第五章先導(dǎo)化合物的優(yōu)化方法

MedicinalChemistry&MolecularDesign梁建華博士北京理工大學(xué)生命學(xué)院第五章先導(dǎo)化合物的優(yōu)化方法生物電子等排原理藥物結(jié)構(gòu)的同系效應(yīng)環(huán)結(jié)構(gòu)的變換攣藥一生物電子等排原理概念的提出和發(fā)展經(jīng)典電子等排體非經(jīng)典電子等排體引子在研究化合物結(jié)構(gòu)與反應(yīng)活性關(guān)系的過(guò)程中，Langmuir注意到元素周期表中同一族元素的性質(zhì)相似，從而提出電子等排（isoster）概念.此后，定義幾經(jīng)擴(kuò)大，至Friedman把這種規(guī)律應(yīng)用到化合物的結(jié)構(gòu)與生物活性的關(guān)系上，提出了生物電子等排原理。該原理在藥物的結(jié)構(gòu)改造和藥物設(shè)計(jì)中不斷取得成功，成為在藥物化學(xué)少有的幾個(gè)成熟概念中長(zhǎng)盛不衰的規(guī)律。J.Med.Chem.中1981～1987年有關(guān)藥物設(shè)計(jì)的1846篇論文中有269篇應(yīng)用了生物電子等排原理，占14.6%。1概念的提出和發(fā)展1919年，Langmuir提出：凡具有相同數(shù)目的原子和相等數(shù)目電子，并且電子排列的狀況也相同的原子團(tuán)（離子）或分子成為電子等排體。如：N2和CO，N2O和CO2，N3－和

NCO－，NO3－和CO32－Langmuir根據(jù)其電子等排的概念預(yù)言有機(jī)化合物中重氮甲烷與乙烯酮（當(dāng)時(shí)均為未知物）將具有相似的性質(zhì)，后來(lái)為實(shí)驗(yàn)所證實(shí)。1916年，Hinsberg提出環(huán)等價(jià)部分概念：當(dāng)以芳香環(huán)以環(huán)的等價(jià)部分相互替代，不會(huì)顯著改變理化性質(zhì)，如-S-和-CH=CH-，-N=和-CH=等；如苯、噻吩和吡啶Huchel將此概念推廣，認(rèn)為甲基、亞甲基和次甲基可與F、O、N相互替換。1925年，Grimm綜合Hinsberg和Huchel，提出“氫化物置換規(guī)律”。氫化物置換規(guī)律Hydridedisplacementlaw:在周期表第Ⅳ主族起，任何一種元素當(dāng)與一個(gè)或數(shù)個(gè)氫原子結(jié)合形成分子或原子團(tuán)成為假原子pseudoatom。同一元素與不同數(shù)目氫原子結(jié)合形成的假原子，在性質(zhì)上有差別。但是這個(gè)元素與幾個(gè)氫結(jié)合形成的假原子的性質(zhì)就和比這個(gè)原子高幾個(gè)族的那個(gè)元素的性質(zhì)相似。－外層電子數(shù)目相同氫化物置換規(guī)律456788=C=-N=-O-F-NeNa+

-CH=-NH-HO-HF

-CH2-H2N-H2O

CH3-H3NH3O+

CH4NH4+隨著概念的擴(kuò)大，電子等排體的相似性變小，如氟代乙烷、乙醇、乙胺和丙烷按照Grimm應(yīng)該電子等排體，但是化學(xué)性質(zhì)卻不相同，只在某些物理性質(zhì)相似。1932年，Erlenmeyer進(jìn)一步擴(kuò)大，提出：凡原子、離子、或分子的外圍電子（peripherallayerofelectron)數(shù)目相等者為電子等排體。1951年，F(xiàn)riedman提出了生物電子等排體概念。Bioisoster:凡符合最廣泛的Erlenmeyer電子等排定義，并具有相似生物活性的化合物均為電子等排體。生物活性－含激動(dòng)和拮抗Ariens提出非經(jīng)典電子等排：外圍電子數(shù)目不同，但在許多類(lèi)型化合物中相互替換，可能導(dǎo)致相同生理作用或拮抗作用的基團(tuán)或結(jié)構(gòu)部分。1974年，Hansch提出凡是在同一標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試系統(tǒng)中能引起相同生化或藥理作用的化合物均成為生物電子等排體。注:概念范圍最大，不包含拮抗，未被普遍接受Burger認(rèn)為Hansch的定義更適合酶，不適合離體組織或整體動(dòng)物，因?yàn)楹髢烧邷y(cè)得活性受到影響因素太多，如吸收和代謝。Burger認(rèn)為具有幾乎相同的分子形狀和體積，大致相同的電子分布和具有相似物理性質(zhì)（例如疏水性）的化合物和基團(tuán)為生物電子等排體。2經(jīng)典的電子等排一價(jià)二價(jià)三價(jià)四價(jià)環(huán)內(nèi)等價(jià)F-Cl,Br,I-O--N==C+=-CH=CH-HO-,SH--S--P==N+=-S-H2N--Se--As==P+=-O-CH3--Te--Sb==As+=-NH-

