化療BM毒性處理201107

化療導(dǎo)致骨髓抑制的

診斷和處理原則中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院內(nèi)科黃慧uang_sysu@163.com惡性腫瘤治療手術(shù)放療化療生物治療其他骨髓抑制消化道心臟毒性泌尿系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)過敏反應(yīng)局部刺激性遠(yuǎn)期不良反應(yīng)常見化療不良反應(yīng)化療的毒性？！Dangerous!!!死亡！根治！白細(xì)胞下降,

LEUCOPENIA

化療藥物所致白細(xì)胞減少癥的嚴(yán)重程度化療藥物嚴(yán)重程度最低點(diǎn)（天）（因藥物用法而異）恢復(fù)時(shí)間

蒽環(huán)類III10~1421~24

米托蒽醌I(xiàn)II6~1521

白消安III延長(zhǎng)1月~2年卡莫司汀III5~6周6~8周阿糖胞苷III7~91212~2422~34

達(dá)卡巴嗪III14~2828~35

放線菌素DIII14~2135~46

甲氨蝶呤III4~77~13TopotecanIII

尼莫司汀III28~4242~56

紫杉醇

III10~1215~21

烷化劑

II10~2118~40

足葉乙甙II7~1420

氟尿嘧啶II9~1425

羥基脲II714~21

絲裂霉素II28~4242~56

甲基卞肼II25~3635~50

抗嘌呤類II7~1414~21

卡鉑

I~II19~2128

苯丁酸氮芥I~II7~1428~35

順鉑

I6~2621~45

鏈脲霉素I~II7~1421

長(zhǎng)春堿I~II5~1012~24血液系統(tǒng)毒性——白,粒細(xì)胞減少可引起粒細(xì)胞（ANC）減少，增加感染危險(xiǎn)性。ANC<1,500/mm3，感染危險(xiǎn)性增加；ANC<500/mm3，嚴(yán)重感染的危險(xiǎn)性明顯增加。不同化療藥物對(duì)血液系統(tǒng)毒性不同。血液系統(tǒng)毒性——粒細(xì)胞減少(1)治療原則

1.粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF、M-CSF）預(yù)防及治療。

1)預(yù)防粒細(xì)胞減少：化療后24~48h/估計(jì)明顯WBC下降，開始用G-CSF5μg/kg/天，H至WBC再次恢復(fù)到>10,000~/mm3時(shí)。

適應(yīng)證：骨盆放療、大量化療、或腫瘤侵犯骨髓引起骨髓功能低下；任何原因所致粒細(xì)胞減少癥；免疫功能紊亂或活動(dòng)性傳染??；曾有化療所致的粒細(xì)胞減少性發(fā)熱或感染。

2)治療粒細(xì)胞減少：化療后出現(xiàn)粒細(xì)胞減少（ANC<1,500/mm3）或粒細(xì)胞缺乏（ANC<500/mm3）時(shí)用CSF，至白細(xì)胞數(shù)（WBC）再次恢復(fù)到

10,000/mm3。

血液系統(tǒng)毒性——粒細(xì)胞減少

2．粒細(xì)胞輸注？!：

粒細(xì)胞輸注標(biāo)準(zhǔn)：

ANC<500/mm3伴嚴(yán)重感染應(yīng)用適當(dāng)?shù)目股?/p>

24~48h無效；

ANC<500/mm3伴不明原因發(fā)熱用廣譜抗生素?zé)o效；用法：每次輸注粒細(xì)胞≥1.0~3.0×1010，可酌情重復(fù)。血液系統(tǒng)毒性——粒細(xì)胞減少

廣譜抗生素潔凈環(huán)境支持療法造血干細(xì)胞移植＋超大劑量化療AHSCT+HDC2.貧血,ANEMIA血液系統(tǒng)毒性——貧血

原因：失血缺鐵、維生素缺乏、化療、內(nèi)照射、干細(xì)胞受損、溶血、脾亢、腫瘤侵犯骨髓等。增加化療劑量、多療程重復(fù)化療，較常規(guī)化療更易損傷干細(xì)胞，引致貧血。血液系統(tǒng)毒性——貧血治療原則

