第三章 免疫分子

第三章免疫分子主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子1免疫膜分子2細(xì)胞因子3目錄

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1939年，Snell發(fā)現(xiàn)小鼠紅細(xì)胞血型抗原II與皮膚組織移植排斥有關(guān)，稱為H-2分子(histocompatibility-2）。

1958年Dausset發(fā)現(xiàn)腎移植排斥的患者血清出現(xiàn)抗供者白細(xì)胞的抗體，用此抗體首次測出人類移植抗原。第一節(jié)MHC及其編碼的分子一、概述（一）MHC分子的發(fā)現(xiàn)是指器官或組織移植時(shí)供者與受者相互接受的程度。（二）基本概念1.組織相容性供體與受體組織抗原的特異性若相同，移植物易被受體相容，移植成功，否則，移植物被排斥，這種代表個(gè)體特異性的同種異體抗原稱為移植抗原或組織相容性抗原。因首先在人類白細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)且含量最高，故又稱人類白細(xì)胞抗原(humanleucocyteantigen，HLA)。2.組織相容性抗原包括多種復(fù)雜的抗原系統(tǒng)，其中能引起強(qiáng)烈而迅速排斥反應(yīng)的抗原稱為主要組織相容性抗原系統(tǒng)(majorhistocompatibilitysystem，MHS)。3.主要組織相容性抗原主要組織相容性復(fù)合體（major

histocom-

patibilitycomplex，MHC）

存在于脊椎動(dòng)物染色體上的一組緊密連鎖的基因群，其編碼產(chǎn)物主要參與細(xì)胞間的識(shí)別，將抗原肽提呈給T細(xì)胞并激活T細(xì)胞，從而在免疫應(yīng)答的啟動(dòng)和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要的作用4.主要組織相容性復(fù)合體二、人類主要組織相容性復(fù)合體HLA復(fù)合體為一群彼此緊密連鎖的基因，這些基因傳統(tǒng)上按其產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)、表達(dá)方式、組織分布與功能分為三類。人類MHC又稱HLA復(fù)合體（第6號(hào)染色體）

編碼的蛋白產(chǎn)物為HLA分子HLA復(fù)合體定位于第6號(hào)染色體短臂上(6p21.3)，長約3600kb結(jié)構(gòu)：224個(gè)基因座位（功能性基因128個(gè)，96個(gè)假基因）經(jīng)典的HLA基因免疫功能相關(guān)基因遺傳特征單倍型遺傳高度多態(tài)性復(fù)等位基因共顯性遺傳連鎖不平衡兩個(gè)或兩個(gè)以上的等位基因同時(shí)出現(xiàn)在一條染色體上的頻率與預(yù)期頻率不一致組織MHCI類分子MHCII類分子T細(xì)胞B細(xì)胞巨噬細(xì)胞其他抗原提呈細(xì)胞胸腺上皮細(xì)胞中性粒細(xì)胞肝細(xì)胞腎臟細(xì)胞腦細(xì)胞紅細(xì)胞+++++++++++++++++++-+/-+++++++++++-----HLA-Ⅰ、Ⅱ類抗原的分布三、人類主要組織相容性抗原的結(jié)構(gòu)和功能

HLA-I類分子結(jié)構(gòu)：

a鏈:a1,a2,a3,跨膜蛋白

β鏈:β2m(15號(hào)染色體編碼)。

a1和a2區(qū)----可與病毒(或腫瘤)抗原肽結(jié)合。

a3---可與T細(xì)胞的CD8分子結(jié)合。

HLA-Ⅱ類分子的結(jié)構(gòu)：

a鏈:a1,a2,跨膜蛋白

β鏈:β1,β2,跨膜蛋白

a1和β1區(qū)----可與外來(細(xì)菌)抗原肽結(jié)合。2區(qū)----可與T細(xì)胞的CD4分子結(jié)合。四、HLA的主要生物學(xué)作用及醫(yī)學(xué)意義

HLA抗原本身就是激發(fā)機(jī)體對移植物產(chǎn)生強(qiáng)烈和快速排斥反應(yīng)的主要相容性抗原系統(tǒng)。（一）HLA的主要生物學(xué)作用1.引起移植排斥反應(yīng)外來抗原被抗原呈遞細(xì)胞攝取和處理后，必須與MHC-Ⅰ、Ⅱ類分子的肽結(jié)合區(qū)結(jié)合形成抗原肽－MHC分子復(fù)合體，該復(fù)合體經(jīng)轉(zhuǎn)運(yùn)表達(dá)于抗原呈遞細(xì)胞的表面，才能被相應(yīng)的淋巴細(xì)胞識(shí)別，從而啟動(dòng)免疫應(yīng)答反應(yīng)。2.參與對抗原的處理外源性抗原內(nèi)源性抗原

