胰島素及口服降血糖藥課件

第三十七章胰島素及

口服降血糖藥

糖尿病概述第一節(jié)胰島素第二節(jié)口服降血糖藥一、胰島素增敏藥二、磺酰脲類(lèi)三、四、其他類(lèi)2021/5/71第三十四章胰島素及

口服降血糖藥糖尿病的主要類(lèi)型1型糖尿病，又稱(chēng)胰島素依賴(lài)型糖尿病（IDDM），病情較重，以幼年發(fā)病為主，因此也稱(chēng)重型、幼年型糖尿病。2型糖尿病，又稱(chēng)非胰島素依賴(lài)型糖尿?。∟IDDM)，病情較輕，以成年發(fā)病為主，因此也稱(chēng)輕中型、成年型糖尿病。2021/5/72葡萄糖利用障礙能量缺乏疲乏、饑餓多食氧化分解減少高血糖組織高滲性脫水

多飲腎臟高滲性利尿多尿蛋白質(zhì)分解增多糖異生增加

體重減少脂肪動(dòng)員加強(qiáng)游離脂肪酸酮體生成酮癥酸中毒

胰島素缺乏引起的典型糖尿病癥狀2021/5/73第一節(jié)胰島素（insulin）一種有兩條多肽鏈組成的酸性蛋白質(zhì)。藥用胰島素一般多由豬、牛胰腺提得。目前可通過(guò)重組DNA技術(shù)利用大腸桿菌合成胰島素，還可將豬胰島素β鏈第30位的丙氨酸用蘇氨酸代替而獲得人胰島素。2021/5/74【體內(nèi)過(guò)程】易被消化酶破壞，口服無(wú)效，必須注射給藥，皮下注射吸收快。t1/2為10分鐘，但作用可維持?jǐn)?shù)小時(shí)。因其分布于組織后，與組織結(jié)合而在其中發(fā)揮作用。主要在肝、腎滅活，嚴(yán)重肝腎功能不良者能影響其滅活。為延長(zhǎng)胰島素的作用時(shí)間，可制成中效及長(zhǎng)效制劑。用堿性蛋白質(zhì)與之結(jié)合，使等電點(diǎn)提高到7.3，接近體液pH值，再加入微量鋅使之穩(wěn)定，這類(lèi)制劑經(jīng)皮下及肌內(nèi)注射后，在注射部位發(fā)生沉淀，再緩慢釋放、吸收。所有中、長(zhǎng)效制劑均為混懸劑，不可靜注。2021/5/75【藥理作用】1、糖代謝增加葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)，加速葡萄糖的氧化和酵解，促進(jìn)糖原的合成和貯存，抑制糖原分解和異生而降低血糖。2、脂肪代謝增加脂肪酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)脂肪合成并抑制其分解，減少游離脂肪酸和酮體的生成。3、蛋白質(zhì)代謝增加氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)和蛋白質(zhì)的合成，抑制蛋白質(zhì)的分解。4、加快心率，加強(qiáng)心肌收縮力和減少腎血流。2021/5/76【作用機(jī)制】2021/5/77【臨床應(yīng)用】胰島素仍是治療IDDM）的唯一藥物，對(duì)胰島素缺乏的各型糖尿病均有效。主要用于下列情況：①I(mǎi)DDM；②NIDDM經(jīng)飲食控制或用口服降血糖藥未能控制者；③糖尿病發(fā)生各種急性或嚴(yán)重并發(fā)癥者，如酮癥酸中毒及非酮癥高血糖高滲性昏迷。④合并重度感染、消耗性疾病、高熱、妊娠、創(chuàng)傷以及手術(shù)的各型糖尿病。⑤細(xì)胞內(nèi)缺鉀者，胰島素與葡萄糖合用可促進(jìn)鉀內(nèi)流。2021/5/78【不良反應(yīng)】1、低血糖發(fā)應(yīng)：為胰島素過(guò)量或注射后未能及時(shí)進(jìn)餐等原因所致，正規(guī)胰島素能迅速降低血糖，出現(xiàn)饑餓感、出汗、心跳加快、焦慮、震顫等癥狀，嚴(yán)重者引起昏迷、驚厥及休克，甚至腦損傷及死亡。長(zhǎng)效胰島素降血糖作用較慢，不出現(xiàn)上述癥狀，而以頭痛和精神情緒、運(yùn)動(dòng)障礙為主要表現(xiàn)。2、過(guò)敏反應(yīng)3、胰島素抵抗（耐受性）4、脂肪萎縮2021/5/79第二節(jié)口服降血糖藥一、胰島素增敏藥：羅格列酮，吡格列酮【藥理作用】1、改善胰島素抵抗，降低高血糖。2、改善脂肪代謝紊亂。3、對(duì)2型糖尿病血管并發(fā)癥的防治作用。4、改善胰島β細(xì)胞的功能?！咀饔脵C(jī)制】激活過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR-

