抗精神病藥物治療不良反應(yīng)及處理

抗精神病藥物不良反應(yīng)及處理2021/5/71提綱抗精神病藥物不良反應(yīng)特殊情況下的抗精神病藥物使用2021/5/72抗精神病藥物的不良反應(yīng)2021/5/73副反應(yīng)泌乳素鎮(zhèn)靜作用體位性低血壓癲癇TDQ-T間期延長轉(zhuǎn)氨酶升高血液學(xué)：粒缺等抗膽堿能糖尿病EPS體重增加抗精神病藥物可能發(fā)生的副反應(yīng)2021/5/74錐外系反應(yīng)包括急性肌張力障礙、震顫、類帕金森綜合征、靜坐不能及遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙,與阻斷多巴胺D2受體有關(guān)高效價(jià)的第一代抗精神病藥物容易引起錐體外系反應(yīng)，而第二代抗精神病藥物較少引起此不良反應(yīng)第二代抗精神病藥物：利培酮、帕利哌酮>阿立哌唑>齊拉西酮>奧氮平、喹硫平>氯氮平2021/5/75急性肌張力障礙急性肌張力障礙常發(fā)生在開始用藥的1周內(nèi)或藥物加量時(shí)：約50%的病人用高效價(jià)第一代抗精神病藥物的第1周內(nèi)出現(xiàn)類帕金森癥常出現(xiàn)在治療的前幾天，一直持續(xù)數(shù)月，是可逆的，但持續(xù)時(shí)間長短不一處理：減低藥物用量及使用抗膽堿能藥物治療2021/5/76靜坐不能錐體外系反應(yīng)的病人50%以上伴有靜坐不能常出現(xiàn)在治療的前3個(gè)月第一代抗精神病藥物的發(fā)生率25%第二代抗精神病藥物與第一代無明顯差別氯氮平和喹硫平的發(fā)生率最低處理：抗膽堿能藥物治療無效，減量可減輕，β受體阻滯劑和苯二氮卓類藥物治療有效2021/5/77遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙多在使用抗精神病藥物數(shù)月或數(shù)年后出現(xiàn)，一般在治療的開始5年發(fā)生率較高第一代抗精神病藥物的平均發(fā)生率在24%-30%第二代以利培酮最明顯，氯氮平幾乎不引起有些是不可逆的，即使在停藥后仍存在治療原則：換用一種對(duì)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙影響小的第二代抗精神病藥物，如氯氮平必要時(shí)合用其他藥物如丁苯那嗪片；如仍無效可嘗試合用維生素E和B6、多奈哌齊、褪黑素及支鏈氨基酸不推薦使用抗膽堿能藥物，因會(huì)惡化癥狀有個(gè)案報(bào)道ECT和深部腦刺激有一定效果2021/5/78代謝綜合征第二代抗精神病藥物比第一代抗精神病藥物更易引起代謝綜合征第二代抗精神病藥物發(fā)生率高達(dá)9%以上氯氮平、奧氮平>喹硫平>利培酮>阿米舒必利>阿立哌唑>齊拉西酮（體重減少）50%以上的代謝綜合征癥狀在治療的第一年出現(xiàn)，如約78%的首發(fā)精神分裂癥患者使用奧氮平治療的前3個(gè)月出現(xiàn)體重增加超過7%2021/5/79代謝綜合征的處理-預(yù)防為主所有病人在用藥前要評(píng)估發(fā)生代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)，合理選用抗精神病藥物，如病人偏胖或已有代謝方面的問題應(yīng)盡量不選用對(duì)代謝影響大的藥物如氯氮平和奧氮平，而選用相對(duì)影響小的藥物如阿立哌唑和齊拉西酮要定期監(jiān)測體重、血糖和血脂：體重前6周每周測定1次，治療12周及滿1年分別測定，此后每年測定1次；血糖和血脂前1年每3個(gè)月測定1次，此后每年測定1次當(dāng)體重增加大于基礎(chǔ)體重7%時(shí)就要給病人警告，建議患者調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)及生活方式，增加鍛煉，而當(dāng)體重增加大于10%時(shí)一般需要采取治療，包括換藥2021/5/7109、人的價(jià)值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20234:37:52PM11、人總是珍惜為得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請(qǐng)。