中藥輻照滅菌控制及驗(yàn)證

中藥輻照滅菌控制及驗(yàn)證目錄2一、中藥輻照滅菌相關(guān)基本知識(shí)；二、中藥輻照滅菌相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；三、中藥輻照滅菌的劑量確認(rèn)；四、輻照滅菌裝置；五、中藥輻照滅菌驗(yàn)證；六、中藥輻射滅菌供方的選擇；七、中藥輻照滅菌相關(guān)方的職責(zé)。一、中藥輻照滅菌相關(guān)基本知識(shí)輻照加工（滅菌）：輻照加工---是利用電離輻射在被輻照物質(zhì)中產(chǎn)生特定的輻射化學(xué)或輻射生物學(xué)效應(yīng)以達(dá)到某種利用目的的加工方法。對(duì)于中藥來(lái)說(shuō)就是利用電離輻射的射線殺滅中藥產(chǎn)品中有害微生物的過(guò)程。

2、輻照滅菌機(jī)理4一、中藥輻照滅菌相關(guān)基本知識(shí)利用射線對(duì)產(chǎn)品實(shí)施輻照，射線作用于產(chǎn)品上和產(chǎn)品中的微生物，與其發(fā)生一系列輻射化學(xué)或輻射生物學(xué)效應(yīng)，直接或間接地破壞產(chǎn)品微生物的核糖核酸（DNA，RNA）、蛋白質(zhì)和酶等，改變微生物的生物遺傳特性，使其失去生物活性，從而達(dá)到消毒或者滅菌的目的。3、輻照滅菌機(jī)理直接作用輻照消毒滅菌原理間接作用5一、中藥輻照滅菌相關(guān)基本知識(shí)⑴冷消毒⑵安全⑶穿透力強(qiáng)⑷易于控制⑸工業(yè)化規(guī)模另外還有滅菌徹底、無(wú)污染、無(wú)殘留及操作簡(jiǎn)單快捷等。不會(huì)誘發(fā)感生放射性能量（10MeV以上的），60Co-γ射線產(chǎn)生的放射性能量為1.33MeV和1.17MeV；60Co放射源是以金屬棒的形式存在。由于γ射線的能量很大，且質(zhì)量小、不帶電所以其穿透力極強(qiáng)。。60Co-γ輻照僅需要控制時(shí)間。6一、中藥輻照滅菌相關(guān)基本知識(shí)4.輻照加工（滅菌）的特點(diǎn)75、吸收劑量absorbeddose

傳輸?shù)轿镔|(zhì)單位質(zhì)量上的電離輻射能的量。吸收劑量的單位是戈瑞(Gy)，1Gy=1J/Kg（=100rad）一、中藥輻照滅菌相關(guān)基本知識(shí)86、（微）生物負(fù)載（

bioburden）一件產(chǎn)品/或無(wú)菌屏障系統(tǒng)上/或中活微生物的總數(shù)對(duì)于中藥來(lái)說(shuō)可以認(rèn)為就是產(chǎn)品中的初始污染菌。一、中藥輻照滅菌相關(guān)基本知識(shí)9一、中藥輻照滅菌相關(guān)基本知識(shí)7.微生物抗性微生物隨著劑量下降的殘存率曲線。二、中藥輻照滅菌相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)1、國(guó)內(nèi)體系標(biāo)準(zhǔn)：GB/T19000-2015《質(zhì)量管理體系基礎(chǔ)和術(shù)語(yǔ)》GB/T19001-2015《質(zhì)量管理體系要求》GMP《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》《中藥輻照滅菌技術(shù)指導(dǎo)原則》ISO14971:2007《風(fēng)險(xiǎn)管理》二、中藥輻照滅菌相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)2、國(guó)內(nèi)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)：GB17568《γ輻照裝置設(shè)計(jì)建造和使用規(guī)范》GB16334《γ輻照裝置食品加工實(shí)用劑量學(xué)導(dǎo)則》GB/T16640《輻射加工劑量測(cè)量系統(tǒng)的選擇和校準(zhǔn)導(dǎo)則》GB/T16509《輻照加工劑量測(cè)量不確定度評(píng)估導(dǎo)則》GB/T18524《食品輻照通用技術(shù)要求》GB/T15446《輻射加工劑量學(xué)術(shù)語(yǔ)》