），調(diào)節(jié)胰島素反應(yīng)性基因的轉(zhuǎn)錄。2021/5/7109、人的價(jià)值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20234:55:33PM11、人總是珍惜為得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請(qǐng)。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯(cuò)的事來(lái)懲罰自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一個(gè)人炫耀什么，說(shuō)明他內(nèi)心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2023/2/32023/2/303February202317、一個(gè)人即使已登上頂峰，也仍要自強(qiáng)不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32021/5/711一、胰島素增敏藥【臨床應(yīng)用】主要用于治療胰島素抵抗和2型糖尿病?！静涣挤磻?yīng)】低血糖發(fā)生率低，副作用主要有嗜睡、肌肉和骨骼痛、頭痛、消化道癥狀等。嚴(yán)重的不良反應(yīng)有肝毒性（曲格列酮）2021/5/712二、磺酰脲類(lèi)第一代：甲苯磺丁脲（D860）、氯磺丙脲第二代：格列本脲（優(yōu)降糖），格列吡嗪（吡磺環(huán)已脲，美吡噠），格列美脲第三代：格列齊特（達(dá)美康）等2021/5/713【體內(nèi)過(guò)程】磺酰脲類(lèi)藥物在胃腸道吸收迅速而完全，與血漿蛋白結(jié)合率很高。其中多數(shù)藥物在肝內(nèi)氧化成羥基化合物，并迅速?gòu)哪蛑信懦?。甲苯磺丁脲作用最弱、維持時(shí)間最短，而氯磺丙脲t1/2最長(zhǎng)，且排泄慢、每日只需給藥一次。新型磺酰脲類(lèi)作用較強(qiáng)，可維持24小時(shí)，每日只需給藥1～2次。2021/5/714【藥理作用及作用機(jī)制】1、降血糖作用能降低正常人的血糖，對(duì)胰島功能尚存的2型糖尿病患者有效，對(duì)1型糖尿病患者及切除胰腺患者無(wú)效?！緳C(jī)制】阻滯ATP敏感鉀通道，刺激胰島β細(xì)胞釋放胰島素而降血糖。長(zhǎng)期服用且胰島素已恢復(fù)至給藥前水平的情況下，其降血糖作用仍然存在，這可能與以下作用有關(guān)：⑴抑制胰高血糖素的分泌；⑵提高靶細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性；⑶增加靶細(xì)胞膜上胰島素受體的數(shù)目和親和力。2021/5/715【藥理作用及作用機(jī)制】2、對(duì)水排泄的影響：氯磺丙脲具有抗利尿作用。3、對(duì)凝血功能的影響：新一代藥物可使血小板粘附力減弱，刺激纖溶酶原的合成。2021/5/716【臨床應(yīng)用】1、糖尿病用于胰島功能尚存的2型胰島素糖尿病且單用飲食控制無(wú)效者。2、尿崩癥：氯磺丙脲2021/5/717【不良反應(yīng)】常見(jiàn)不良反應(yīng)為皮膚過(guò)敏、胃腸不適、嗜睡、神經(jīng)痛，也可引起粒細(xì)胞減少和膽汁郁積性黃疸及肝損害，尤以氯磺丙脲多見(jiàn)。較嚴(yán)重的不良反應(yīng)為持久性的低血糖反應(yīng)，常因藥物過(guò)量所致，老人及肝、腎功能不良者較易發(fā)生。新型磺酰脲類(lèi)較少引起低血糖?！舅幬锵嗷プ饔谩坑捎诨酋ｋ孱?lèi)有較高的血漿蛋白結(jié)合率，因此在蛋白結(jié)合上能與其他藥物發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)，使游離藥物濃度上升而引起低血糖反應(yīng)。此外，氯丙嗪、糖皮質(zhì)激素、噻嗪類(lèi)利尿藥、口服避孕藥均可降低磺酰脲類(lèi)藥物的降血糖作用。2021/5/718三、雙胍類(lèi)常用的有甲福明（二甲雙胍）、苯乙福明（苯乙雙胍）?？山档吞悄虿』颊叩难牵珜?duì)正常人的血糖無(wú)明顯影響。甲福明作用短，在體內(nèi)不與蛋白結(jié)合，以原形從尿中排出。其作用機(jī)制可能是降低食物吸收及糖原異生、促進(jìn)組織攝取葡萄糖等。主要用于輕癥糖尿病患者，尤其適用于肥胖及單用飲食控制無(wú)效者。不良反應(yīng)為食欲下降、惡心、腹部不適、腹瀉等，危及生命的不良反應(yīng)為乳酸血癥，尤以苯乙福明的發(fā)生率高。與苯乙福明相比，甲福明一般不引起乳酸血癥，應(yīng)用較廣。2021/5/719四、其他類(lèi)1、阿卡波糖：α-葡萄糖苷酶抑制藥。