只有當(dāng)表達(dá)有抗原肽－MHC復(fù)合物APC，與起識(shí)別和反應(yīng)作用的T細(xì)胞表面所表達(dá)的MHC分子相同時(shí)，二者才能彼此作用而啟動(dòng)免疫應(yīng)答過程。

T細(xì)胞表面的TCR在識(shí)別抗原肽的過程中，其表面的CD4/CD8分子必須同時(shí)識(shí)別APC上的MHC-Ⅱ/Ⅰ類分子的Ig樣區(qū)。

CD4分子結(jié)合MHCII類分子

CD8分子結(jié)合MHCI類分子3.約束免疫細(xì)胞間相互作用內(nèi)源性抗原外源性抗原

在T細(xì)胞的發(fā)育過程中，胸腺深皮質(zhì)區(qū)的CD4+CD8+雙陽性細(xì)胞同胸腺皮質(zhì)上皮細(xì)胞表達(dá)的MHC-Ⅰ或Ⅱ類分子相互作用后，選擇成熟為“單陽性”細(xì)胞，這種細(xì)胞又同胸腺內(nèi)巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞表達(dá)的自身抗原肽－MHC-Ⅰ/Ⅱ類分子復(fù)合物結(jié)合形成自身耐受細(xì)胞。其中沒有形成自身耐受的T細(xì)胞才能分化成熟為對非己抗原產(chǎn)生應(yīng)答的免疫T細(xì)胞。4.參與免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)5.參與T細(xì)胞分化過程

供受體間HLA的相似性越強(qiáng)，器官移植的成活率越高。通常最佳的移植物配對關(guān)系順序?yàn)椋?/p>

同卵雙生>同胞兄妹>近親>遠(yuǎn)親>無親緣者。降低移植排斥反應(yīng)的策略：選擇單元型相同的家庭成員為供者建立無親緣關(guān)系供者組織器官庫和骨髓庫實(shí)施器官移植前使用免疫抑制措施

（二）HLA在醫(yī)學(xué)上的意義1.HLA與同種器官移植的關(guān)系

多次接收輸血者會(huì)發(fā)生非溶血性輸血反應(yīng)，與受者血液中存在的抗白細(xì)胞和抗血小板HLA抗原的抗體有關(guān)，因此需多次接收輸血者應(yīng)選擇成分輸血。2.HLA與輸血反應(yīng)的關(guān)系

HLA-Ⅰ類分子的表達(dá)降低與腫瘤的發(fā)生有關(guān)；

HLA-Ⅱ類分子表達(dá)異常與自身免疫病的發(fā)生有關(guān)流行病學(xué)調(diào)查顯示，某些疾病的發(fā)生與一種或幾種HLA抗原的表達(dá)相關(guān)，但帶有某種HLA型別不代表一定會(huì)患病。3.HLA異常與疾病的關(guān)系4.HLA與法醫(yī)學(xué)的關(guān)系第二節(jié)免疫膜分子概述免疫細(xì)胞之間是通過表達(dá)在其表面的膜分子發(fā)生相互作用的不同的膜分子所發(fā)揮的作用不同受體、配體、酶、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通道、離子通道重要的膜分子包括：白細(xì)胞分化抗原和粘附分子白細(xì)胞分化抗原概述白細(xì)胞分化抗原（LDA）白細(xì)胞在分化成熟為不同譜系和分化不同階段以及活化過程中，出現(xiàn)或消失的細(xì)胞表面標(biāo)記LDA除表達(dá)在白細(xì)胞表面外，在其它血細(xì)胞、非血細(xì)胞（血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等）也有表達(dá)大多LDA為跨膜的蛋白或糖蛋白LDA的檢測及命名以相應(yīng)的單克隆抗體進(jìn)行檢測1982年起，規(guī)定將來自不同實(shí)驗(yàn)室的單克隆抗體所識(shí)別的同一種分化抗原歸為同一個(gè)分化群，簡稱CD（clusterofdifferentiatin)某一特定的LDA以CD加阿拉伯?dāng)?shù)字表示，目前排序至350可分為13個(gè)組T細(xì)胞、B細(xì)胞、髓樣細(xì)胞、NK細(xì)胞、血小板、黏附分子、內(nèi)皮細(xì)胞、細(xì)胞因子/趨化性細(xì)胞因子受體、非譜系、碳水化合物結(jié)構(gòu)、樹突狀細(xì)胞、干細(xì)胞/祖細(xì)胞及紅細(xì)胞與T細(xì)胞相關(guān)的CD分子CD3是由4種或5種多肽鏈組成的復(fù)合分子主要表達(dá)于T細(xì)胞表面與TCR一道傳遞抗原信息CD4為單鏈的跨膜蛋白主要表達(dá)于外周血Th細(xì)胞表面其配體為MHC-Ⅱ類分子，為TCR識(shí)別抗原的輔助受體與T細(xì)胞相關(guān)的CD分子CD8由兩條鏈組成的異源二聚體主要分布于外周血Tc細(xì)胞表面配體為MHC-Ⅰ類分子，為TCR識(shí)別抗原的輔助受體CD28由兩條多肽組成的同源二聚體分布于所有的CD4＋和50%CD8＋的T細(xì)胞表面其配體為B7分子（CD80/86），構(gòu)成T細(xì)胞活化的協(xié)同刺激信號(hào)與T細(xì)胞相關(guān)的CD分子CD152由兩條肽鏈組成的同源二聚體存在于活化的T細(xì)胞表面配體為B7分子（CD80/86），對T細(xì)胞的活化起負(fù)調(diào)節(jié)作用與B細(xì)胞有關(guān)的CD分子CD79a/CD79b又稱Igα/Igβ，與mIg一道構(gòu)成B細(xì)胞的抗原受體CD80又稱B7-1，其配體為CD28，為T細(xì)胞活化提供重要的協(xié)同刺激信號(hào)CD86又稱B7-2，配體也是CD28，其表達(dá)早于CD80，在初次免疫應(yīng)答中更為重要CD40其與配體CD40L的結(jié)合是B細(xì)胞再次應(yīng)答和生發(fā)中心形成的必需條件粘附分子一類介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞間或細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間相互接觸和結(jié)合的分子廣泛分布于各類細(xì)胞表面，也可存在于體液中發(fā)揮作用是通過與相應(yīng)的配體結(jié)合發(fā)揮的作用包括細(xì)胞識(shí)別、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞活化、增殖、分化與轉(zhuǎn)移分為5類整合素、選擇素、粘蛋白樣家族、免疫球蛋白超家族及鈣粘蛋白第三節(jié)細(xì)胞因子

