TKI藥物治療體會(huì)

TKI用藥治療體會(huì)湖州中心醫(yī)院血液科張慧英

CML診斷分期及預(yù)后評(píng)估

CML治療反應(yīng)定義、監(jiān)測(cè)及治療方案4例CML病人TKI治療體會(huì)內(nèi)容CML診斷標(biāo)準(zhǔn)癥狀體征：脾大情況血常規(guī)血生化檢查HLA配型骨髓穿刺及活檢骨髓評(píng)價(jià)原始細(xì)胞比例嗜堿細(xì)胞比例細(xì)胞遺傳學(xué)分析分子遺傳學(xué)分析Ph(-)且BCR/ABL-Ph(+)或BCR/ABL+成人慢性髓系白血病慢性期CML-CP診斷排除CML診斷考慮治療方案：1.TKI2.干細(xì)胞移植3.臨床試驗(yàn)4.干擾素為主的方案CML預(yù)后評(píng)估通過(guò)Sokal預(yù)后積分公式評(píng)估：Sokal

積分=exp[0.0116(年齡-43.4歲)]+0.0345(脾臟大小-7.51)+0.188([血小板/700]2-0.563)+0.0887(外周血原始細(xì)胞-2.1)血小板計(jì)數(shù)（×109／L），年齡為歲數(shù)，脾大小為肋下厘米數(shù)

Sokal

積分臨床意義低危<0.8中危0.8-1.2高危>1.2

CML診斷分期及預(yù)后評(píng)估

CML治療反應(yīng)定義、監(jiān)測(cè)及治療方案4例CML病人TKI治療體會(huì)內(nèi)容CML-CP治療反應(yīng)的定義

血液學(xué)反應(yīng)（HR）

細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（CyR）分子學(xué)反應(yīng)（MR）*完全（CHR）·血小板計(jì)數(shù)<450×109/L·白細(xì)胞計(jì)數(shù)<10×109/L·外周血中無(wú)髓性不成熟細(xì)胞，嗜堿性粒細(xì)胞<5%·無(wú)疾病的癥狀、體征，可觸及的脾腫大已消失完全（CCyR）Ph+0%完全（CMR）定量檢測(cè)未檢測(cè)到BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本（國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化IS）部分（PCyR）Ph+1%-35%主要（MMR）BCR-ABLIS≤0.1%次要（mCyR）Ph+36%-65%微小(miniCyR)Ph+66%-95%無(wú)Ph+>95%CML治療反應(yīng)的監(jiān)測(cè)血液學(xué)反應(yīng)細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)分子學(xué)反應(yīng)激酶突變分析頻率每周一次，直至確認(rèn)達(dá)到CHR隨后每3個(gè)月一次，除非有特殊要求每3-6個(gè)月一次，直至確認(rèn)達(dá)到CCyR達(dá)CCyR后仍應(yīng)每6~12月一次持續(xù)兩年，隨后每12個(gè)月一次未獲得MMR患者BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本升高1log以上時(shí)每3個(gè)月一次直到獲得穩(wěn)定MMR，后可

3-6個(gè)月1次若發(fā)現(xiàn)BCR/ABL轉(zhuǎn)錄本升高，應(yīng)當(dāng)每1-3月檢測(cè)1次治療反應(yīng)欠佳治療失敗時(shí)喪失已有的治療反應(yīng)時(shí)方法全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和外周血分類(lèi)骨髓細(xì)胞遺傳學(xué)分析熒光原位雜交法（FISH）Q-PCR檢測(cè)BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本水平（國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化IS）PCR擴(kuò)增BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本后直接測(cè)序首選一線治療癥狀體征：脾大情況血常規(guī)血生化檢查HLA配型骨髓穿刺及活檢骨髓評(píng)價(jià)原始細(xì)胞比例嗜堿細(xì)胞比例細(xì)胞遺傳學(xué)分析分子遺傳學(xué)分析Ph(+)或BCR/ABL+伊馬替尼400mgQD

成人慢性髓系白血病慢性期CML-CP診斷與初始治療考慮治療方案：1.TKI2.干細(xì)胞移植3.臨床試驗(yàn)4.干擾素為主的方案定期訪視治療時(shí)間最佳反應(yīng)次佳反應(yīng)失敗細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)分子學(xué)反應(yīng)（BCR-ABLIS）細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)分子學(xué)反應(yīng)（BCR-ABLIS）細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)

3月-達(dá)CHR-至少達(dá)mCyR≤10%-達(dá)CHR-未達(dá)mCyR>10%-無(wú)CyR

6月-至少達(dá)PCyR≤10%-達(dá)mCyR但未達(dá)PCyR>10%-未達(dá)mCyR

12月-達(dá)CCyR≤1%>1%-未達(dá)CCyR

18月

-達(dá)MMR-未達(dá)MMR-未達(dá)CCyR

任何時(shí)間-疾病穩(wěn)定或MMR改善-失去MMR-發(fā)生突變（對(duì)imatinib低度不敏感）-失去CHR-失去CCyR-發(fā)生突變（對(duì)imatinib高度不敏感）-CCA注：CHR：完全血液學(xué)反應(yīng)；mCyR：次要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（Ph+36-65%）；

PCyR：部分細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（Ph+1-35%）；CCyR：完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（Ph+0%）；

MMR：主要分子學(xué)反應(yīng)（

BCR-ABLIS≤0.1%）CML-CP

伊馬替尼療效標(biāo)準(zhǔn)最佳反應(yīng)CML-CP

伊馬替尼療效標(biāo)準(zhǔn)伊馬替尼治療更換二代TKISCT評(píng)估臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)患者依從性評(píng)價(jià)藥物相互作用BCR-ABL激酶突變分析繼續(xù)伊馬替尼400mgQD治療次佳反應(yīng)失敗更換二代TKI繼續(xù)400mg/

