第十二章 浸出技術(shù)及中藥制劑

第十二章浸出技術(shù)與中藥制劑1Contents目錄12345概述浸出操作與設(shè)備常用的浸出制劑中藥成方制劑的制備工藝與質(zhì)量控制浸出制劑的質(zhì)量中藥劑型的改革62第一節(jié)概述浸出技術(shù)：系指用適當(dāng)溶劑和方法，從藥材(動(dòng)、植物)中浸出有效成分的工藝技術(shù)。浸出制劑：以浸出的有效成分為原料的制劑。中藥制劑：系指以中藥材為原料制備的各種制劑。3中藥傳統(tǒng)劑型丸、散、丹、錠、茶、粬、炙、熨、線、條、棒、糕、釘固體制劑外用制劑湯、酒、露、飲、酊、膏液體制劑軟膏、膏藥、膠、半固體制劑4中藥現(xiàn)代五大類劑型：(1)口服劑型(片劑、膠囊、顆粒劑、沖劑、膠丸，滴丸、微粒劑)；(2)吸入型劑型(氣霧劑、噴霧劑、干粉吸入劑等)；(3)注射劑與輸液；(4)粘膜釋放與透皮釋放制劑(肛門(mén)栓劑、陰道栓劑、膜劑等)；(5)植入式制劑。5A水浸出制劑B含醇浸出制劑C含糖浸出制劑D精制浸出制劑常用浸出制劑的分類61.具有藥材各浸出成分的綜合作用，有利于發(fā)揮某些成分的多效性。2.作用緩和持久，毒性較低。3.提高有效成分的濃度，減少劑量，便于服用。浸出制劑的特點(diǎn)7藥材的預(yù)處理浸出過(guò)程影響浸出的因素浸出方法及設(shè)備浸出液的蒸發(fā)與干燥第二節(jié)浸出操作與設(shè)備8一、藥材的預(yù)處理1藥材的來(lái)源與品種的鑒定3含水量測(cè)定：9％～16％2有效成分或總浸出物的測(cè)定（一）藥材的品質(zhì)檢查9根據(jù)藥材的性質(zhì)采用不同的粉碎方法：極性的晶形物質(zhì)非極性晶形物質(zhì)非晶形藥物易吸潮藥物貴重藥物性質(zhì)及硬度相似的藥物等含糖類較多的粘性藥物含脂肪油較多的藥物藥物要求特別細(xì)或有刺激性（二）藥材的粉碎目的：將藥材粉碎成適當(dāng)粒度增加藥材的表面積，加速藥材有效成分的浸出。10注意事項(xiàng)：粉碎后應(yīng)保持藥物的組成和藥理作用不變；根據(jù)應(yīng)用目的和藥物劑型控制適當(dāng)?shù)姆鬯槎茸⒁饧皶r(shí)過(guò)篩，以免部分藥物過(guò)度粉碎，提高工效；注意減少細(xì)粉飛揚(yáng)，并防止異物摻入；植物性藥材必須全部粉碎應(yīng)用，較難粉碎部位（葉脈、纖維等）不應(yīng)隨意丟掉，以免損失藥物的有效成分。11浸出（萃?。┻^(guò)程：指溶劑進(jìn)入細(xì)胞組織溶解其有效成分后變成浸出液的全部過(guò)程。系以擴(kuò)散原理為基礎(chǔ)。浸出的關(guān)鍵在于保持最大濃度梯度。中藥材成分：有效成分、輔助成分、無(wú)效成分、組織物浸出原則：選用合理的浸出溶劑和方法，將有效成分及輔助成分盡可能地浸提出來(lái)，而使無(wú)效成分和組織物盡量少混入或不混入浸提物中。二、浸出過(guò)程12浸出過(guò)程的四個(gè)階段—浸潤(rùn)、滲透過(guò)程—解吸、溶解過(guò)程—擴(kuò)散過(guò)程—置換過(guò)程13浸潤(rùn)、滲透過(guò)程：浸提輔助劑：酸、堿、表面活性劑常用溶媒：水、乙醇、丙酮、植物油、甘油、丙二醇、乙醚、氯仿溶媒溶劑首先破壞藥材表面氣膜，并附著于藥材表面使之潤(rùn)濕，再通過(guò)毛細(xì)管作和細(xì)胞間隙進(jìn)入細(xì)胞組織，使藥材內(nèi)部充分潤(rùn)濕。14解吸、溶解過(guò)程解吸作用：由于細(xì)胞中各成分間有一定的親和力，故于溶解前必須克服這種親和力，才能使各種成分轉(zhuǎn)入溶媒中。具解吸的溶媒：如乙醇助解吸：如適量的酸、堿、甘油或表面活性劑，增加有效成分的溶解作用。溶解階段：透過(guò)細(xì)胞質(zhì)膜的溶劑溶解、膠溶可溶性成分，使細(xì)胞質(zhì)膜內(nèi)外出現(xiàn)較大的濃度差，形成較大的滲透壓差，促使更多溶劑滲入，以致細(xì)胞質(zhì)膜破裂，此即溶解過(guò)程15擴(kuò)散過(guò)程擴(kuò)散階段：濃度差、滲透壓差→浸提動(dòng)力Ficks第一擴(kuò)散公式：dM=-DF(dc/dx)dtdM－擴(kuò)散物質(zhì)量；dt－擴(kuò)散時(shí)間；dc/dx－濃度梯度；D－擴(kuò)散系數(shù)；F－擴(kuò)散面積擴(kuò)散系數(shù)：D＝RT/N6πγηR為氣體常數(shù)；T為絕對(duì)溫度；N為阿伏加德羅常數(shù)；γ為擴(kuò)散分子半徑；η為粘度16置換過(guò)程用新鮮溶劑或稀的浸提液不斷更換藥材粉粒周圍的濃浸出液，保持最大濃度梯度，以提高浸出推動(dòng)力。總之，浸出過(guò)程是濕潤(rùn)、滲透、解吸、溶解、擴(kuò)散、置換等幾個(gè)相互聯(lián)系的作用綜合組成的，往往交錯(cuò)進(jìn)行。17浸出藥材的粉碎度三影響浸出的因素浸出溶劑藥材與溶劑相對(duì)運(yùn)動(dòng)速度浸出壓力濃度梯度浸出溫度新技術(shù)應(yīng)用18浸出溶劑：溶劑的用量、溶解性能等理化性質(zhì)對(duì)浸出的影響較大，常用溶劑水、乙醇藥材粉碎度