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯(cuò)的事來懲罰自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一個(gè)人炫耀什么，說明他內(nèi)心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2023/2/32023/2/303February202317、一個(gè)人即使已登上頂峰，也仍要自強(qiáng)不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32021/5/711代謝綜合征的處理-治療二甲雙胍，1000mg/d,餐后半小時(shí)內(nèi)服用，分兩次服用，持續(xù)3月:改善胰島素抵抗，減重1-4公斤顯著糖耐量下降或體重增加產(chǎn)生，應(yīng)換用（通過交叉換藥）為體重增加可能性較少的抗精神病藥;生活方式干預(yù)：包括飲食控制和體育鍛煉，制定個(gè)體化飲食管理和持續(xù)的體育鍛煉方法如果患者存在快速或嚴(yán)重的體重增加、血脂異?；蜓枪芾淼葐栴}，必須給予相應(yīng)的處理，如高血脂要加用降脂藥、高血糖加用降糖藥2021/5/712內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂泌乳素升高月經(jīng)紊亂性激素水平異常性功能異常利培酮和舒必利較多見，其次是奧氮平和齊拉西酮，而氯氮平、阿立哌唑及喹硫平的影響最小2021/5/713內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂的治療多巴胺拮抗劑溴隱停：效果并不明顯二甲雙月經(jīng)胍：1000mg/天伴有體重增加的患者，通過減輕體重能在一定程度上減輕內(nèi)分泌紊亂，恢復(fù)月經(jīng)減藥或換用另一種影響小的藥物2021/5/714過度鎮(zhèn)靜抗精神病藥物常見的不良反應(yīng)之一，與藥物親組胺H1等受體作用有關(guān)由重到輕:氯氮平、奧氮平>喹硫平>齊拉西酮、利培酮、阿力哌唑持續(xù)的鎮(zhèn)靜作用引起耐受性差處理：每日劑量的大部分在睡前服用，咖啡是相對(duì)安全的選擇2021/5/715心血管系統(tǒng)副作用體位性低血壓心動(dòng)過速心動(dòng)過緩和心電圖改變(可逆性非特異性ST-T波改變，T波平坦或倒置和QT間期延長)傳導(dǎo)阻滯2021/5/716體位性低血壓直立位時(shí)血壓驟然下降：a腎上腺素受體喹硫平、氯氮平、利培酮和帕利哌酮以及低效價(jià)第一代抗精神病藥物如氟哌啶醇和氯丙嗪較多見，其次是阿立哌唑，而奧氮平和齊拉西酮幾乎不引起常發(fā)生在藥物快速加量或劑量偏大時(shí)處理：讓患者平臥，頭低位，監(jiān)測血壓，必要時(shí)靜脈注射葡萄糖，有助于血壓恢復(fù)，減量或換藥可減輕癥狀2021/5/717QTc間期延長QTc間期超過470-500毫秒可明顯增加發(fā)生扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速和心室顫動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)所有抗精神病藥物都會(huì)不同程度延長QTc間期氟哌啶醇（針劑）可引起輕度QTc間期延長，氯丙嗪、硫利達(dá)嗪也可引起QTc間期延長，并呈劑量依賴性齊拉西酮和舍吲哚的影響最大：齊拉西酮引起輕度至中度的、劑量依賴性的QTc間期延長，齊拉西酮治療的患者中，12.3％(976／7941)的患者QTc間期延長30～60毫秒2021/5/718QTc間期延長的處理服藥前全面檢查，避免用于這些有長QT間期、顯著心動(dòng)過緩、電解質(zhì)紊亂如低鉀血癥和低鎂血癥的患者治療中進(jìn)行電解質(zhì)和心電圖監(jiān)護(hù)，能降低危險(xiǎn)治療中如發(fā)生心動(dòng)過速、眩暈、暈厥或癲癇，應(yīng)考慮惡性心律失?？赡?，要進(jìn)行心臟評(píng)估，包括檢查心電圖如果QT間期超過450毫秒，建議停止治療2021/5/719抗膽堿能作用引發(fā)的癥狀低效價(jià)抗精神病藥物如氯丙嗪、硫利達(dá)嗪等以及非典型抗精神病藥物氯氮平等多見，奧氮平也可見利培酮和喹硫平不明顯（便秘和口干）外周抗膽堿：口干、視物模糊、便秘和尿潴留；腸道軟化劑、瀉藥、補(bǔ)充含纖維較多的飲食或增加體液攝人等以治療便秘中樞抗膽堿：意識(shí)障礙、譫妄、言語散漫、出汗、震顫和認(rèn)知功能受損；減藥或停藥，并對(duì)癥治療。