天伊馬替尼不耐受更換二代TKISCT評(píng)估臨床試驗(yàn)CML加速期CML-AP&BC初始治療繼續(xù)TKI治療Allo-SCT（如可行）選擇合適TKI回到慢性期有T315I突變或二代TKI不敏感突變者及早行Allo-SCT新藥臨床試驗(yàn)（如可行）CML急變期盡快行Allo-SCTTKI單藥或聯(lián)合化療緩解后新藥臨床試驗(yàn)（如可行）AML誘導(dǎo)化療+HSCT(如可行)ALL誘導(dǎo)化療+后HSCT(如可行)骨髓細(xì)胞學(xué)流式細(xì)胞檢測(cè)細(xì)胞化學(xué)

過(guò)氧化物酶

TdT細(xì)胞遺傳學(xué)髓系伊馬替尼治療中疾病進(jìn)展加速期尼洛替尼后HSCT（如可行）臨床試驗(yàn)急變期淋系伊馬替尼治療中出現(xiàn)疾病進(jìn)展的治療臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)HSCT(如可行)HSCT或臨床試驗(yàn)HSCT(如可行)臨床試驗(yàn)

CML診斷分期及預(yù)后評(píng)估

CML治療反應(yīng)定義、監(jiān)測(cè)及治療方案4例CML病人TKI治療體會(huì)內(nèi)容病例一：沈賢，男性，41歲，個(gè)體經(jīng)營(yíng)者，2013年8月10日因“左下肢浮腫1月余，發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞升高1天”入院。脾大入院后查血常規(guī)：WBC175.9*10^9/L，N80.0

%，L5.0

%，Hb110.0

g/l，PLT195.0*10^9/L。LDH858.1

U/L。8月11日骨髓常規(guī)報(bào)告提示慢性粒細(xì)胞白血病。8月12日染色體：46,XY,t(9;22)(q34;q11.2)[10]融合基因：BCR-ABL(p210)陽(yáng)性34.9481%。9月10日開(kāi)始口服伊瑪替尼400mg/日。12月10日復(fù)查骨髓常規(guī)：提示有核細(xì)胞增生活躍，未見(jiàn)明顯異常細(xì)胞染色體:46,XY,t(9;22)(q34;q11.2)[3]/46,XY[9]融合基因（外周血）：BCR-ABL(p210)陽(yáng)性，6.4622%。**口服400mg/日1月后出現(xiàn)腿痛，減為300mg/日1周緩解，繼續(xù)1周后加至400mg至今未發(fā)輕度上眼瞼、下肢浮腫病例二：嵇明華，男性，35歲，個(gè)體2013年8月17日因“左側(cè)腹痛2天，血細(xì)胞異常1天”入院，脾大入院后血常規(guī)：WBC:160.8*10^9/L，HB:87.0g/L，PLT；534.0*10^9/L，LDH：869.6U/L。8月17日骨髓常規(guī)：慢性粒細(xì)胞性白血病骨髓象。8月22日染色體：46,XY,t(9;22)(q34;q11.2)[10]融合基因：BCR-ABL(p210)陽(yáng)性13.1720%9月10日開(kāi)始口服伊瑪替尼400mg/日。12月10日復(fù)查骨髓常規(guī)：有核細(xì)胞增生活躍，可見(jiàn)原粒占2%染色體：46,XY[20]

融合基因：BCR-ABL(p210)陽(yáng)性，1.4305%**每天游泳，無(wú)特殊毒副作用出現(xiàn)上眼瞼、下肢輕度浮腫病例三：厲三毛，女性，60歲，農(nóng)民。2013年8月7日因“體檢發(fā)現(xiàn)血細(xì)胞增高1周”入院，脾大入院后查血常規(guī)：WBC58.3*10^9/L，Hb118.0

g/l，

PLT705.0*10^9/L，LDH690.9U/L。8月8日骨髓檢查：慢性粒細(xì)胞白血病骨髓象。8月13日染色體：46,XY,t(9;22)(q34;q11.2)[10]基因檢查：BCR-ABL(p210)陽(yáng)性，17.4855%。9月10日開(kāi)始口服伊瑪替尼400mg/日。12月3日復(fù)查染色體：46,XY,t(9;22)(q34;q11.2)[1]/46,XY[19]

融合基因：BCR-ABL(p210)陽(yáng)性，2.2404%。**上眼瞼、下肢輕度浮腫病例四：張熙譽(yù)，男性，80歲，工程師。2013年9月4日因“乏力1月余”入院，脾大入院后查血常規(guī)：WBC20.7*10^9/L，Hb112.0

g/L，

PLT689.0*10^9/L，CRP0.5

mg/L，異常細(xì)胞

4.0

%。LDH351U/L。9月5日骨髓常規(guī)：慢性粒細(xì)胞白血病9月7日染色體：46,XY,t(9;22)(q34;q11.2)[10]基因檢查：BCR-ABL(p210)陽(yáng)性24.5603%9月24日開(kāi)始口服伊瑪替尼400mg/日。12月17日復(fù)查骨髓常規(guī)（部稀），粒系以中幼粒以下為主染色體：46,XY[20

]基因檢查：BCR-ABL(p210)陽(yáng)性，0.1921%**上眼瞼、下肢輕度浮腫

CML治療的主要目標(biāo):

是達(dá)到細(xì)胞遺傳學(xué)甚至分子學(xué)反應(yīng)、預(yù)防疾病進(jìn)展、延長(zhǎng)生存期、提高生活質(zhì)量和治愈疾病。

伊馬替尼失敗患者的藥物治療選擇二代TKI*不耐受反應(yīng)欠佳BaccaraniM,etal.2009;27(35):6041-6051.NCCNClinicalPracti