1．因化療致Hb<11g/dL，排除其他原因，可用促紅細(xì)胞生成素（EPO）治療。用法：EPO每次50~100u/kg皮下注射每周3次

注意:用EPO不應(yīng)超過16周。

2．Hb<8g/dL時(shí)，可慮輸注RBC治療。

用法：RBC每次200~300mL（2~3U）靜脈輸注。

注意事項(xiàng):多次輸注RBC，可能會(huì)導(dǎo)致：（1）輸血反應(yīng)；（2）增加傳染病毒性肝炎的機(jī)會(huì)；（3）鐵負(fù)荷過重。

ANEMIA影響化療放療效果！癌癥患者貧血的發(fā)生率:

歐洲癌性貧血的調(diào)查(ECAS)持續(xù)/復(fù)發(fā)疾病新近診斷緩解中0102030405060總發(fā)病率患者發(fā)生貧血(%)貧血,登記時(shí)Hb<12g/dlLudwigetal.AnnOncol2002;13(Suppl5):169[A623PD]31%35%48%39%45%化療加重貧血患者發(fā)生貧血(%)放療無治療化－放療化療010203040506070

8028%50%32%Ludwigetal.AnnOncol2002;13(Suppl5):169[A623PD]貧血,登記時(shí)Hb<12g/dl癌癥患者發(fā)生貧血的原因貧血鐵代謝異常骨髓浸潤(rùn)溶血營(yíng)養(yǎng)不良(鐵/維生素B12/葉酸)腎臟損害腫瘤本身惡性度Beguin.LeukLymphoma1995;18:413–21Ludwig&Fritz.SeminOncol1998;25(Suppl7):2–6Ludwigetal.HematolJ2002;3:121–30Wood&Hrushesky.JClinInvest1995;95:1650–9Mercadenteetal.

CancerTreatRev2000;26:303–11化療和/或放療引起骨髓抑制失血貧血明顯降低生活質(zhì)量貧血工作能力降低抑郁社交減少疲乏性功能障礙注意力不集中活動(dòng)能力減退貧血是生存率的一個(gè)不良預(yù)后因子

(1)*Hb≤12g/dl(大于50歲的男性和女性)

Hb≤11g/dl(小于50歲的女性)Moulletetal.AnnOncol1998;9:110915年02040608010002468101214非貧血貧血*p<0.0001可能生存率(%)非何杰金氏淋巴瘤患者16低Hb1000020406080712345放療后（年）可能生存率(%)高Hb637%22%51%36%5-年生存率:p=0.0016進(jìn)展性頭頸部腫瘤患者Leeetal.IntJRadiatOncolBiolPhys1998;42:1069–75貧血是生存率的一個(gè)不良預(yù)后因子

(2)HighHb:≥14.5g/dl(men),≥13g/dl(women)LowHb:<14.5g/dl(men),<13g/dl(women)貧血影響腫瘤組織的氧化平均(范圍)組織pO2(mmHg)正常Hb輕度貧血嚴(yán)重貧血705020060401030正常=胸鎖乳突肌腫瘤=頭頸部癌癥腫瘤正常組織p=0.0001正常:Hb≥13g/dl(men),≥12g/dl(women)輕度貧血:Hb11–12.9g/dl(men),11–11.9g/dl(women)嚴(yán)重貧血:Hb<11g/dlBeckeretal.IntJRadiatOncolBiolPhys2000;46:459–66癌癥治療的有效性取決于腫瘤的氧化治療O2

