化病變多發(fā)生于主動脈后壁和其分支開口處。腹主動脈病變最嚴重，其次是降主動脈和主動脈弓，再次是升主動脈。33冠狀動脈粥樣硬化-病變特點粥樣硬化斑塊的分布多在近側段，且在分支口處較重；早期，斑塊分散，呈節(jié)段性分布，隨著疾病的進展，相鄰的斑塊可互相融合。在橫切面上斑塊多呈新月形，管腔呈不同程度的狹窄。有時可并發(fā)血栓形成，使管腔完全阻塞。根據斑塊引起管腔狹窄的程度可將其分為4級：Ⅰ級，管腔狹窄在25％以下；Ⅱ級，狹窄在26％～50％；Ⅲ級，狹窄51％～75％；Ⅳ級，管腔狹窄在76％以上。以前降支最高，其余依次為右主干、左主干或左旋支、后降支。性別差異：20～50歲病變檢出率，男性顯著高于女性；60歲以后男女無明顯差異。34腦動脈粥樣硬化腦動脈粥樣硬化發(fā)生較遲，一般在40歲以后才出現(xiàn)斑塊。病變以Willis環(huán)和大腦中動脈最顯著。據近年來報道，頸內動脈起始部及顱內部的粥樣硬化病變相當常見，可有不同程度的管腔狹窄、斑塊內出血、潰瘍及附壁血栓形成。35腎動脈粥樣硬化據統(tǒng)計，80％腎動脈粥樣硬化性狹窄見于腎動脈開口處或主干近側端，多為偏心的纖維斑塊。嚴重者可導致腎動脈高度狹窄，甚或因并發(fā)血栓形成而完全阻塞。前者引起腎血管性高血壓，后者引起受累動脈供血區(qū)域的梗死，梗死灶機化后形成較大塊的凹陷瘢痕。多個瘢痕使腎縮小，稱為動脈粥樣硬化性固縮腎。3637四肢動脈粥樣硬化下肢動脈粥樣硬化較上肢為常見，且較嚴重。股淺動脈在內收肌腱裂孔水平處最常發(fā)生阻塞，可能是由于動脈在該處易受大內收肌硬的腱弓反復機械作用所致。四肢動脈吻合支較豐富，較小的動脈管腔逐漸狹窄以至閉塞時，一般不發(fā)生嚴重后果。當較大動脈管腔明顯狹窄時，可因肢體缺血在行走時出現(xiàn)跛行癥狀。當動脈管腔嚴重狹窄，繼發(fā)血栓形成而側支循環(huán)又不能代償時，可發(fā)生供血局部的缺血性壞死（梗死），甚至發(fā)展為壞疽38三、動脈粥樣硬化發(fā)生機制391.動脈內皮損傷引起的炎性-纖維增生血管內膜損傷，引起血小板黏附聚集，VSMC和單核細胞的遷移、增生等變化。若內皮短暫損,VEC可恢復其完整性；若內皮反復損傷，引起持續(xù)的損傷反應，形成典型的粥樣病灶。402.血管內皮細胞(VEC)的作用VEC損傷因素：①高LDL血癥時EC細胞中大量OX-LDL生成，是造成內皮細胞損傷的重要原因。②損傷處粘附的單核細胞和淋巴細胞釋放的活性因子。③過高的剪切力血管內皮受損后功能紊亂：①通透性增大，大量脂蛋白經EC進入動脈內膜促成脂質沉積。②氧化LDL為ox-LDL，又加重EC損傷。③黏附分子表達上調，有利于單核細胞、血小板、白細胞粘附。EC損傷部位脂質、單核細胞侵入和結構重建：局部長期EC損傷點有利于脂質、單核細胞及相關免疫細胞的侵入，有利于血細胞粘附和局部血栓形成，稱為AS局部斑塊病灶形成的基礎。413.平滑肌細胞（VSMC）與動脈粥樣硬化VSMC位于血管壁中膜，隨年齡增長有少量進入內膜。EC和巨噬細胞釋放活性因子，使VSMC由收縮表型轉化為合成表型，增殖與合成能力增強并移行止內膜。吞噬脂質：形成泡沫細胞，成為斑塊泡沫細胞的重要組分。合成大量基質蛋白和活性因子：VSMC來源泡沫細胞合成大量基質蛋白，促進纖維斑塊的形成和發(fā)展。VSMC凋亡與斑塊穩(wěn)定性424.單核巨噬細胞的作用單核細胞侵入AS病灶處，大量攝取ox-LDL，胞內脂質大量堆積轉化為泡沫細胞。Ox-LDL刺激巨噬細胞使其表達多種因子，①促進單核細胞、SMC和EC細胞增殖。②促進單核細胞。淋巴細胞和SMC向EC損傷灶內膜下遷移。③釋放的金屬基質蛋白酶和組織蛋白酶降解板塊中的纖維基質，導致纖維冒受損以至破裂。④巨噬細胞的抗原提呈作用。4344455.血小板與動脈粥樣硬化高膽固醇使血小板流動性降低，易于粘附、聚集在受損EC表面或暴露的內皮下膠原肽鏈上。激活的血小板釋放活性物質：活性物質有自由基、血栓素A2、ADP、5-HT和PDGF等。①促進血小板、T淋巴細胞、單核細胞等粘附聚集。②促進SMC由中膜向內膜遷移、表性轉換。③激活凝血，促進血栓形成。46476.補體與動脈粥樣硬化補體參與動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的整個過程。動脈粥樣硬化病灶中發(fā)現(xiàn)了C1~9等補體固有成分及多種補體活化片段，并發(fā)現(xiàn)存在MAC復合物。幾乎包括所有補體固有成分以及許多補體調節(jié)蛋白的mRNA表達。MAC作用：①刺激內皮細胞分泌vWF、組織因子和PAI1，它們促進纖維蛋白原與內皮細胞結合以及血小板聚集和血栓形成。②還刺激內皮細胞表達Pselectin、Eselectin、ICAM-1、MCP-1等細胞黏附分子和趨化因子促進單核細胞和T淋巴細胞浸潤。③刺激內皮細胞堿性成纖維細胞生長因子和血小板演化生長因子的表達，促進組織增生。C3a、C5a等活性片段有趨化作用，還刺激平滑肌收縮及單核細胞脫顆粒，釋放組織因子，增加毛細血管通透性，引起和加重炎癥反應。487.淋巴細胞與NKT細胞與動脈粥樣硬化Th1類細胞因子是促進動脈粥樣硬化的重要因素，因為在動脈粥樣硬化斑塊內部絕大部分T細胞是Th1細胞。其中IFN-g是其主要效應分子。Th2功能存在爭議Treg細胞自身耐受性的維持和自身免疫的控制，對動脈粥樣硬化具有抑制作用。Th17：大部分研究起促進AS的進程，但有不同觀點B淋巴細胞：分泌抗ox-LDL抗體是AS的危險因素，但有些研究結果與此相反。NKT細胞：NKT細胞則識別呈現(xiàn)在抗原遞呈細胞CD1分子上的脂質,CD1依賴抗原包括微生物糖脂和某些哺乳動物的神經節(jié)苷酯。促進動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展。49不同T淋巴細胞的主要效應分子及作用5051

