異舒吉與ISMN和GTN的比較

異舒吉與5-ISMN以及GTN的比較

January2008臨床對(duì)靜脈硝酸酯的特殊要求迅速起效并達(dá)到穩(wěn)態(tài)—以便于臨床調(diào)整劑量半衰期較短—方便治療方案的調(diào)整與其它治療藥物(如肝素)不易發(fā)生相互作用不易引起心動(dòng)過(guò)速—以避免心肌耗氧增加不易引起低血壓

January2008硝酸酯的靜脈制劑

臨床上常見(jiàn)的有三種：硝酸甘油，GTN硝酸異山梨酯注射液，ISDN單硝酸異山梨酯注射液，ISMN（2010年9月的專家共識(shí)建議摒棄單硝酸異山梨酯注射液的使用）

January2008ISMN是否適合靜脈用藥？

January2008

綠色曲線為靜脈8mg/h滴注5－單硝酸2.5小時(shí)的血藥濃度，黑色曲線為一次性口服20mg的血藥濃度。曲線箭頭所指為靜脈持續(xù)滴注時(shí)間。

R.M.Majoretal.Clin

Pharmacol.Ther.May1984,35(5):653N=12靜脈滴注口服ISMN:靜脈8mg/h起效落后于一次性口服20mg50020010050201004812162024285μg/L

January2008ISMN靜脈輸注起效慢于口服陳鈞,等.硝酸酯類藥物不同途徑給藥后的藥動(dòng)學(xué)比較.中國(guó)新藥與臨床雜志.2004;23(4):239-242.18名健康男性單次口服5-ISMN片劑20mg或恒速靜脈滴注5-ISMN5mg·h-1，連續(xù)4h050100150200250300350400450500051015205-ISMN靜脈滴注5-ISMN口服血藥濃度/ug·L-1時(shí)間（h）

January200811例志愿者測(cè)試顯示：當(dāng)5－單硝的靜脈劑量達(dá)到20mg/h(滴注1小時(shí))時(shí)，才和一次口服20mg后的血藥濃度曲線相吻合。U.Abshagen

etal.EurJClin

Rharmacol1981.20:269ISMN:靜脈20mg/h與一次性口服20mg曲線重合4.08.012.016.020.024.0μg/LHours口服靜脈滴注0.0200.0400.0

January2008ISMN靜點(diǎn)達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)間較長(zhǎng)Cawello1998,dataonfileTssTss=達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)間5mg/h140012001000800600400200010mg/h04812162024283236hμg/L顧復(fù)生.硝酸酯的臨床應(yīng)用及評(píng)價(jià).中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志.2002;22(8):458-9.靜脈滴注5-SIMN后血藥濃度需24h左右達(dá)穩(wěn)態(tài)，且停藥后藥物作用不會(huì)短時(shí)消失，使藥物控制困難

January2008ISMN不適合靜脈用藥急性心肌缺血治療關(guān)鍵是爭(zhēng)取在最短時(shí)間內(nèi)恢復(fù)缺血區(qū)的血液供應(yīng)。因此,需要起效快、作用恒定、易于調(diào)節(jié)劑量的藥物ISMN起效緩慢（達(dá)到100ng/ml的時(shí)間）

4mg/hiv>=I.5小時(shí)

8mg/hiv>=0.5小時(shí)

20mg/hiv=20mgpo藥物作用滯后，不利于劑量的調(diào)節(jié)連續(xù)靜脈給藥需近24h才能達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度(4～5個(gè)半衰期)血藥濃度不斷升高，有潛在藥物蓄積和產(chǎn)生低血壓的危險(xiǎn)。半衰期長(zhǎng)，一旦產(chǎn)生副作用，很難通過(guò)調(diào)整劑量來(lái)改善5ISMN靜脈給藥的臨床應(yīng)用價(jià)值不大吳宗貴等,ShanghaiSepJ,2003,Vol.26,No.9顧復(fù)生.硝酸酯的臨床應(yīng)用及評(píng)價(jià).中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志,2002,22:4582459.

January2008異舒吉靜滴后快速達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度異舒吉靜滴后快速達(dá)到穩(wěn)態(tài)作用恒定調(diào)整劑量方便安全Dateonfile

January200899mTc-MIBI稀疏缺損區(qū)消失或明顯縮小的患者比例84.6%15.4%心絞痛患者Iv4-5mg/hP<0.05異舒吉靜脈給藥3分鐘起效ISMN作用時(shí)間明顯滯后靜脈應(yīng)用ISDN和ISMN抗心肌缺血起效時(shí)間的臨床研究吳宗貴等，ShanghaiSepJ,2003,Vol.26,No.9

January2008#*#*******與給藥前比較：*P<0.05,**<0.01與異舒吉針劑比較：#<0.05,∑ST為ST段壓低之和達(dá)到相同改善心肌缺血的效果，異舒吉較ISMN早45分鐘靜脈應(yīng)用ISDN和ISMN抗心肌缺血起效時(shí)間的臨床研究吳宗貴等，ShanghaiSepJ,2003,Vol.26,No.9

January2008異舒吉與GTN比較：GTN易耐藥，加倍劑量不易逆轉(zhuǎn)

January2008Unverdorbenetal.,ZKardiol,78(Suppl.2);88-94,19894mg/h異舒吉連續(xù)靜點(diǎn)22.5h，無(wú)耐藥性產(chǎn)生22.5小時(shí)后口服10mgISDN,再次產(chǎn)生血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，效果達(dá)到點(diǎn)滴4小時(shí)的效應(yīng)

