第一章藥理學(xué)總論

Pharmacology

藥理學(xué)

基礎(chǔ)學(xué)科鄭春梅藥理學(xué)一.我們?yōu)槭裁匆獙W(xué)習(xí)藥理學(xué)

1.本課程為醫(yī)藥類專業(yè)課

2.學(xué)習(xí)本課程有利于其他后續(xù)課程的學(xué)習(xí)

3.學(xué)習(xí)藥理學(xué)具有很強的現(xiàn)實意義①有面子②指導(dǎo)用藥

第一章總論

一、藥理學(xué)的概念

1.藥物：指可以改善或查明機體的生理功能及病理狀態(tài)，用于預(yù)防、診斷和治療疾病以及用于計劃生育的化學(xué)物質(zhì)。

2.毒物：是指在較小劑量即可對機體產(chǎn)生毒害作用，損害人體健康的化學(xué)物質(zhì)。

化學(xué)物質(zhì)藥品（符合應(yīng)用、便于使用、貯運安全）第一節(jié)緒言藥物的來源

1)天然藥物包括:動物（虎骨、鹿角、蜈蚣、龜板、蝎子等）、植物（阿片、洋地黃、顛茄、人參、麻黃）、礦物（玄明粉）類藥物。2)從天然藥物中提取有效成分如青蒿素（黃花蒿中提取）、麻黃堿（麻黃）、強心苷（洋地黃）、阿托品（顛茄）等3)用化學(xué)合成的方法進行人工合成或半合成磺胺藥、喹諾酮類藥為人工合成，氨芐青霉素為人工半合成。4）基因工程藥

無明顯界限食鹽、葡萄糖、維生素是食物，缺乏時，可成為藥物。藥物過量可引起毒性反應(yīng)。小劑量的敵百蟲可驅(qū)除寄生蟲。藥物、食物和毒物的關(guān)系3、藥理學(xué)（pharmacology）

：研究藥物與機體（包括病原體）間相互作用及作用規(guī)律的一門學(xué)科藥物效應(yīng)動力學(xué)（藥效學(xué)）：研究藥物對機體的作用及作用原理。藥物代謝動力學(xué)（藥動學(xué)）：研究藥物的體內(nèi)過程及其動態(tài)變化規(guī)律。藥效學(xué)藥物機體藥動學(xué)藥物效應(yīng)動力學(xué)作用、作用機制

藥物代謝動力學(xué)吸收、分布、代謝、排泄

臨床各科合理用藥

藥理學(xué)

解剖學(xué)生理學(xué)生化學(xué)病理學(xué)微生物與免疫學(xué)作用、機制、臨床應(yīng)用、體內(nèi)過程、不良反應(yīng)藥學(xué)

藥理學(xué)的地位二、藥理學(xué)的發(fā)展簡史（一）傳統(tǒng)本草階段《神農(nóng)本草經(jīng)》《新修本草》《本草綱目》（二）近代藥理學(xué)階段

德國R.Buchheim(1820-1879)

建立了第一個藥理實驗室,

寫出了第一本藥理教科書,

是世界上第一位藥理學(xué)教授（三）現(xiàn)代藥理學(xué)階段

“神農(nóng)本草經(jīng)”----最早我國2700BC，草藥方劑治病載藥365種，不少流傳至今，如人參、甘草、當(dāng)歸、麻黃、大黃（一）古代本草學(xué)階段

“新修本草”----我國第一部官府頒發(fā)的藥典

《本草綱目》李時珍

系本草學(xué)、博物學(xué)巨著。

歷27年,明末1578年完成萬歷二十一年(1593)刻成出版52卷，190萬字收藥1892種 ，圖1160幅藥方11000條英、日、德、俄、法、朝（韓）、拉丁7種文字