RoleofTcellsinatherosclerosis.Tcellsenteringintoanatheroscleroticplaquewillbeexposedtoantigenspresentedbyadendriticcell(DC)orbyamacrophage.IftheantigenpresentationisdonebyanactivatedDCCD4+

TcellswilldifferentiateintoTh1cellsecretingpro-inflammatorycytokinessuchasINF-γandTNF-α,whilepresentationbyatolerogenicDCwillresultinformationofasuppressiveregulatoryTcell(Treg)secretinganti-inflammatorycytokinessuchasIL-10andTGF-β.ActivatedCD8+

andTh17Tcellsarealsopresentinatheroscleroticplaquesbuttheirfunctionalrolesremaintobefullyelucidated.Monocytesexposedtopro-inflammatorycytokinesintheplaquewillbecomeactivatedandcontributetobothplaqueprogressionandplaquede-stabilization.Monocytesalsodifferentiateintomacrophagesthattakeupoxidized(ox)LDLanddevelopintofoamcells.Lipidsandcellulardebrisreleasedfromdeadfoamcellscontributetothedevelopmentofanecroticcore.5253急性冠脈綜合癥的臨床癥狀及預防急性冠脈綜合征（ACS）是一組由急性心肌缺血引起的臨床綜合征，包括急性心肌梗死（AMI）及不穩(wěn)定型心絞痛（UA）和和心源性猝死，其中AMI又分為ST段抬高的心肌梗死（STEMI）及非ST段抬高的心肌梗死（NSTEMI）。病因是動脈粥樣硬化斑塊破裂后,使血管內皮下膠原組織暴露,隨之發(fā)生血小板粘附聚集等病理過程的臨床綜合征。54ACS適應癥急性心梗：指因持久而嚴重的心肌缺血所致的部分心肌急性壞死。在臨床上常表現(xiàn)為胸痛、急性循環(huán)功能障礙以及反映心肌損傷、缺血和壞死等一系列特征性的心電圖改變。。不穩(wěn)定性心絞痛：這種情況一般是以前沒有癥狀，近期出現(xiàn)胸痛，這種情況其實很危險，有可能演變成急性心肌梗塞，千萬不能忽視，一定要盡快就診。勞力性心絞痛：患者走路稍遠一點，可能出現(xiàn)胸痛、胸悶等不適癥狀。而安靜地坐著或休息一會兒，癥狀就會緩解。

55心絞痛心絞痛是指由于冠狀動脈粥樣硬化狹窄導致冠狀動脈供血不足，心肌暫時缺血與缺氧所引起的以心前區(qū)疼痛為主要臨床表現(xiàn)的一組綜合征。本病多見于男性，多數病人在40歲以上，勞累、情緒激動、飽食、受寒、陰雨天氣、急性循環(huán)衰竭等為常見的誘因。穩(wěn)定性心絞痛：導致胸部疼痛或者不適最直接的原因就是體力活動。嚴重阻塞的冠狀動脈在心臟需氧量較低時（比如靜坐或者靜躺）或許可以為心肌提供充分的供血56急性心梗