提高粉碎度可以增加藥材比表面積，有利于浸出。但藥材粉碎度應(yīng)適當(dāng)，并非越細(xì)的粉末浸出效率越高。浸出溫度

溫度影響擴(kuò)散速率和溶液粘度而影響浸出效果，一般溫度近于溶劑沸點(diǎn)為好，可形成較高的浸出速率。濃度梯度

在藥材種類、粉碎度、浸出條件確定后，濃度差是影響浸出效果的關(guān)鍵，濃度梯度越大越好。19浸出壓力

提高壓力有利于浸出。藥物與溶劑相對(duì)運(yùn)動(dòng)速度新技術(shù)應(yīng)用：超聲、流化浸出、電磁場(chǎng)浸出等20四浸出方法及設(shè)備

（一）浸出方法A煎煮法B浸漬法C滲漉法D大孔吸附樹(shù)脂分離技術(shù)E超臨界萃取技術(shù)21煎煮法泛指用加熱煮沸浸出藥材成分的方法，包括以水為溶劑煎煮和以不同濃度乙醇水溶液為溶劑回流浸出。適用于有效成分能溶于水，且對(duì)濕、熱均較穩(wěn)定的藥材。浸出成分復(fù)雜，增加精制的難度對(duì)于有效成分尚未清楚的中草藥或方劑通常采用煎煮法提取。22浸漬法是將藥材用適當(dāng)?shù)娜軇┰诔鼗驕責(zé)釛l件下浸泡而浸出藥材有效成分的靜態(tài)浸出方法。特點(diǎn)是藥材可用較多溶劑浸出，適宜于粘性藥物、無(wú)組織結(jié)構(gòu)藥物，新鮮及易于膨脹的藥材。浸出效率差，貴重藥材及有效成分含量低的藥材的浸取，或制備濃度較高的制劑時(shí)應(yīng)用重浸漬法或滲漉法。23滲漉法