《60Co輻射中藥滅菌劑量標(biāo)準(zhǔn)》衛(wèi)藥發(fā)〔1997〕第38號(hào)

《中藥輻照滅菌技術(shù)指導(dǎo)原則》實(shí)施細(xì)則1、中藥輻照最低滅菌劑量計(jì)算公式

SD=D10lgN0/NN：經(jīng)過(guò)輻照后的殘存菌數(shù)；N0：初始菌數(shù)；SD：使殘存菌數(shù)降至N所實(shí)施的吸收劑量。以上公式是輻照加工中計(jì)算輻照劑量的基本公式。12三、中藥輻照滅菌的劑量確認(rèn)2、D10值：D10值定義為：在規(guī)定的條件下，將供試微生物的數(shù)量減少90%所需要的劑量或時(shí)間。在輻射滅菌中通常用吸收劑量表示，單位是kGy。D10值是顯示微生物對(duì)射線的抵抗能力的特征值。D10值是針對(duì)微生物的種類(lèi)來(lái)說(shuō)的。13三、中藥輻照滅菌的劑量確認(rèn)三、中藥輻照滅菌的劑量確認(rèn)3、常見(jiàn)微生物的D10值：

脊髓灰質(zhì)炎病毒0.7-6.5kGy?單純皰疹病毒3.9-4.7kGy?痘苗病毒1.6-5.3kGy?流行性感冒病毒0.5-5.6kGy?細(xì)菌芽胞(厭氧):肉毒桿菌1.3-3.4kGy?細(xì)菌芽胞(喜氧):枯草桿菌1.7-2.5kGy?破傷風(fēng)桿菌2.2-3.3kGy?革蘭氏陽(yáng)性菌0.18-0.89kGy?革蘭氏陰性菌0.029-0.24kGy?霉菌0.15-1kGy?沙門(mén)氏菌0.48-0.69kGy大腸桿菌0.34-1.30kGy三、中藥輻照滅菌的劑量確認(rèn)4、中藥最低輻照滅菌劑量確認(rèn)實(shí)例15例如：假設(shè)滅菌前初始污染菌數(shù)106cfu/g，滅菌到滅菌后的存活菌數(shù)100。根據(jù)SD=D10*lg(N0/N)計(jì)算：如果是霉菌，滅菌劑量為SD=1*lg(106/100)=1*6=6.0kGy。沙門(mén)氏菌滅菌劑量SD=0.69*lg(106/100)=0.69*6=4.2kGy大腸桿菌滅菌劑量SD=1.3*lg(106/100)=1.3*6=7.8kGy。

5、中藥產(chǎn)品最大耐受劑量確認(rèn)中藥輻照滅菌在不影響原料或制劑的安全性、有效性及穩(wěn)定性的原則下，產(chǎn)品的材質(zhì)（包括包裝材料）經(jīng)過(guò)輻照，可以允許的最大變化所對(duì)應(yīng)的輻照劑量。該劑量需要驗(yàn)證確認(rèn)。

對(duì)于滅菌保證水平（SAL）要達(dá)到10-6的產(chǎn)品，需要采用GB/T18280-2015idtISO11137-《Sterilizationofhealthcareproducts-Radiation》標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行滅菌劑量確認(rèn)。16三、中藥輻照滅菌的劑量確認(rèn)6、《中藥輻照滅菌技術(shù)指導(dǎo)原則》建議盡可能采用低劑量輻照滅菌，中藥最大總體平均輻照劑量原則上不超過(guò)10kGy。紫菀、錦燈籠、乳香、天竺黃、補(bǔ)骨脂等藥材、飲片、藥粉，以及含有前述一種以上或多種原料的中藥半成品原粉建議輻照劑量不超過(guò)3kGy。龍膽、秦艽藥材、飲片、藥粉及含有龍膽、秦艽的半成品原粉不得輻照。17三、中藥輻照滅菌的劑量確認(rèn)1、γ輻照裝置18四、輻照滅菌裝置2、γ輻照裝置分類(lèi)