January2008持續(xù)靜滴2天，異舒吉冠脈擴(kuò)張效應(yīng)無(wú)減弱A組：ISDN靜滴1hB組：ISDN靜滴2dC組：ISDN靜滴5d*P<0.05冠脈直徑增加比例%**異舒吉持續(xù)靜滴2天，和基線相比，冠脈直徑明顯增加，擴(kuò)冠效應(yīng)仍然顯著異舒吉不易耐藥Hisashi

Kai,etal,AMHEARTJ1994;126:230-6

January2008助溶劑

硝酸酯藥物為脂溶性藥物，需要有機(jī)溶劑作為助溶劑或穩(wěn)定劑，如：酒精、丙二醇等才可以制成針劑溶液滲透壓注射劑的質(zhì)量要求：滲透壓要與血漿滲透壓相等或接近.供靜脈注射的大劑量注射劑還應(yīng)具有等張性常用硝酸酯注射液的制劑特點(diǎn)

January2008異舒吉具有理想的制劑特點(diǎn)將高脂溶性的ISDN在不加入任何助溶劑的條件下生產(chǎn)成穩(wěn)定的水性針劑等張溶液無(wú)助溶劑（乙醇、丙二醇）不必稀釋直接給藥對(duì)血管壁刺激性小高品質(zhì)無(wú)顆粒污染高質(zhì)量包裝（先進(jìn)的密封系統(tǒng)）吸附少

January2008高滲透性乳酸性酸中毒中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制溶血局部靜脈炎呼吸心臟毒副反應(yīng)對(duì)已有肝、腎功能損害（減退）以及醇和醛脫氫酶呈減少患者更易造成嚴(yán)重不良反應(yīng)與后果助溶劑丙二醇具有不可忽視的潛在危險(xiǎn)

January2008助溶劑丙二醇具有不可忽視的潛在危險(xiǎn)1985-1988年間Demey及其合作者報(bào)導(dǎo)靜脈滴注含有丙二醇的硝酸甘油制劑可引起:高滲不良反應(yīng)、溶血、乳酸性酸中毒及中樞神經(jīng)功能障礙Fligner報(bào)導(dǎo)局部應(yīng)用含丙二醇磺胺嘧啶銀于燒傷病員，透皮吸收使血中丙二醇峰濃度高于1059ug/ml，高滲造成不良反應(yīng)，患者尚出現(xiàn)呼吸心跳停止Keiner報(bào)導(dǎo)五名接受含有丙二醇靜脈藥物治療時(shí)，35份血清樣本及8份腦脊液樣本中丙二醇濃度分別為6-711ug/ml和11-599ug/ml，其代謝后致乳酸性酸中毒

January2008三種硝酸酯注射液的丙二醇含量異舒吉國(guó)產(chǎn)ISDNISMN助溶劑(丙二醇)未檢出24-28%17-22%給臨床應(yīng)用帶來(lái)了一定困難與潛在風(fēng)險(xiǎn)，特別是對(duì)已有肝、腎功能損害以及醇和醛脫氫酶減少的患者，更易造成嚴(yán)重不良反應(yīng)與后果黃仲義,中國(guó)新藥與臨床雜志，2002；21：595~598

January2008助溶劑酒精的弊端硝酸甘油針劑是硝酸甘油的無(wú)水酒精溶液1產(chǎn)生藥物相互作用酒精本身的毒性心臟抑制、心律失常酒精降低水溶液表面張力點(diǎn)滴劑量裝置流量減少25％酒精與其它藥物同時(shí)應(yīng)用

1中華人民共和國(guó)藥典1995

January2008頭孢類抗生素目前是臨床上應(yīng)用十分廣泛的一類抗生素需要特別強(qiáng)調(diào)的是，如果在使用頭孢類抗生素期間或停藥2周內(nèi)飲酒及服用含有乙醇的藥物，就會(huì)出現(xiàn)腹痛、惡心、嘔吐、頭痛、頭暈、胸悶、面色潮紅、視物不清，甚至出現(xiàn)血壓下降、呼吸困難、神志不清、心力衰竭、驚厥、腦出血、心肌和肝腎損害等癥狀，這很可能是頭孢類藥物與酒精反應(yīng)所致的“雙硫侖樣反應(yīng)”。甲硝唑類、呋喃唑酮、酮康唑、磺胺類、奧美拉唑、雙胍類以及磺脲類降糖藥等藥物也可以引起類似反應(yīng)，應(yīng)用這些藥物時(shí)也應(yīng)避免使用含酒精的食品和藥品主要由于酒精的代謝物乙醛的氧化受到抑制，而使血液中的乙醛濃度升高所致，導(dǎo)致乙醛中毒酒精與藥物的相互作用

January2008三種靜脈注射劑滲透壓比較（一）黃仲義,中國(guó)新藥與臨床雜志，2002；21：595~598異舒吉ISMN0500100015002000250030003500mOsm/kg0.9%氯化鈉注射液國(guó)產(chǎn)ISDN藥典附錄中規(guī)定“在制作注射劑、滴眼劑等藥物制劑時(shí)，必須考慮其滲透壓”異舒吉的滲透壓和標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉注射液一致，可直接靜脈注射

January2008

5％GS0.9%NS

國(guó)產(chǎn)ISDNISMN三種靜脈注射劑滲透壓比較（二）即使稀釋10倍，愛(ài)倍和魯南欣康仍為高滲液（滲透壓約為500mmol/l）黃仲義,中國(guó)新藥與臨床雜志，2002；21：595~598

January2008異舒吉與5-ISMN及GTN比較總結(jié)針劑硝酸甘油5-單硝酸異山梨酯異舒吉起效時(shí)間快，1~3分鐘起效慢，約30分鐘快，3分鐘達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度時(shí)間快緩慢，24小時(shí)左右，不易調(diào)整劑量2小時(shí)，調(diào)整劑量方便清除半衰期3~5分鐘，停藥后作用迅速消