對(duì)乙酰氨基酚的合成

對(duì)乙酰氨基酚的合成物理性質(zhì)：白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，味微苦。從乙醇中得棱柱體結(jié)晶。易溶于熱水或乙醇，溶于丙酮，微溶于水，不溶于石油醚及苯。熔點(diǎn)168?171°C。相對(duì)密度1.293(21/4°C)。飽和水溶液pH值5.5-6.5。合成路線1以硝基苯為原料1以硝基苯為原料優(yōu)點(diǎn)：流程短，原料易得，三廢相對(duì)較少，從起始原料硝基苯到終產(chǎn)物可采用“一鍋煮”法，收率尚可；缺點(diǎn)：原料硝基苯為易燃易爆液體，毒性大。濃硫酸隨原料進(jìn)入反應(yīng)系統(tǒng)后與鈀反應(yīng)，使Pd/C催化劑失活［5］，工藝不穩(wěn)定，且提取時(shí)用的苯胺溶液易燃，有腐蝕性，屬高毒化學(xué)品，可污染水體。NHGCiJH]毒化學(xué)品，可污染水體。NHGCiJH]2(1)以對(duì)硝基酚為原料OH OH 0H幻 虹 NHCOCH3優(yōu)點(diǎn)：可采用“一鍋煮”法，不需分離純化對(duì)氨基酚，避免了中間體對(duì)氨基酚的氧化，簡(jiǎn)化了工藝路線，降低了生產(chǎn)過(guò)程中的雜質(zhì)含量，提高了產(chǎn)品純度，產(chǎn)品質(zhì)量和外觀都有很大提高。反應(yīng)可在固定床反應(yīng)器或反應(yīng)釜中進(jìn)行，產(chǎn)物可以連續(xù)移出，適于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，是目前國(guó)內(nèi)外大力提倡的合成方法；缺點(diǎn)：?；訜?40C，溫度略高。(2)以對(duì)硝基酚一步合成法NHCOCHjm宵mNHCOCHjm宵m。一整n因?yàn)閷?duì)硝基酚性質(zhì)穩(wěn)定，有利于工業(yè)化生產(chǎn)，故選用對(duì)硝基酚為原料。.(3)以硝基酚為原料以PNP為原料，在醋酸和醋酐混合液中，用5%Pd6C作催化劑，催化氫化繼而乙?；徊胶铣葾PAP,總收率為以PNP為原料，在醋酸和醋酐混合液中，用5%Pd6C作催化劑，催化氫化繼而乙?；徊胶铣葾PAP,總收率為80%。美國(guó)專利采用5%PdoC催化劑將PNP還原一半后加入乙酐,使加氫與?；瑫r(shí)進(jìn)行，總收率為81.2%。(4)以對(duì)硝基酚為原料，對(duì)硝基酚氫化、?；徊胶铣蓪?duì)乙酰氨基主反應(yīng)：副反應(yīng)::此工藝由于避免了分離和提純?nèi)菀妆谎趸闹虚g體對(duì)氨基酚,不但縮短了工藝路線，而且減少了對(duì)氨基酚的氧化，從而減少了雜質(zhì)的生成量，產(chǎn)品APAP的質(zhì)量、純度、顏色及外觀都很好，缺點(diǎn)：該反應(yīng)是復(fù)雜的多相催M(jìn)l Fe-C Ml Fe-C ■ ? *Hi3以對(duì)氨基酚為原料微波輻射是新興的綠色合成技術(shù)，微波能量能穿過(guò)容器直接進(jìn)入反應(yīng)物內(nèi)部并只對(duì)反應(yīng)物和溶劑加熱，且加熱均勻，防止反應(yīng)物和產(chǎn)物因過(guò)熱而分解。反應(yīng)時(shí)間短，收率較高，操作簡(jiǎn)單，能耗小，污染少。4以對(duì)羥基苯乙酮為原料優(yōu)點(diǎn)：副產(chǎn)物少，產(chǎn)品后處理簡(jiǎn)單，污染小，成本低、收率較高（以對(duì)羥基苯乙酮計(jì)93.5%X81.2%=75.9%），產(chǎn)品純度高；缺點(diǎn)：起始原料對(duì)羥基苯乙酮來(lái)源較少，價(jià)格較高。肟化使用的鹽酸羥胺毒性大，有刺激性。若使用強(qiáng)無(wú)機(jī)質(zhì)子酸作為催化劑［15］，腐蝕設(shè)備較重且分離困難。若使用H。分子篩作催化劑，則制備催化劑的時(shí)間太長(zhǎng)。但可，取得了較好的效果。5（1）以苯酚為原料優(yōu)點(diǎn)：原料易得，價(jià)格低廉，污染較小；缺點(diǎn)：反應(yīng)步驟多，原料、試劑品種多，致后處理繁瑣，總收率太低（以苯酚計(jì)82%X68.6%X92.5%X50.5%=26.3%）。（2）以苯酚為原料，以聚磷酸為催化劑，與冰醋酸和NH2OH的衍生物或鹽，在80°C反應(yīng)后用冰水處理，再用10%NaOH調(diào)節(jié)pH值到4,經(jīng)回流、冷卻、萃取等步驟得APAP,純度可達(dá)98%。OH6.對(duì)苯二酚與乙酰胺直接縮合

對(duì)苯二酚和乙酰胺在ZSM5分子篩的催化下,在真空Carius管中,300°C反應(yīng)1h可縮合得到APAP,轉(zhuǎn)化率為93.6%,摩爾選擇性為45.9%。若以硅酸鈦為催化劑，則摩爾選擇性為67.5%,轉(zhuǎn)化率為90.8%。OH NHCOCH7.對(duì)氨基酚乙酸酯在仲丁醇、磷酸、醋酸存在下加熱到100C,反應(yīng)一定時(shí)間后,真空蒸除溶劑可得到含量95%的粗APAP。NHi OHt+o—e ocacMa ; t+o—e ocacMa ; C^HsOI-t-NUi傅-克乙醒化C=NOH■ *ho—T—?ries重捂HF-Ac^CCCOCHj8.生化合成法生化合成法是利用生物工程技術(shù)進(jìn)行入PAP的生產(chǎn)研究。通過(guò)在釀酒酵母中表達(dá)一個(gè)融合基因,可產(chǎn)生一個(gè)由鼠肝細(xì)胞色素P450和NADPH-細(xì)胞色素P450還原酶基因構(gòu)成的融合酶。該酶同時(shí)具有氧化和還原能力，可提供比單一細(xì)胞色素P450更為有效的電子轉(zhuǎn)移系統(tǒng)。借助轉(zhuǎn)基因酵母可使乙酰苯胺對(duì)位羥化，其產(chǎn)率為33nmol?mL-1。生化合成法選擇性高，是近年來(lái)醫(yī)藥合成中最新方法，該法具有較大的潛在研究?jī)r(jià)值。國(guó)外已經(jīng)有人用化學(xué)方法模仿細(xì)胞色素P450酶進(jìn)行苯環(huán)上取代基羥基化的研究，并制得了入PAP。9.以磺酸基偶氮苯酚為原料10.以對(duì)亞硝基苯酚為原料H。~眄 H0—^^-?HC0CH311.以對(duì)硝基氯苯為原料12.以對(duì)氨基苯磺酸為原料H=M—_H0 ^IHCQCHa以羥基偶氮本為原料HOV-hl=M PgCHqil——h電=/ \=/<60r,i5OTOJOQflOis^mJH。。％痂