19四、輻照滅菌裝置1、靜態(tài)分批輻照裝置：是產(chǎn)品分批置于一定輻照位置，輻照過(guò)程中，輻射源和產(chǎn)品均不移動(dòng)的裝置。2、動(dòng)態(tài)連續(xù)輻照裝置：是產(chǎn)品以一定的傳輸速度均勻連續(xù)地通過(guò)輻射場(chǎng)接受輻照的裝置。3、動(dòng)態(tài)步進(jìn)輻照裝置：產(chǎn)品送入輻照室內(nèi)在工位上停留一定時(shí)間，產(chǎn)品移動(dòng)到下一個(gè)輻照工位再停留相同時(shí)間，依次前進(jìn)，直至送出輻照室。4、產(chǎn)品流動(dòng)輻照裝置：某些產(chǎn)品如酒、谷物、面粉等在散裝隋況下一邊流動(dòng)，一邊通過(guò)輻射場(chǎng)接受輻照。目前國(guó)際先進(jìn)輻照裝置主要是動(dòng)態(tài)步進(jìn)輻照裝置。3、γ輻照裝置組成1、放射源：鈷-60或是銫-137；2、放射源源架及其操作系統(tǒng)；3、屏蔽防護(hù)系統(tǒng)：輻照室屏蔽系統(tǒng)，放射源屏蔽系統(tǒng)；4、輻照產(chǎn)品輸送系統(tǒng)：5、控制系統(tǒng)：放射源升降的控制，產(chǎn)品輸送系統(tǒng)控制，數(shù)據(jù)管理和監(jiān)控系統(tǒng)；6、劑量測(cè)量系統(tǒng)；7、安全聯(lián)鎖控制系統(tǒng)；8、通風(fēng)系統(tǒng)；

9、貯源水井及水處理系統(tǒng)。20四、輻照滅菌裝置4、γ輻照裝置傳輸系統(tǒng)21四、輻照滅菌裝置5、γ輻照裝置控制系統(tǒng)22四、輻照滅菌裝置1、安裝鑒定IQ安裝鑒定的目的是證明輻射源、與其配套的設(shè)備和測(cè)量?jī)x器是按相關(guān)的技術(shù)規(guī)范進(jìn)行提供并安裝?安裝確認(rèn)活動(dòng)應(yīng)包括：⑴提供設(shè)備相關(guān)文件；⑵設(shè)備測(cè)試；⑶設(shè)備校準(zhǔn)；詳細(xì)要求參考《中藥輻照滅菌技術(shù)指導(dǎo)原則》實(shí)施細(xì)則。1輻照裝置的技術(shù)規(guī)格和參數(shù)2輻照裝置（源）位置的說(shuō)明3與傳輸系統(tǒng)有關(guān)的結(jié)構(gòu)和參數(shù)說(shuō)明4輻照容器的尺寸、材料和結(jié)構(gòu)說(shuō)明5操作輻照裝置和傳輸系統(tǒng)的說(shuō)明6對(duì)r裝置，表明源活度測(cè)量日期的證書(shū)及在源架中的位置7對(duì)輻照裝置更改的記錄23五、中藥輻照滅菌的驗(yàn)證2、運(yùn)行鑒定OQ運(yùn)行鑒定的目的是證明已安裝的輻照裝置能在標(biāo)準(zhǔn)可接受范圍內(nèi)運(yùn)行和給予適當(dāng)?shù)膭┝俊＿@可通過(guò)確定劑量分布的劑量分布實(shí)驗(yàn)和確定與劑量分布相關(guān)的過(guò)程參數(shù)來(lái)完成。確認(rèn)：最大、最小劑量區(qū)域；常規(guī)點(diǎn)和最值劑量關(guān)系；不均勻度24五、中藥輻照滅菌的驗(yàn)證3、運(yùn)行鑒定OQ25五、中藥輻照滅菌的驗(yàn)證26五、中藥輻照滅菌的驗(yàn)證4、性能鑒定PQPQ：中藥產(chǎn)品的劑量場(chǎng)分布測(cè)試從產(chǎn)品劑量分布測(cè)試中獲得的數(shù)據(jù)可用于識(shí)別產(chǎn)品內(nèi)最大和最小劑量的位置和數(shù)值大小,并且能表示監(jiān)測(cè)位置的劑量與產(chǎn)品內(nèi)最大和最小劑量、總體平均輻照劑量之間的關(guān)系，同時(shí)需要滿(mǎn)足中藥產(chǎn)品被確認(rèn)的輻照劑量范圍要求。27五、中藥輻照滅菌的驗(yàn)證5、性能鑒定PQ28五、中藥輻照滅菌的驗(yàn)證6、滅菌劑量的保持生物負(fù)載監(jiān)測(cè)-控制微生物的數(shù)量建立滅菌劑量的優(yōu)點(diǎn)：不必每一次滅菌都做建立滅菌劑量試驗(yàn)。使用滅菌劑量的前提：生物負(fù)載的數(shù)量和種類(lèi)相對(duì)穩(wěn)定。29五、中藥輻照滅菌的驗(yàn)證1、按照ISO9001質(zhì)量管理體系要求選擇和審核輻照單位，以保障研究和生產(chǎn)過(guò)程中的中藥質(zhì)量。2、中藥輻照裝置在應(yīng)獲得環(huán)保部門(mén)頒發(fā)的《輻射安全許可證》并在食品藥品監(jiān)督管理局備案。3、輻照裝置設(shè)計(jì)和輻射防護(hù)安全應(yīng)符合GB17568及GB10252的要求，并滿(mǎn)足良好衛(wèi)生規(guī)范規(guī)定要求。