古埃及、巴比倫、印度1500BC,埃及,亞伯斯古醫(yī)籍1500BC，印度草醫(yī)學(xué)，100BC~100用梵語編撰草藥方劑18世紀(jì)末生理學(xué)和化學(xué)發(fā)展為現(xiàn)代藥理學(xué)發(fā)展奠定基礎(chǔ)1806年德國藥劑師弗雷德里克·瑟特納(1783-1841)從罌粟中分離出嗎啡。純化合物的出現(xiàn)使能重復(fù)定量給藥（二）近代藥理學(xué)階段(Rawopium)(Opiumtincture)(Poppy)細(xì)菌學(xué)家亞歷山大·弗萊明（三）現(xiàn)代藥理學(xué)的發(fā)展：生理學(xué)、生物化學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)的進展推動了藥理學(xué)的發(fā)展，并為新藥研究與開發(fā)提供了新的理論。藥理學(xué)已發(fā)展為與生物化學(xué)、生物物理學(xué)、免疫學(xué)、遺傳學(xué)和分子生物學(xué)等諸多學(xué)科密切聯(lián)系的學(xué)科有基礎(chǔ)藥理學(xué)、臨床藥理學(xué)、分子藥理學(xué)、中藥藥理學(xué)、遺傳藥理學(xué)、生化藥理學(xué)、時間藥理學(xué)等中國藥理學(xué)工作者的貢獻：強心苷：羊角拗苷、黃夾苷肌松藥：防己科植物鎮(zhèn)痛藥：羅通定抗膽堿藥：山莨菪堿鈣通道阻滯劑：漢防己甲素血管舒張藥：川芎嗪抗腫瘤藥：喜樹堿、紫杉醇抗瘧藥：青蒿素包括整體動物、麻醉動物離體器官、組織、細(xì)胞或微生物培養(yǎng)等的實驗方法（三個水平）在嚴(yán)格控制實驗條件下（三個對照），觀察藥物的作用、毒副反應(yīng)及藥動學(xué)等。研究藥物對機體的毒性反應(yīng)，中毒機制及其防治方法，也是藥理學(xué)研究的內(nèi)容－－毒理學(xué)

藥理學(xué)研究是一門實驗性的學(xué)科新藥的概念：新藥指未曾在我國境內(nèi)上市銷售的藥品。已生產(chǎn)的藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新的適應(yīng)證或制成新的復(fù)方制劑，亦按新藥管理。新藥的研究與開發(fā)新藥的研究與開發(fā)是一個高投入、高風(fēng)險的復(fù)雜過程，需經(jīng)過化合物的篩選、臨床前藥理及毒理學(xué)研究、臨床藥理研究及評價等階段。新藥來源：天然藥物、半合成藥物、合成藥物。新藥篩選：經(jīng)驗方、結(jié)構(gòu)相近藥物、基因工程技術(shù)。新藥研究：臨床前研究（藥學(xué)、藥理學(xué)、毒理學(xué)）、臨床研究上市后藥物監(jiān)測新藥臨床藥理研究及評價新藥臨床藥理研究及評價是新藥上市前的最后階段，其主要內(nèi)容是新藥的臨床試驗及生物等效性試驗。按照我國《藥品注冊管理辦法》的規(guī)定，新藥申請生產(chǎn)上市及已上市的藥物改變給藥途徑時需進行臨床試驗，已上市的藥物改變劑型需進行生物等效性試驗。新藥臨床試驗(clinicaltrial)

評價新藥的療效和毒性，均必須通過臨床試驗做出最后判斷我國1999年5月1日實施《藥品審批辦法》將我國新藥的臨床試驗分為四期合成篩選TheLongRoadtoaNewMedicineI期臨床試驗II期臨床試驗III期臨床試驗臨床前安全有效性藥物制劑候選化合物初步安全有效性研究設(shè)計申請證書上市藥理學(xué)與新藥研發(fā)I期臨床試驗觀察藥物的安全性健康志愿者20～50例抗癌藥物在少數(shù)患者進行確定耐受劑量藥動學(xué)研究為II期臨床提供合理的治療方案II期臨床試驗初步觀察藥物的治療效果和不良反應(yīng)適應(yīng)癥患者（小規(guī)模）不超過100例有時為200～300例確定療效和安全性藥動學(xué)和生物利用度為III期臨床確定適應(yīng)癥和治療方案III期臨床試驗全面觀察藥物的治療效果和不良反應(yīng)適應(yīng)癥患者300例設(shè)定陽性對照及安慰劑全面評價療效和安全性判斷有無治療學(xué)和安全性的特征批準(zhǔn)上市IV期臨床試驗新藥被批準(zhǔn)生產(chǎn)、上市后的監(jiān)測藥物療效，監(jiān)視有無副作用、發(fā)生率、發(fā)生程度適應(yīng)癥患者全社會療效不理想、副作用發(fā)生率高淘汰三、學(xué)習(xí)藥理學(xué)的目的和方法藥理學(xué)的基本任務(wù)