將藥材粗粉裝入滲漉筒中，不斷添加浸出溶媒，由于重力作用使其滲過(guò)藥粉，從下端出口流出浸出液，在流動(dòng)過(guò)程中浸出有效成分的方法。所得浸出液稱“滲漉液”。特點(diǎn)：良好的濃度差，提取完全省去分離浸出液的時(shí)間和操作；粒度和操作要求高；不適宜易膨脹、無(wú)組織結(jié)構(gòu)的藥材提取。2425滲漉具體操作方法1.潤(rùn)濕

藥材60～70％溶媒

粗粉濕粉浸潤(rùn)、攪拌、密閉、膨脹2.裝筒墊脫脂棉→分次裝入藥材濕粉→壓平→蓋濾紙加重物3.浸提開(kāi)活塞加入溶媒排除空氣→流出液和添加的溶媒倒入筒內(nèi)→加蓋放置浸提24～48h4.滲漉打開(kāi)活塞，控制滲漉液流出速度26大孔吸附樹(shù)脂分離技術(shù)采用特殊的吸附劑從中藥復(fù)方煎劑中有選擇的吸附其中的有效成分，去除無(wú)效成分的一種提取精制新工藝。與傳統(tǒng)方法比較，具有下列特點(diǎn)：縮小劑量，提高中藥內(nèi)在質(zhì)量和制劑水平。減少產(chǎn)品的吸潮性。有效去除重金屬。較好安全性樹(shù)脂再生簡(jiǎn)單，使用壽命長(zhǎng)。27超臨界萃取技術(shù)利用超臨界流體（supercriticalfluid，SCF）對(duì)藥材中的天然產(chǎn)物具有特殊溶解性來(lái)達(dá)到分離提純的技術(shù)。SCF在超臨界狀態(tài)時(shí)具有密度大、黏度小、擴(kuò)散系數(shù)大的優(yōu)良傳質(zhì)特性。常用CO2作為萃取劑，避免高溫破壞，沒(méi)有溶劑殘留的特點(diǎn)。28（二）浸出工藝及設(shè)備單級(jí)浸出工藝與間歇式提取器多級(jí)浸出工藝連續(xù)逆流浸出工藝29五浸出液的蒸發(fā)與干燥（一）蒸發(fā)是用加熱的方法，使溶液中部分溶劑氣化并除去，從而提高溶液的濃度的工藝操作。分類：自然蒸發(fā)與沸騰蒸發(fā)。影響因素：傳熱溫度差傳熱系數(shù)30（二）干燥是從濕固體或膏狀物中分離除去所含水分從而獲得相對(duì)干燥產(chǎn)品的過(guò)程。常用的干燥方法：常壓干燥—常壓接觸傳熱干燥減壓干燥—低壓進(jìn)行蒸發(fā)干燥噴霧干燥冷凍干燥31湯劑酒劑酊劑流浸膏劑與浸膏劑煎膏劑第三節(jié)常用的浸出制劑32一、湯劑湯劑(decoction)：指中藥材加水煎煮，去渣取汁制成的液體劑型，亦稱湯液。湯劑的特點(diǎn)適應(yīng)中醫(yī)辯證論治的需要。吸收快，藥效迅速。制備方法簡(jiǎn)便。多為臨用煎服，不利于危重病人應(yīng)用。服用量通常較大，味苦。攜帶服用均不方便。易霉敗變質(zhì)。33湯劑的制備方法制備方法12345煎器的選擇：砂鍋、陶器、搪瓷、不銹鋼藥材的加水量：藥材量的5～10倍飲片浸泡時(shí)間和煎煮時(shí)間、煎煮次數(shù)藥材的加工：切制成飲片或粗顆粒藥物的加入順序與特別處理34中藥合劑：指中藥材經(jīng)提取、濃縮而制成的內(nèi)服液體劑型。又稱濃煎劑，屬于湯劑改進(jìn)的劑型。協(xié)定處方、浸出方法多樣、可適量加防腐劑與矯味劑、便于服用攜帶和儲(chǔ)存。湯劑改革的探討：處方、工藝、分發(fā)形式等的改革35二、酒劑酒劑(medicinalliquor)：指藥材用蒸餾酒浸取的澄清的液體制劑，又名藥酒。藥酒多供內(nèi)服，為矯味著色可加適量糖或蜂蜜。制備方法：（1）冷浸法（2）熱浸法（3）滲漉法（4）回流提取法注意事項(xiàng)：①澄清度②蒸餾酒濃度36三、酊劑（tincture）酊劑系指藥物用規(guī)定濃度乙醇浸出或溶解而制成的澄清液體制劑，亦可用流浸膏稀釋制成。可供內(nèi)服或外用。