提高率環(huán)磷酰胺1,3雙氯乙基亞硝脲卡鉑苯丙氨酸氮芥抗生素烷基化藥物阿霉素絲裂霉素C抗代謝藥5-氟脲嘧啶X線2.32.2Teicheretal.CancerRes1990;50:3339–44貧血加速潛伏期模型（接受放療）腫瘤生長(zhǎng)*p<0.05,**p<0.01,貧血vs非貧血?jiǎng)游?照光后給予促紅素治療（開始于腫瘤種植前3天的）非貧血組腫瘤體積縮小促紅素治療#2.5002.01.51.00.5181512963腫瘤種植時(shí)間(天)照光

(10grays)貧血*****Thewsetal.BrJCancer1998;78:752–6腫瘤體積(ml)Thewsetal.CancerRes2001;61:1358–61*p<0.05,**p<0.01,貧血vs非貧血?jiǎng)游?給予促紅素治療（開始于腫瘤種植前3天的）非貧血組腫瘤體積縮小促紅素治療#0211512963環(huán)磷酰胺

(60mg/kgIP)貧血****18*腫瘤體積(ml)2.502.01.51.00.5貧血加速潛伏期模型（接受化療）腫瘤生長(zhǎng)腫瘤種植時(shí)間(天)促紅素與輸血相比可促使Hb平穩(wěn)而持續(xù)的增長(zhǎng)0306090120150180210?sterborg.MedOncol1998;15(Suppl1):S47–9Ludwigetal.NEnglJMed1990;322:1693–9Hb(g/dl)治療天數(shù)812141046促紅素輸血=輸血3.血小板下降

ThrombocytopeniaShippMAetal.JClinOncol.1995;13:2916-2923.KabgerCjetal.SeminOncol.1999;26:12-18

大劑量健擇ICE健擇拓?fù)涮婵到馛AVCHOP卡鉑紫杉醇順鉑卡鉑常用化療方案血小板減少的發(fā)生率Auto-HSCT:100%成人白血病和多數(shù)實(shí)體腫瘤，Pt≤10；兒童>20，LumbarPuncture:>20，拔牙30當(dāng)腫瘤壞死，有出血危險(xiǎn)的一些腫瘤，例如黑色素瘤、膀胱癌、婦科腫瘤、結(jié)直腸腫瘤，Pt≤20應(yīng)該考慮；手術(shù)Pt>50，大手術(shù)>8萬，腦科手術(shù)100，分娩5萬，剖腹產(chǎn)8萬持續(xù)血小板輸注者，為減少同種異體免疫,應(yīng)去白細(xì)胞的血制品；難以控制的血小板輸注,應(yīng)輸注HLA適配的血小板。Schifferetal.JClinOncol2001;19(5):1519-38.1.血小板輸注的臨床實(shí)踐指南特比澳?用藥后血小板平均值動(dòng)態(tài)變化血小板計(jì)數(shù)＊１０９／Ｌ化療后序日＊化療后用藥周期和對(duì)照周期差異顯著（P≤0.001）;△化療后３日用藥周期和對(duì)照周期差異明顯（P=0.025）；﹟化療后５日／７日用藥周期和對(duì)照周期無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。＊＊＊＊＊＊＊＊＊△﹟﹟益處：

-減少微小出血的發(fā)病率

-降低大量出血的發(fā)病率/死亡率問題：

1）同種異體免疫反應(yīng)：導(dǎo)致無效性血小板輸注（連續(xù)兩次以上輸PLT后未能使PLT計(jì)數(shù)升高至預(yù)期值，患者的出血癥狀無改善）

2）輸血感染

3）過敏反應(yīng)

4）輸血相關(guān)移植物抗宿主病

5）來源困難，價(jià)格昂貴STEPHEN,etal.2001OncologySpecialEdition.Vo4.

1.血小板輸注的利弊2.ThrombopoieticAgents:MPLLigands1stGenerationrhTPO(fulllength)Peg-rHuMGDF

(truncated)Promegapoietin

(IL-3/MPL)2ndGenerationTPOmimetics

Peptides Non-peptides TPO-Igconstruct

Anti-Mplantibodyrh