1.闡明藥物作用規(guī)律與其機制，為臨床合理用藥、發(fā)揮藥物最佳療效、減少或避免不良反應(yīng)提供理論依據(jù)

2.研究開發(fā)新藥，發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有藥物的新用途

3.為其他醫(yī)學(xué)學(xué)科的研究探索提供重要的科學(xué)依據(jù)和研究方法預(yù)防學(xué)生墮落癥的三個秘方第一句：總得時時尋一兩個值得研究的問題第二句：總得多發(fā)展一點非職業(yè)的興趣；第三句：你得有一點信心。1932年，時任北京大學(xué)文學(xué)院院長兼中國文學(xué)系主任胡適教授告誡畢業(yè)生所說。1、密切聯(lián)系其他基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)學(xué)科2、注意藥物的雙重性3、理論學(xué)習(xí)和實驗相結(jié)合4、加強理解藥理學(xué)的內(nèi)在聯(lián)系

俺想學(xué)好藥理學(xué)耶!!!第二節(jié)藥物效應(yīng)動力學(xué)

——藥效學(xué)

一、藥物作用與效應(yīng)藥物作用：是藥物與機體間的初始作用，是分子反應(yīng)機制。藥理效應(yīng)：是藥物作用的結(jié)果和外在表現(xiàn)。是細(xì)胞、組織、器官或整體反應(yīng)機制。興奮：使組織、器官原有功能的提高（腎上腺素）抑制：使組織、器官原有功能的降低（氯丙嗪）

二、藥物作用的主要類型（一）局部作用和吸收作用局部作用：藥物吸收入血之前在用藥部位產(chǎn)生的作用稱局部作用。吸收作用（全身作用）：藥物在給藥部位經(jīng)吸收進入血液循環(huán)后，分布到體內(nèi)各組織、器官內(nèi)產(chǎn)生的作用稱吸收作用。藥物防治疾病所需的作用多數(shù)為此作用。（二）選擇性作用與非選擇作用選擇性作用：藥物進入機體以后，對機體的組織、器官產(chǎn)生的作用有明顯的選擇性非選擇性作用：藥物對許多器官或系統(tǒng)都可產(chǎn)生作用強心苷毛果蕓香堿藥物作用的結(jié)果治療效果/作用不良反應(yīng)副作用毒性反應(yīng)后遺效應(yīng)停藥反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)（過敏反應(yīng)）特異質(zhì)反應(yīng)對癥治療對因治療補充治療（替代治療）（三）治療作用與不良反應(yīng)

1、治療作用：凡符合用藥目的，達(dá)到防治效果的作用分類：對因治療：治本----消除致病因素（抗菌藥）對癥治療：治標(biāo)----改善疾病癥狀（發(fā)熱的治療）補充治療（替代療法）：糾正發(fā)病原因并改善治療用藥目的在于補充體內(nèi)營養(yǎng)或代謝物質(zhì)的不足。2、不良反應(yīng)：凡不符合用藥目的，并給病人帶來不適或痛苦的反應(yīng)。

（１）副作用：在治療劑量時，出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的反應(yīng)

特點①輕微②藥物本生所固有③不可避免但可減輕(2)毒性反應(yīng)：劑量過大或用藥時間過久體內(nèi)積蓄過多原因：用量過大（或靜注速度太快）；用藥時間過長；機體對該藥高度敏感特點：危害性大，可以預(yù)知，應(yīng)該避免。類別：1)急性毒性：多損害神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)。2)慢性毒性：多損害肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌等；也包括“三致”作用。