質(zhì)量要求：①含有毒劇藥品（藥材）的酊劑，每100ml相當(dāng)10g；②其它酊劑每100ml相當(dāng)原藥物20g。制備與儲(chǔ)藏注意：

選擇適宜乙醇濃度，最低濃度為30%

；久貯發(fā)生沉淀，可過(guò)濾除去，調(diào)整乙醇含量和有效成分含量至規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)，仍可使用。37酊劑的制備方法：①溶解法按處方稱取藥物，加入規(guī)定濃度的乙醇溶解至需要量，即得。適用于制備化學(xué)藥物及少數(shù)的中藥酊劑。②稀釋法以藥物的流浸膏或浸膏為原料，加入規(guī)定濃度的乙醇稀釋至需要量，混合后靜置至澄明，分取上清液，殘液濾過(guò)，合并即得。③浸漬法常用冷浸法④滲漉法制備酊劑較常用的方法38四、流浸膏劑與浸膏劑流浸膏劑(fluidextracts)：系指藥材用適宜的溶劑浸出有效成分，蒸去部分溶劑，調(diào)整濃度至規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)而制成的液體制劑，如甘草流浸膏。浸膏劑(extracts)：系指藥材用適宜的溶劑浸出有效成分，蒸去全部溶劑，調(diào)整濃度至規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)所制成的膏狀或粉狀的固體制劑，如刺五加浸膏。39五、煎膏劑煎膏劑(electuary)：系指中藥材用水煎煮，去渣濃縮后，加糖或煉蜜制成的稠厚半流體狀制劑，亦稱膏滋。特點(diǎn)：濃度高、體積小、有良好的保存性，便于服用；藥性滋潤(rùn)，適用于慢性疾病的治療。制備方法：煎煮法舉例：益母草膏、二冬膏、秋梨膏40煎膏劑的制備流程煎液與壓榨液清膏、掛旗比重計(jì)測(cè)定加入中蜜（煉蜜）或煉糖、炒糖煎煮濃縮收膏41控制藥材的質(zhì)量嚴(yán)格控制提取過(guò)程控制浸出制劑的理化指標(biāo)第四節(jié)浸出制劑的質(zhì)量保證浸出制劑的有效性、安全性、穩(wěn)定性，采取措施：42控制浸出制劑的理化指標(biāo)1、鑒別：有些浸出制劑無(wú)含量測(cè)定方法，可用無(wú)干擾、專屬性強(qiáng)、靈敏快速簡(jiǎn)捷的特殊反應(yīng)進(jìn)行鑒別，以控制浸出制劑的質(zhì)量。多采用TLC法鑒定2、含量控制(1)藥材比量法：浸出制劑若干容量或重量相當(dāng)于原藥材的重量(2)化學(xué)測(cè)定法：化學(xué)成分明確且可用化學(xué)方法定量測(cè)定。(3)生物測(cè)定法：測(cè)定浸出成分對(duì)動(dòng)物機(jī)體或離體組織的發(fā)生的反應(yīng)。(4)中藥成方制劑的制備工藝與質(zhì)量控制。43中藥注射劑、中藥眼用制劑中藥軟膏劑、中藥栓劑中藥巴布劑、中藥橡膠硬膏劑中藥片劑、中藥膠囊劑中藥膜劑與中藥涂膜劑中藥氣霧劑與噴霧劑第五節(jié)中藥成方制劑的制備工藝和質(zhì)量控制44一、中藥注射劑1中藥注射劑的特點(diǎn)作用迅速，療效確切確切分為單方和復(fù)方注射劑控制質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂較困難復(fù)雜藥效、安全和毒性試驗(yàn)要求更嚴(yán)格易沉淀；工藝復(fù)雜；質(zhì)量不恒定；藥效不穩(wěn)定；刺激性較大。2中藥注射劑的分類：注射液；注射用無(wú)菌粉末；注射用濃溶液。453中藥注射劑的制備