(acutemyocardialinfarction，AMI)

AMI指因持久而嚴重的心肌缺血所致的部分心肌急性壞死。在臨床上常表現(xiàn)為胸痛、急性循環(huán)功能障礙以及反映心肌損傷、缺血和壞死等一系列特征性的心電圖改變。急性心肌梗塞是指冠狀動脈急性閉塞血流中斷，所引起的局部心肌的缺血性壞死，臨床表現(xiàn)可有持久的胸骨后疼痛休克、心律失常和心力衰竭，并有血清心肌酶增高以及心電圖的改變。AMI系指冠狀動脈突然完全性閉塞?；A病變大多數為冠狀動脈粥樣硬化，少數為其他病變如急性冠狀動脈栓塞等。

57冠狀動脈阻塞常發(fā)部位58臨床癥狀1．先兆半數以上患者在發(fā)病前數日有乏力，胸部不適，活動時心悸，氣急，煩躁，心絞痛等前驅癥狀，其中以新發(fā)生心絞痛和原有心絞痛加重最為突出，心絞痛發(fā)作較以前頻繁，硝酸甘油療效差，應警惕心梗的可能。591）疼痛最先出現(xiàn)，多發(fā)生于清晨，疼痛部位和性質與心絞痛相同。但程度重，持續(xù)時間長，休息或硝酸甘油無效，可伴瀕死感，少數人一開始就休克或急性心衰。

2）全身癥狀發(fā)熱、心動過速、白細胞增高和血沉增快等。發(fā)熱多在疼痛發(fā)生后24～48小時后出現(xiàn)，體溫多在38℃左右。

3）胃腸道癥狀惡心，嘔吐和上腹脹痛，重癥者有呃逆。

4）心律失常多發(fā)生在起病1～2周內，而以24小時內最多見。以室性心律失常最多尤其是室性期前收縮。房室和束支傳導阻滯亦較多。

5）低血壓和休克休克多在起病后數小時至1周內發(fā)生，多為心源性的。

6）心力衰竭主要是急性左心衰竭。為梗塞后心肌收縮力減弱或收縮不協(xié)調所致。2.癥狀603．體征1）心臟體征心界擴大，心率快，心尖部第一心音減弱，可出現(xiàn)第四心音奔馬律，多在2～3天有心包摩擦音。心尖區(qū)可出現(xiàn)粗糙的收縮期雜音或收縮中晚期喀喇音，為二尖瓣乳頭肌功能失調或斷裂所致，可有各種心律失常。2）血壓降低。61心肌梗死（AMI）的診斷標準：臨床癥狀、典型心電圖（ECG）變化心臟損傷標志物濃度增加62不穩(wěn)定斑塊與急性冠狀動脈綜合征

不穩(wěn)定斑塊多為中小斑塊與偏心斑塊，少數為引起嚴重狹窄的斑塊斑塊的穩(wěn)定與否主要取決于斑塊的性質，而不是斑塊的大小動脈粥樣硬化斑塊由脂質炎性反應是導致斑塊破裂的直接誘因，某些外部因素是間接誘因斑塊的脂質核心成分斑塊破損程度與血栓形成速度導致不同類型的ACS，也與是否伴有側支循環(huán)密切相關炎性細胞因子可反映斑塊的不穩(wěn)定性，能夠預測心臟性事件冠脈斑塊的炎性反應發(fā)生63

不穩(wěn)定斑塊多為中小斑塊與偏心斑塊，少數為引起嚴重狹窄的斑塊以往認為，冠狀動脈狹窄越重，斑塊越容易破裂。嚴重狹窄的斑塊伴發(fā)血栓形成被認為是ACS的主要發(fā)病機制。冠狀動脈造影顯示，48%～72%的病例責任血管其狹窄程度在50%以下，16%～31%的病例其狹窄程度在50%～70%，3%～22%病例其狹窄程度在70%以上。發(fā)生急性心臟事件的多數患者的責任血管病變最初為輕中度病變，僅有1/4的AMI患者由嚴重狹窄的冠脈突然閉塞所致斑塊破裂伴急性血栓形成而閉塞，由此引發(fā)的ACS占70%～75%，25%～30%的AMI是嚴重狹窄斑塊發(fā)生糜爛、侵蝕與潰瘍而引起。64斑塊的穩(wěn)定與否主要取決于斑塊的性質，而不是斑塊的大小動脈粥樣硬化斑塊由脂質

冠脈斑塊的觀察與病理研究證實，穩(wěn)定斑塊纖維帽厚，脂質壞死中心小或無，含有膠原的細胞外基質與平滑肌細胞多，膠原含量大于70%，炎性細胞少，強度大，不易破裂。相反，不穩(wěn)定斑塊纖維帽薄，脂質核心大，占斑塊體積40%以上，大量炎性細胞浸潤，細胞外基質與平滑肌細胞很少，斑塊軟，易于破裂65炎性反應是導致斑塊破裂的直接誘因，某些外部因素是間接誘因斑塊的脂質核心