故靠增加劑量來增加療效是有限的也是危險的。藥物與“三致”作用的關(guān)系致突變致癌致畸藥物

1956年西德開始試銷反應(yīng)停thalidomidebabies“反應(yīng)停事件”——沙利度胺(3)后遺效應(yīng)：停藥后血藥濃度已降至閾濃度以下時殘存的藥理效應(yīng)。原因：藥理效應(yīng)的消除慢于體內(nèi)藥物的消除。特點：可預(yù)知例：久用糖皮質(zhì)激素所致的腎上腺皮質(zhì)功能低下;苯巴比妥用于催眠后出現(xiàn)的宿醉現(xiàn)象。(4)變態(tài)反應(yīng)：由藥物引起的病理性免疫反應(yīng)。原因：藥物(或其代謝物或其所含雜質(zhì))作為抗原或半抗原刺激機體免疫系統(tǒng)，引起病理性免疫反應(yīng)。特點：只發(fā)生于過敏體質(zhì)者，難于預(yù)測，表現(xiàn)形式多樣化，反應(yīng)性質(zhì)與嚴(yán)重程度因人而異，一般具有終身性，同類藥間常有交叉過敏反應(yīng)。（5）停藥反應(yīng)：長期用藥后突然停藥出現(xiàn)的原有疾病加重的癥狀，也稱反跳現(xiàn)象。例如長期服用可樂定降血壓，停藥次日血壓將激烈回升。停藥時應(yīng)逐漸減量停藥。(6)特異質(zhì)反應(yīng)：因遺傳異常引起的機體對藥物的特殊反應(yīng)。

原因：遺傳異常。特點：只發(fā)生于遺傳異常的個體(特異體質(zhì)個體)，一般具有終身性。三、藥物劑量---效應(yīng)關(guān)系1、劑量—效應(yīng)關(guān)系：藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成比例。由于藥理效應(yīng)與血藥濃度的關(guān)系較為密切，放在藥理學(xué)研究中更常用濃度-效應(yīng)關(guān)系用效應(yīng)強弱為縱座標(biāo)、藥物濃度為橫座標(biāo)作圖得量--效曲線2、量效曲線的意義（1）劑量大小是藥物效應(yīng)強弱的決定因素根據(jù)劑量大小與藥效的關(guān)系，劑量可分為：

1.無效量

2.最小有效量

3.有效量，又稱治療量。

4.極量（最大治療量）、中毒量和致死量：臨床上絕對不允許使用的量。臨床常用量：在治療量中，大于最小有效量而小于極量、療效顯著而安全的劑量。閾濃度極量（2）比較藥物的效能效能：在一定范圍內(nèi)增加藥物劑量或濃度，效應(yīng)強度隨之增加。最大效能：藥物所能產(chǎn)生的最大效應(yīng)，反映藥物的內(nèi)在活性。

（3）藥物的效價強度

藥物達(dá)到一定效應(yīng)時所需的劑量，反映藥物與受體的親和力。其值越小則強度越大（4）反應(yīng)藥物效應(yīng)和毒性半數(shù)有效量（ED50

）是能引起50%最大反應(yīng)強度的劑量-----反映藥物的治療效應(yīng)半數(shù)致死量（LD50）是能引起50%死亡反應(yīng)強度的劑量-----反映藥物的毒理效應(yīng)