CH2--CH==Sb+=-CH=

-NH-

-NH=一價(jià)除F有些例外。其它替換后，生物活性是相似的?？惯^(guò)敏藥物苯海拉明(抗過(guò)敏作用隨鹵原子的原子量增大而增強(qiáng)）X=H，pA2=8.00F,8.51

Cl8.65Br8.95一般，鹵素替代氫可增大親脂性；注意：F在脂肪族取代卻降低親脂性O(shè)H和NH2的物化參數(shù)相似Cl和CH3疏水性和立體參數(shù)相似，電性參數(shù)有些差別置換后生物活性無(wú)一定規(guī)律，例如:生物半衰期延長(zhǎng)甲苯磺丁脲－降血糖藥氯苯磺丁脲－仍具有降血糖作用，但生物半衰期延長(zhǎng)原因：甲基在體內(nèi)易代謝變成拮抗劑維生素B2（核黃素）7,8-二氯核黃素－核黃素的拮抗劑原因：8-甲基是與蛋白質(zhì)的共價(jià)作用點(diǎn)，氯原子取代后失去該功能6-二甲氨基-9-取代芐基-9H-嘌呤活性相同苯并[f]喹唑啉-1(2H)酮類(lèi)化合物具有胸苷合成酶抑制作用前四個(gè)化合物的酶抑制活性隨取代基的疏水參數(shù)降低而降低；OH和NH2與H相比，可能多了氫鍵作用而不符合規(guī)律。維生素B6(吡哆醇），吡哆胺生物活性相同，原因是體內(nèi)均轉(zhuǎn)化為吡哆醛（X=CHO)再參與生化反應(yīng)。奧索仿和奧索卡因－活性相似，局部麻醉藥α-甲基去甲腎上腺素側(cè)鏈上的-OH和-NH2互換后的化合物沒(méi)有升壓作用，可能原因是局麻藥的受體特異性低，而腎上腺素能受體的特異性高。苯亞甲基噻唑類(lèi)抗炎作用：抑制環(huán)氧合酶COX（cyclooxygenase)和5－氧脂合酶5－LO(lipoxygenase)-SH的活性最強(qiáng)，可能與Z的電負(fù)性有關(guān)巰嘌呤是次黃嘌呤的代謝拮抗劑:巰嘌呤體內(nèi)轉(zhuǎn)化為6-硫代次黃嘌呤核苷酸，可以阻止次黃嘌呤轉(zhuǎn)變?yōu)橄汆堰屎塑账?，從而抑制DNA的合成二價(jià)二價(jià)-O-,-S-,-NH-,-CH2-相互替換較為多見(jiàn)?？菇M胺藥（H1受體拮抗劑）X＝O中，苯海拉明活性較強(qiáng)。X=NH抗組胺作用差，但苯環(huán)移位至N上，如芬苯扎胺活性很強(qiáng)普魯卡因X=NH普魯卡因胺，作用很弱，抗心率失常X=S硫代普魯卡因局麻強(qiáng)3～5倍，但引發(fā)皮炎X=CH2替換有些活性強(qiáng)，如達(dá)克羅寧作用位點(diǎn)是普魯卡因類(lèi)上苯環(huán)和酯羧基與神經(jīng)膜上的硫胺焦磷酸結(jié)合這些替代未改變作用位點(diǎn)H2受體拮抗劑丁咪胺口服效果不好，認(rèn)為與缺乏咪唑環(huán)的互變異構(gòu)體A的含量有關(guān)丁咪胺硫丁咪胺增強(qiáng)了H2拮抗作用堿性增強(qiáng)太多，拮抗作用下降西咪替?。╟imetidine)的發(fā)現(xiàn)NH上進(jìn)一步引入CN或者NO2，H2拮抗作用增強(qiáng)西咪替丁硒代胱氨酸是胱氨酸的拮抗劑三價(jià)三價(jià)電子等排主要是解熱鎮(zhèn)痛藥－氨基比林的CH替換后，活性不變毛果蕓香堿為膽堿能受體M激動(dòng)劑，臨床用于治療青光眼。但易水解不穩(wěn)定，用N替換后增加了穩(wěn)定性。環(huán)內(nèi)等價(jià)電子等排環(huán)內(nèi)等價(jià)電子等排包括-CH=CH-,-S-,-O-,-NH-,-N=,-CH=.雜環(huán)雜環(huán)吡羅昔康－非甾類(lèi)抗炎藥分析其構(gòu)效關(guān)系？？構(gòu)效關(guān)系分析Ar需要強(qiáng)的吸電子性能；以電子等排體替代苯環(huán)，吸電子性能加強(qiáng)，抗炎活性增強(qiáng)；芳環(huán)上有給電子基團(tuán)時(shí)候，抗炎活性減弱克拉維酸－β內(nèi)酰胺酶抑制劑青霉素半合成頭孢菌素7－取代的抑菌作用與化合物的脂水分配系數(shù)logP之間呈拋物線的關(guān)系，抑菌最強(qiáng)的logP=-2.116－氮雜尿嘧啶是尿嘧啶的拮抗劑8－氮雜鳥(niǎo)嘌啉是鳥(niǎo)嘌啉的拮抗劑3非經(jīng)典電子等排體Non-classicalisoster:不符合Erlenmeyer的電子等排定義，但具有相同的形狀、體積、和近乎相似的電子排布，并具有相似的疏水性等物理性質(zhì)，相互置換可以產(chǎn)生相似的生理作用或相拮抗作用的原子或基團(tuán)。