避免抗膽堿能作用強(qiáng)的藥物聯(lián)合使用2021/5/720肝功能受損多為一過性的谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高第一代低效價(jià)抗精神病藥物第二代：氯氮平和奧氮平常見，利培酮、喹硫平、齊拉西酮也有處理：合并保肝藥物治療并定期復(fù)查肝功能，必要時(shí)換藥2021/5/721惡性綜合征第一代抗精神病藥物的發(fā)生率低于1%,第二代抗精神病藥物引起的可能更少肌張力障礙（肌肉強(qiáng)直、肌緊張）、高熱(可達(dá)41℃～42℃)、意識(shí)障礙、植物神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(大汗、心動(dòng)過速、血壓不穩(wěn)等)等四大典型癥狀，實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞升高、尿蛋白陽性、肌紅蛋白尿、磷酸激酶活性升高、肝轉(zhuǎn)氨酶升高、血鐵鎂鈣降低危險(xiǎn)因素：抗精神病藥物劑量驟增驟減、多種抗精神病藥物合用、緊張癥者、年輕患者、男性患者、合并軀體疾病或腦病、藥物品種更換過快、注射用藥2021/5/722惡性綜合征的處理一旦確診，立即停藥對(duì)癥支持治療如補(bǔ)液、降溫、預(yù)防感染、抗痙攣、吸氧等大劑量胞二磷膽堿可增加DA受體活性可用DA激動(dòng)劑溴隱亭(5mg每4小時(shí)一次)治療2021/5/723流涎氯氮平治療早期最常見的一種不良反應(yīng)，發(fā)生率達(dá)64.3％有報(bào)道用外周抗腎上腺素能藥物可以拮抗氯氮平對(duì)唾液腺的毒蕈堿樣膽堿能效應(yīng)加用哌侖西平25-50mg/d有效最近發(fā)現(xiàn)氯氮平不增加唾液流量而是減少吞咽，因此在睡眠時(shí)候流涎最明顯：建議患者側(cè)臥位，以便于口涎流出，防止吸入氣管必要時(shí)減量或換藥2021/5/724癲癇發(fā)作在接受抗精神病藥物治療的患者中，有約0.5-0.9%患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作抗精神病藥都有誘發(fā)癲癇發(fā)作的可能，氯氮平較多見：可引起腦電圖改變，引發(fā)劑量相關(guān)性癲癇(300mg／d，一年的累計(jì)發(fā)生率為l％～2％，300～600mg／d為3％～4％，600～900mg／d為5％)，四年的累積發(fā)生率高達(dá)10%，劑量高于500mg／d，發(fā)生癲癇的危險(xiǎn)明顯增高奧氮平的發(fā)生率為0.9%,喹硫平為0.8%,齊拉西酮為0.4-0.5%,阿立哌唑?yàn)?.4%,利培酮為0.3%在第一代抗精神病藥物中以氯丙嗪的風(fēng)險(xiǎn)最高，而氟哌啶醇的風(fēng)險(xiǎn)最少2021/5/725氯氮平治療中降低癲癇發(fā)作的幾個(gè)建議監(jiān)測氯氮平血漿濃度劑量增加至600mg／d前查腦電圖使用曾誘發(fā)癲癇發(fā)作的劑量時(shí)，合并抗驚厥藥物如果有癲癇發(fā)作，降低藥物劑量咨詢神經(jīng)科醫(yī)生或?qū)ふ衣鹊揭酝獾牟∫蚝捅苊馀c降低癲癇發(fā)作閾的藥物合用2021/5/726血液系統(tǒng)改變粒細(xì)胞缺乏癥：氯氮平較多見，發(fā)生率約是其他抗精神病藥物的10倍氯氮平治療者發(fā)生粒細(xì)胞減少或粒細(xì)胞缺乏的機(jī)率為1～2％發(fā)生率在治療第一年為0.73％，第二年為0.07％最常出現(xiàn)在治療的前6～18周粒細(xì)胞缺乏癥的危險(xiǎn)隨年齡而增高，女性患者較多見2021/5/727使用氯氮平要監(jiān)測血常規(guī)開始接受治療的患者在治療期間每1～2周進(jìn)行白細(xì)胞計(jì)數(shù)監(jiān)測，6個(gè)月后改為每2～4周監(jiān)測一次，直到停藥后一個(gè)月如果患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)低于2000／mm3，或者中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)低于l000／mm3，必須停用氯氮平支持療法，隔離嚴(yán)防感染重癥者給予升白藥,如無合并癥，一周后白細(xì)胞回升，2～3周恢復(fù)正常建議發(fā)生粒細(xì)胞缺乏癥的患者不應(yīng)該再使用氯氮平治療。白細(xì)胞計(jì)數(shù)低的患者應(yīng)盡量避免使用氯氮平卡馬西平可增加氯氮平發(fā)生粒細(xì)胞缺乏的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)避免和氯氮平合用。2021/5/728難治性精神分裂癥的治療2021/5/729“難治性”概念（一）“難治性”又稱“治療抵抗”，它是指按照通常的方法進(jìn)行治療而不能獲得理想的療效幾點(diǎn)說明：1、診斷標(biāo)準(zhǔn)不同；