中藥注射劑分為兩類，一類藥材含有的有效成分已知，可根據(jù)有效成分的理化性質(zhì)進(jìn)行提?。涣硪活愑行С煞稚胁磺宄?，采取提取、分離、純化的方法，最大限度的除去其他雜質(zhì)，保留有效成分，制成注射劑。大多屬此類。制備過(guò)程：(1)中藥材的預(yù)處理；46(2)中藥材的浸出和純化：①水醇法：利用有效成分大多既溶于水又溶于乙醇，而無(wú)效成分在水和乙醇中的溶解度的不同而進(jìn)行分離純化。根據(jù)水、醇加入的順序的不同分為：水提取醇沉淀和醇提取水沉淀法。前者較常用。②蒸餾法：有效成分為揮發(fā)油或其他揮發(fā)成分時(shí)，用此法。③其他純化法：透析法，反滲透法，超濾法，離子交換法，酸堿處理法，有機(jī)溶劑萃取法。47(3)配液與濾過(guò)：中藥注射劑處方中的組分，可以是有效成分、有效部位和純藥材。（4）分裝和滅菌：

滅菌多采用熱壓滅菌和流動(dòng)蒸汽滅菌。對(duì)熱不穩(wěn)定的產(chǎn)品，流動(dòng)蒸汽滅菌：1～5ml100℃30min。48二中藥眼用制劑指以中藥為原料制成的用于治療眼科疾病的各種無(wú)菌制劑。分為眼用液體制劑和軟膏劑。49三中藥軟膏劑：指以中藥的細(xì)粉、提取物或提取的單體成分與適宜基質(zhì)混合制成的半固體制劑，為外用制劑。如老鸛草軟膏。四中藥栓劑：指中藥浸膏與適宜的栓劑基質(zhì)混合制成的用于人體腔道的制劑。中藥栓劑主要有肛門(mén)栓和陰道栓，如復(fù)方蛇床子陰道栓。50五中藥片劑中藥片劑：系指以中藥的細(xì)粉或提取物與適宜輔料混合，經(jīng)壓制而成的片劑，一般供內(nèi)服。中藥片劑分壓制片、糖衣片、口含片、泡騰片、溶液片、微囊化片等中藥片劑的制備過(guò)程：

(1)中藥材的預(yù)處理；

(2)中藥片劑的制備；

(3)中藥片劑的薄膜包衣。例如：益心酮片51中藥片劑制粒壓片的方法浸膏與藥材細(xì)粉混合制粒3含揮發(fā)油藥材的制粒5干浸膏制粒34藥材全粉末制粒32藥材有效部位制顆粒61含化學(xué)藥物的中藥片劑顆粒52中藥硬膠囊劑系指中藥或中藥材提取物的粉末或顆粒填充于空膠囊中制成的固體制劑，主要用于口服。中藥軟膠囊劑系指填充中藥液體藥物的膠囊劑，又稱膠丸劑。中藥膜劑系指中藥浸膏溶解或混合于適宜的成膜材料中，經(jīng)涂膜、干燥、分劑量而制成的薄片狀的固體制劑。中藥涂膜劑系指用有機(jī)溶劑溶解成膜材料及中藥材提取物制成的外用涂劑。如復(fù)方土荊皮涂膜劑。六其他劑型：53中藥橡皮硬膏劑系指中藥材提取物或部分中藥材與橡膠基質(zhì)混合后攤涂于裱背材料上制成的外用制劑。中藥巴布劑又稱巴布膏劑，系指藥材提取物、藥物與適宜的親水性基質(zhì)混勻后，涂布于無(wú)紡布上制成的外用制劑。如風(fēng)濕骨痛貼膏巴布劑。中藥氣霧劑系中藥制成有效部位或有效成分后再制成的氣霧劑。主要是呼吸道途徑給藥，也有皮膚、粘膜和人體腔道用中藥氣霧劑。如莨菪子氣霧劑。54第六節(jié)中藥劑型的改革(一)中藥劑型改革原則(1)堅(jiān)持中醫(yī)中藥理論藥物功能主治、性味、歸經(jīng)，十八反，炮制(2)提高藥效，否則繼續(xù)劑型改革無(wú)意義55(二)中藥劑型改革的程序A.制劑學(xué)研究1、處方來(lái)源