CA

B

D效能:C最大，A=B=D效價:A＞B＞C＞D（5）評價藥物安全性治療指數(shù)：

LD50/ED50的比值，是藥物的安全性指標(biāo)，指數(shù)大的藥物安全性大。安全范圍：最小有效量和最小中毒量之間的范圍四、藥物作用機制

藥物作用的性質(zhì)取決于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)——構(gòu)效關(guān)系。1、對酶的影響——新斯的明、噢美拉唑2、、作用于細(xì)胞膜的離子通道——利多卡因鈉通道拮抗劑3、影響核酸代謝——抗癌藥物、抗生素（喹諾酮類）4、作用于載體——利尿藥、重吸收5、影響免疫功能——免疫抑制劑和免疫增強劑6、與受體結(jié)合（1）受體的概念受體（R）:存在于細(xì)胞膜、細(xì)胞漿或細(xì)胞核內(nèi)，能識別、結(jié)合特異性配體（如藥物、激素等），并產(chǎn)生特定生物效應(yīng)的生物大分子。一般為糖蛋白或脂蛋白。配體:能與相應(yīng)受體特異結(jié)合的物質(zhì)a靈敏性b特異性c飽和性d可逆性e多樣性R＋低濃度的受體明顯藥理效應(yīng)相同R

＋不同光學(xué)異構(gòu)體的藥物明顯不同藥理效應(yīng)R數(shù)目有限R＋LRT②易受生理、病理及藥物調(diào)節(jié)，即處于動態(tài)變化中同一R分布部位不同藥理效應(yīng)不同①受體的特性親和力：藥物與受體結(jié)合的能力。內(nèi)在活性——藥物與受體結(jié)合后產(chǎn)生效應(yīng)的能力。2．藥物分類激動藥拮抗藥部分激動藥親和力++++++內(nèi)在活性

++-+（2）藥物與受體結(jié)合

（3）藥物與受體相互作用高度的特異性高度的敏感性飽和性可逆性①定義：指受體在與配體作用過程中，在各種生理、病理及藥理因素的影響下，其數(shù)量、親和力和效應(yīng)力發(fā)生的變化②向上調(diào)節(jié)與向下調(diào)節(jié)

激動劑向下調(diào)節(jié)拮抗劑向上調(diào)節(jié)

（4）受體的調(diào)節(jié)一.

藥物的跨膜轉(zhuǎn)運12被動轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運第三節(jié)藥物代謝動力學(xué)藥物由高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)轉(zhuǎn)運

①簡單擴散，多數(shù)藥物的轉(zhuǎn)運方式分子量?。?00以下）、脂溶性大，極性?。ǚ请x子型）藥物較易通過，離子型難以通過。

②易化擴散，藥物通過細(xì)胞膜上的載體轉(zhuǎn)運依靠載體有競爭性和特異性

③濾過，直徑小于膜孔(分子量﹤100)水溶性藥物借助膜兩側(cè)的流動靜壓和滲透壓差通過膜孔（一）被動轉(zhuǎn)運不消耗能量、無飽和現(xiàn)象●

（二）主動轉(zhuǎn)運

藥物由低濃度一側(cè)向高濃度一側(cè)轉(zhuǎn)運

需要載體，需要能量，有競爭性和飽和性

二、藥物的體內(nèi)過程吸收分布藥物代謝排泄

1.吸收是藥物從用藥部位進入血液循環(huán)的過程

2.影響吸收的因素

①藥物因素：理化性質(zhì)、藥物劑型、給藥途徑

②機體因素：吸收環(huán)境、吸收部位等

3.各給藥途徑對吸收的影響

①消化道吸收

A以簡單擴散從胃腸黏膜吸收，主要是小腸

B分子量小，脂溶性大，非解離型易吸收（一）吸收

C首關(guān)效應(yīng)口服藥物吸收后經(jīng)門靜脈進入肝，然后進入全身血液循環(huán)，有些藥物進入肝臟就被肝藥酶代謝，進入體循環(huán)的藥減少,藥物效應(yīng)下降?；钚运幬?/p>