2、有效的標(biāo)準(zhǔn)；“難治性”的認(rèn)定：不同的學(xué)者有不同的觀點(diǎn)2021/5/730概念（二）Dencker(1988)認(rèn)為：難治性精神分裂癥是指持續(xù)的、通常是一生的病程，伴有社會(huì)職業(yè)功能障礙及各種臨床缺損癥狀。2021/5/731概念（三）Kane(1988)指出：難治性精神分裂癥的標(biāo)準(zhǔn)是，5年內(nèi)曾用抗精神病藥物治療，所用藥物至少分屬不同化學(xué)結(jié)構(gòu)，劑量相當(dāng)于CPZ每日1000mg且3個(gè)療程，每療程至少6周而癥狀未見明顯好轉(zhuǎn)，5年內(nèi)精神功能持續(xù)不佳。2021/5/732最新概念HoriA等人復(fù)習(xí)大量文獻(xiàn)后提出：難治性精神分裂癥應(yīng)基于以下四個(gè)方面進(jìn)行判斷：①持續(xù)的功能下降；②全面的社會(huì)功能受損；③精神癥狀未完全緩解；④對(duì)藥物療效差。2021/5/733形成難治性的原因患者因素疾病本身的因素，如合并軀體情況、共病依從性差社會(huì)環(huán)境因素醫(yī)生因素2021/5/734藥物治療的影響因素生物學(xué)因素共患疾病疾病亞型影響藥物副作用治療依從性社會(huì)心理因素早期治療與維持治療2021/5/735避免難治性精神分裂癥的發(fā)生

改善依從性調(diào)整劑量和延長療程減少合并用藥治療個(gè)體化2021/5/736難治性患者的治療1、重新審定診斷2、必要時(shí)監(jiān)測血藥濃度3、重新制定治療方案4、療程一般不少于2-5年2021/5/737治療病人的認(rèn)同抗精神病藥物聯(lián)用（作用機(jī)制不同）加用增效劑：碳酸鋰，抗抑郁藥改善陰性癥狀，抗癲癇藥，苯二氮卓類藥，米諾環(huán)素改善陰性癥狀非藥物治療：心理治療家庭治療社區(qū)治療其他非藥物治療2021/5/738抗精神病藥物在雙相抑郁中的治療思瑞康（400mg左右），單用或合用抗抑郁藥奧氟合劑（5mg奧氮平+20mg氟西?。?021/5/739妊娠期精神藥物的使用2021/5/740妊娠期能否服藥(疾病風(fēng)險(xiǎn))該停多久才能懷孕（5-7個(gè)半衰期）對(duì)男性的影響？？？2021/5/741首選不用至少妊娠前3個(gè)月不用必要時(shí)用應(yīng)用原則2021/5/742所有抗精神病藥物均可以通過胎盤屏障和乳汁均會(huì)造成暴露風(fēng)險(xiǎn)

抗精神病藥物2021/5/743孕早期暴露風(fēng)險(xiǎn)：先天畸形和圍產(chǎn)期并發(fā)癥（如自然流產(chǎn)、新生兒出生缺陷等）孕中晚期暴露風(fēng)險(xiǎn)：對(duì)胎兒發(fā)育產(chǎn)生負(fù)性影響，神經(jīng)功能發(fā)育異常：行為、認(rèn)知功能損害（神經(jīng)遞質(zhì)異常）藥物宮內(nèi)暴露的風(fēng)險(xiǎn)2021/5/744FDA：藥物按風(fēng)險(xiǎn)程度由低到高分為A、B、C、D和X5個(gè)等級(jí)：A級(jí)為孕期安全用藥；X級(jí)對(duì)胎兒毒性最大，為孕期禁用藥；B—D級(jí)風(fēng)險(xiǎn)居中絕大多數(shù)抗精神病藥屬于C級(jí)抗精神病藥孕期治療的安全性分類2021/5/745第一代抗精神病藥物（低效價(jià)輕微致畸，高效價(jià)不明確）

氯丙嗪：74337嬰兒孕早期用藥，畸形從2.0%升至2.4%，畸形無器官特異性

氟哌啶醇與五氟利多：215例無明確致畸，可增加早產(chǎn)和低出生體重，導(dǎo)致肢體畸形的風(fēng)險(xiǎn)不能排除第一代抗精神病藥物2021/5/746孕早期氯氮平、利培酮、喹硫平無明顯致畸效應(yīng)阿立哌唑、齊拉西酮孕早期用藥的安全性不明確孕中后期神經(jīng)功能的發(fā)育異常動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：多種神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)育異常和相應(yīng)的神經(jīng)功能障礙；認(rèn)知功能受損臨床研究結(jié)果：陰性第二代抗精神病藥物2021/5/747代謝綜合征：肥胖、高血糖、高血脂、胰島素抵抗奧氮平>氯氮平>利培酮、喹硫平>阿立哌唑、齊拉西酮第二代抗精神病藥物的母源性不良反應(yīng)2021/5/74869