在小腸上皮刷狀緣與碳水化合物競(jìng)爭(zhēng)水解碳水化合物的酶，從而減慢水解及產(chǎn)生葡萄糖的速度并延緩葡萄糖的吸收?？山档筒秃笱?。主要副作用為胃腸道反應(yīng)。服藥期間應(yīng)增加碳水化合物的比例，并限制單糖的攝入量，以提高藥物的療效。2、瑞格列奈：促胰島素分泌藥，可以模仿胰島素的生理性分泌。適用于2型糖尿病患者。2021/5/720胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）GLP-1（7-36）酰胺是小腸下段分泌的激素，它在餐后釋放并刺激胰島素分泌，尚有抑制胃排空作用，靜脈或皮下注射均可降低2型糖尿病患者空腹和餐后血糖。由于GLP-1可以增加由葡萄糖刺激的胰島素分泌，而在無(wú)糖刺激下作用甚微，從而減少了因過(guò)渡刺激胰島素分泌而導(dǎo)致的低血糖反應(yīng)，且皮下注射后很快被一種特異性的蛋白酶（DPP-IV）降解，因而很少引起低血糖。GLP-1的缺點(diǎn)是作用短暫和必須注射給藥，今后目標(biāo)是將其制成緩釋制劑每天注射1次，或通過(guò)透皮吸收發(fā)揮作用。另一方向是發(fā)展可口服的非肽類(lèi)GLP-1受體激動(dòng)藥。2021/5/721DPP-IV抑制劑二肽基肽酶IV（DPP-IV）是一種蛋白分解酶，它可降解一系列腸道分泌的胰島素刺激激素（incretinhormones），而incretin中最重要的激素是GLP-1。DPP-IV抑制劑可以通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制DPP-IV的活性，使GLP-1分解減慢，從而增強(qiáng)葡萄糖刺激的胰島素分泌。長(zhǎng)期應(yīng)用DPP-IV抑制劑，可能使胰島素功能趨向正?；?，從而減少機(jī)體的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)。目前國(guó)外已有候選藥物進(jìn)入Ⅲ期臨床。2021/5/7229、人的價(jià)值，在招收誘惑的一瞬間被決定。03-2月-2303-2月-23Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。***2/3/20234:55:33PM11、人總是珍惜為得到。03-2月-23**Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請(qǐng)。***Friday,February3,202313、生氣是拿別人