非經(jīng)典電子等排體1鹵素2羥基3羰基4羧基5硫醚6硫脲7甲亞胺8兒茶酚基9吡啶基10間隔基團(tuán)鹵素等排體鹵原子,-CF3,-CN,-N(CN)2,-C(CN)3精神病藥－丙氯拉嗪中的Cl置換成CF3后，三氟拉嗪的活性增強(qiáng)數(shù)倍。三嗪類(lèi)對(duì)雞肝二氫葉酸還原酶的抑制作用3-Cl7.363-CF37.013-CN6.943-CH37.084-Cl6.954-CF36.774-CN4.944-CH37.09非經(jīng)典電子等排體1鹵素2羥基3羰基4羧基5硫醚6硫脲7甲亞胺8兒茶酚基9吡啶基10間隔基團(tuán)羥基等排體OH,NHCOR,NHSO2R,CH2OH,NHCONH2β-腎上腺素能受體激動(dòng)劑OHπ=-0.067,σ=0.12NHSO2CH3π=-1.18,σ=0.20非經(jīng)典電子等排體1鹵素2羥基3羰基4羧基5硫醚6硫脲7甲亞胺8兒茶酚基9吡啶基10間隔基團(tuán)羰基等排體美沙酮的羰基被亞砜和砜基置換后，鎮(zhèn)痛作用略強(qiáng)，毒性略低。鎮(zhèn)痛－哌替啶的結(jié)構(gòu)改造非經(jīng)典電子等排體1鹵素2羥基3羰基4羧基5硫醚6硫脲7甲亞胺8兒茶酚基9吡啶基10間隔基團(tuán)羧基等排體煙酸nicotinicacid煙酸拮抗劑色滿-3-羧酸沒(méi)有抗哮喘作用，而色滿3-(5-四唑）有抗哮喘作用消炎－吲哚美辛及其四唑電子等排體非經(jīng)典電子等排體1鹵素2羥基3羰基4羧基5硫醚6硫脲7甲亞胺8兒茶酚基9吡啶基10間隔基團(tuán)硫醚等排體非經(jīng)典電子等排體1鹵素2羥基3羰基4羧基5硫醚6硫脲7甲亞胺8兒茶酚基9吡啶基10間隔基團(tuán)硫脲等排體甲硫米特，西咪替丁和硝基咪胍H2拮抗活性：ID50＝1.6,1.4,2.1μmol/Kg非經(jīng)典電子等排體1鹵素2羥基3羰基4羧基5硫醚6硫脲7甲亞胺8兒茶酚基9吡啶基10間隔基團(tuán)甲亞胺等排體非經(jīng)典電子等排體1鹵素2羥基3羰基4羧基5硫醚6硫脲7甲亞胺8兒茶酚基9吡啶基10間隔基團(tuán)兒茶酚等排體β-受體激動(dòng)劑非經(jīng)典電子等排體1鹵素2羥基3羰基4羧基5硫醚6硫脲7甲亞胺8兒茶酚基9吡啶基10間隔基團(tuán)吡啶基電子等排體非經(jīng)典電子等排體1鹵素2羥基3羰基4羧基5硫醚6硫脲7甲亞胺8兒茶酚基9吡啶基10間隔基團(tuán)間隔基團(tuán)等排體藥物結(jié)構(gòu)的同系效應(yīng)1同系物的活性在一定范圍內(nèi)可能出現(xiàn)隨著C原子數(shù)目增加而增強(qiáng)；2也可能向相反的生理活性變化。原因脂水分配系數(shù)有關(guān)：過(guò)低或過(guò)高，都會(huì)導(dǎo)致轉(zhuǎn)運(yùn)困難，因此有個(gè)最高點(diǎn)；與受體的互補(bǔ)性有關(guān)：互補(bǔ)趨于完整體積互相排斥局麻時(shí)間二藥物結(jié)構(gòu)的同系效應(yīng)1同系物的活性在一定范圍內(nèi)可能出現(xiàn)隨著C原子數(shù)目增加而增強(qiáng)；2也可能向相反的生理活性變化。同系效應(yīng)的應(yīng)用在改變藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)時(shí)，合成一些同系物是常用的方法。一則合成簡(jiǎn)單，二則易得到最大活性產(chǎn)物。操作：1同系的烷基取代；2羧基以醇的同系物酯化三環(huán)結(jié)構(gòu)的變換剖裂物合環(huán)和開(kāi)環(huán)鎮(zhèn)痛藥－嗎啡

平喘藥－麻黃素和芬美曲秦四攣藥Twindrugs:兩個(gè)相同或不同的先導(dǎo)物或藥物經(jīng)共價(jià)鍵