例與抗精神病藥孕后期（妊娠最后3個(gè)月）暴露相關(guān)的新生兒錐體外系反應(yīng)或撤藥癥狀的病例；這些癥狀包括：激越、肌張力改變、震顫、嗜睡、呼吸困難及喂食困難FDA:藥品不良事件報(bào)告系統(tǒng)2021/5/74976infantswhowereexperiencedfetal-exposuretoatypicalantipsychotics：76controlinfantsPlanassessments:Apgarscore,bodyweight,height,andthecognitive,language,motor,social-emotional,andadaptivebehaviorcompositescoresoftheBayleyScalesofInfantandToddlerDevelopment2,612monthsofageEffectsofPrenatalExposuretoAtypicalAntipsychoticsonPostnatalDevelopmentandGrowthofInfants:ACase-Controlled,ProspectiveStudy2021/5/750At2monthsofage,themeancompositescoresofcognitive,motor,socialemotionalandadaptivebehaviorofBSID-IIIweresignificantlylowerinatypicalantipsychotic-exposedinfantsthanthecontrolsAt12monthsofage,therewerenosignificantdifferencesbetweenthetwogroupsinallmeancompositescoresofBSID-IIIResults2021/5/751Attheageof2and6months,adaptivebehaviorscoresofBSID-IIIweresignificantlylowerinclozapine-exposedinfantsthantheotheratypicalantipsychoticexposedinfantsInfantswhowereexposedtoclozapineasfetus,theyhadmoredisturbedsleepandalabilestateduring2monthsofagethanthosewhowereexposedtootheratypicalantipsychoticsinfants2021/5/752

the5breastfeedinginfantswhowereexposedtoclozapinewerestableandhadregularliving2021/5/753氯氮平的撤藥反應(yīng)大于其他第二代抗精神病藥撤藥反應(yīng)的處理：孕后期減少藥物的用量2021/5/754低效價(jià)第1代抗精神病藥對(duì)胎兒具有輕度致畸效應(yīng)高效價(jià)第1代抗精神病藥的致畸效應(yīng)尚不明確第1代和第2代抗精神病藥對(duì)胎兒神經(jīng)功能遠(yuǎn)期發(fā)育的影響與動(dòng)物研究不一致，表現(xiàn)為陰性結(jié)果絕大多數(shù)第2代抗精神病藥沒有明確的致畸效應(yīng)，但可以通過母源性不良反應(yīng)對(duì)胎兒產(chǎn)生負(fù)性影響抗精神病藥物在孕期使用的建議2021/5/755抗精神病藥具有潛在的胚胎毒性，但考慮到精神病性障礙本身對(duì)胎兒發(fā)育也有不良影響，必要時(shí)可以考慮藥物治療，但在選擇藥物時(shí)需謹(jǐn)慎第2代抗精神病藥雖已成為臨床一線用藥，但關(guān)于其孕期安全性的研究證據(jù)較少，尚缺乏長期跟蹤隨訪的研究報(bào)道，故在孕期需慎用對(duì)沒有明顯致畸效應(yīng)報(bào)道的第1代抗精神病藥，在必要時(shí)可以考慮使用，但要控制在最小有效劑量2008年，美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)2021/5/756孕期一般不主張抗精神病藥治療若患者病情不穩(wěn)定或處于大劑量藥物治療期間應(yīng)考慮推遲妊娠如果患者在孕期發(fā)病且病情嚴(yán)重，又需要繼續(xù)維持妊娠時(shí)，必要時(shí)可以酌情考慮藥物治療在藥物選擇上，盡可能參考最新的用藥指南，并根據(jù)患者的具體情況而定；藥物劑量最好選擇可以控制病情的最小有效劑量在作臨床決策時(shí)，要及時(shí)與患者和家屬溝通幾點(diǎn)建議2021/5/75