30六、中藥輻照滅菌供方的選擇3、輻照裝置應(yīng)配備足夠的、經(jīng)培訓(xùn)并取得法定資格的工作人員，例如注冊(cè)核安全工程師、放射工作人員、環(huán)保護(hù)核與輻射安全培訓(xùn)。4、輻照裝置的過(guò)程控制應(yīng)建立包括劑量測(cè)定在內(nèi)的完整記錄5、輻照設(shè)備和相關(guān)記錄應(yīng)向相關(guān)主管部門(mén)的檢查人員公開(kāi)。31六、中藥輻照滅菌供方的選擇1、中藥產(chǎn)品生產(chǎn)商：

1、按照國(guó)家相關(guān)法律法規(guī)要求，以及國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)建立產(chǎn)品輻照最低滅菌劑量及輻照最大可接受劑量；2、輻射滅菌的中藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)向省級(jí)食品藥品監(jiān)管部門(mén)申報(bào)：明確電離輻射滅菌技術(shù)在中藥制造過(guò)程中的具體實(shí)施環(huán)節(jié)。明確中藥是部分還是全部采取電離輻射滅菌。明確輻照滅菌前后有效成分或指標(biāo)的變化情況；明確輻照滅菌前后與適應(yīng)癥相關(guān)的藥效指標(biāo)有效性的差異；明確電離輻射對(duì)滅菌包裝材料的影響；明確所選擇的輻照供應(yīng)商。

3、產(chǎn)品的生產(chǎn)過(guò)程按照GMP要求及相關(guān)規(guī)范控制；

4、對(duì)產(chǎn)品的微生物數(shù)量、種類(lèi)的監(jiān)控；

5、輻照滅菌產(chǎn)品的最終放行。

32七、中藥輻照滅菌相關(guān)方的職責(zé)2、實(shí)驗(yàn)室1、按照ISO17025-2008標(biāo)準(zhǔn)的要求建立并維持質(zhì)量體系（認(rèn)可實(shí)驗(yàn)室）；2、按照《中華人民共和國(guó)藥典》2010版附錄微生物限度檢查法ISO11737-1:2006標(biāo)準(zhǔn)方法的要求完成實(shí)驗(yàn)。33七、中藥輻照滅菌相關(guān)方的職責(zé)3、輻照供應(yīng)商:1、按照國(guó)家法律法規(guī)以及相關(guān)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)建造輻照裝置，同時(shí)滿(mǎn)足政府相關(guān)管理（體系）要求。2、按照顧客要求實(shí)施輻照劑量；3、輻照過(guò)程的有效控制（品名、批號(hào)、包裝尺寸、毛重、要求最小劑量及最大劑量；產(chǎn)品外包裝情況：破損、污染、蟲(chóng)害等；輻照運(yùn)行、質(zhì)量檢驗(yàn)（劑量溯源、儀器設(shè)備檢定）3、輻照劑量證明文件（批記錄）34七、中藥輻照滅菌相關(guān)方的職責(zé)

生產(chǎn)機(jī)構(gòu)

生產(chǎn)并擁有產(chǎn)品

實(shí)驗(yàn)室提