大多數(shù)無活性藥物

極少數(shù)門靜脈酶無活性或低活性物活性藥物活性降低產(chǎn)生活性

②注射給藥靜脈、肌肉、皮下和皮內(nèi)注射等

避免被破壞，起效快

③吸入給藥，氣霧劑、粉霧劑等

經(jīng)肺吸收進入血液循環(huán)或治療鼻咽局部疾病

④皮膚給藥，膜劑，貼劑，膏劑等

可發(fā)揮局部或全身作用藥物從血循環(huán)系統(tǒng)到達(dá)細(xì)胞間液及細(xì)胞內(nèi)液的過程。影響包括

1.藥物與血漿蛋白結(jié)合①結(jié)合型藥物無藥理活性②飽和性③競爭性④可逆性藥物血漿蛋白結(jié)合物（二）分布2.局部器官的血流量，先向血流量大的器官分布3.藥物與組織的親和力，碘甲狀腺，鈣骨骼4.藥物的理化性質(zhì)和體液的pH

脂溶性或水溶性小分子易透過血管壁5.組織器官的屏障作用胎盤屏障血腦屏障1.藥物在藥物代謝酶作用下，結(jié)構(gòu)和藥理活性發(fā)生的改變

2.方式氧化、還原、水解結(jié)合反應(yīng)第一相反應(yīng)第二相反應(yīng)

3.藥物代謝酶（專一性和非專一性）①肝藥酶，是肝內(nèi)促進藥物代謝的主要酶系統(tǒng)專一性低、活性有限、個體差異大、易受藥物的誘導(dǎo)和抑制。

②專一性酶：對特定基團。例膽堿酯酶（三）藥物代謝1.藥物的原形或代謝產(chǎn)物通過排泄器官或分泌器官從體內(nèi)排出體外的過程。

2.腎，主要排泄器官腎小球的濾過腎小管的分泌腎小管的重吸收

（四）排泄3.膽汁排泄：肝腸循環(huán)藥物無活性結(jié)合物膽囊生物轉(zhuǎn)化肝臟4.其他途徑膽道小腸原型藥物腸道吸收腸道酶門靜脈三、藥物代謝動力學(xué)的一些基本概念（參數(shù)）（一）.時量，時效曲線1、概念時--量曲線以藥物劑量或血藥濃度為縱座標(biāo)，用藥后時間為橫座標(biāo)，血藥濃度隨時間變化的關(guān)系可繪制出一條曲線2、時--量曲線的意義（二）血藥濃度—時間曲線下面積潛伏期持續(xù)期殘留期藥峰時間藥峰濃度最小有效量最小中毒量反映藥物進入體循環(huán)的相對量（三）生物利用度指藥物被吸收入體循環(huán)的相對量和速度用Ｆ表示：Ｆ＝Ａ／Ｄ×１００％Ａ：進入體循環(huán)的藥量，Ｄ：服藥劑量絕對生物利用度：評價同一種藥的不同給藥途徑的吸收程度相對生物利用度：同一給藥途徑對不同制劑進行比較1.恒比消除：藥物在單位時間內(nèi)消除的藥物百分比不變。2.恒量消除：體內(nèi)藥物單位時間內(nèi)消除恒定的量。

（四）藥物的消除（五）半衰期概念：藥物在體內(nèi)達(dá)到平衡狀態(tài)后血漿藥物濃度下降一半所需的時間。意義：藥物分類的依據(jù)確定給藥間隔時間的依據(jù)預(yù)測達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時間和藥物基本消除時間（六）穩(wěn)態(tài)血藥濃度連續(xù)多次等間隔，等劑量，經(jīng)五個半衰期后，用藥量與消除量達(dá)到動態(tài)平衡，此時血藥濃度穩(wěn)定在一定水平范圍內(nèi)波動二藥物方面的因素

一

機體方面的因素第四節(jié)影響藥物作用的因素1年齡2性別3遺傳異常二機體方面的因素4病理情況5精神因素（一）年齡

1.小兒:組織和生理功能尚未發(fā)育成熟皮膚、胃腸、體液比重、血漿蛋白結(jié)合能力、肝腎功能

2.老年人：組織和生理功能減退

胃腸、肝腎功能、藥物敏感性（二）性別

1.女性體液占體重比率比男性低，脂肪反之。

2.婦女生理期一、機體方面的因素（三）遺傳差異

1遺傳基因異常（四）病理情況

1.胃腸疾患2.肝功能不全

3.腎功能不全4.營養(yǎng)不良及其他（五）精神