概述細(xì)胞因子（cytokine,CK)由活化的免疫細(xì)胞或間質(zhì)細(xì)胞合成分泌，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化成熟、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、參與炎癥反應(yīng)、促進(jìn)創(chuàng)作愈合和參與腫瘤消長等功能的多肽類活性分子是細(xì)胞間信息交流的重要物質(zhì)基礎(chǔ)按其功能可分為白細(xì)胞介素、干擾素、腫瘤壞死因子、集落刺激因子、趨化性細(xì)胞因子、生長因子細(xì)胞因子的共性理化特點(diǎn)小分子（＜25KD）、多肽產(chǎn)生特點(diǎn)多由活化細(xì)胞產(chǎn)生多源性瞬時(shí)性生物學(xué)作用特點(diǎn)作用機(jī)制是與相應(yīng)受體結(jié)合自分泌或旁分泌高效性多效性網(wǎng)絡(luò)性白細(xì)胞介素1979年正式定義，將來自單核/巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞所分泌的某些非特異性發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和在炎癥反應(yīng)中起作用的因子稱為白細(xì)胞介素目前發(fā)現(xiàn)正式命名的有IL-1～I(xiàn)L-29IL-2人IL-2基因定位于4號(hào)染色體，133個(gè)氨基酸殘基，分子量為15.5KDT細(xì)胞為主要產(chǎn)生細(xì)胞生物學(xué)作用促進(jìn)T細(xì)胞的進(jìn)一步活化促進(jìn)NK細(xì)胞的殺傷活性促進(jìn)B細(xì)胞的增殖、分化和Ig的分泌活化巨噬細(xì)胞IL-4IL-4的基因定位于第5號(hào)染色體上，129個(gè)氨基酸殘基，分子量約為18～19KD主要由活化的Th2細(xì)胞產(chǎn)生促進(jìn)B細(xì)胞的分化，產(chǎn)生IgG1和IgEIL-6基因定位于7號(hào)染色體上，成熟的IL-6有184個(gè)氨基酸殘基，分子量為26KDIL-6可由多種不同的細(xì)胞分泌主要生物學(xué)作用刺激細(xì)胞生長、促進(jìn)細(xì)胞分化、加速肝細(xì)胞急性期蛋白的合成、調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的生長和分化IFN由多種細(xì)胞產(chǎn)生的、可干擾病毒感染和復(fù)制，參與免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)的細(xì)胞因子可分為Ⅰ型和Ⅱ型干擾素I型干擾素分為IFN-α和IFN-β；Ⅱ型干擾素為IFN-γⅠ型干擾素基因定位于9號(hào)染色體，結(jié)構(gòu)中有166個(gè)氨基酸殘基多種細(xì)胞可產(chǎn)生，其中IFN-α主要由病毒感染淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，IFN-β主要由病毒感染成纖維細(xì)胞產(chǎn)生生物學(xué)活性抗病毒抗細(xì)胞增殖免疫調(diào)節(jié)Ⅱ型干擾素IFN-γ基因定位于12號(hào)染色體上，共有143個(gè)氨基酸殘基，在酸性條件下不穩(wěn)定主要由絲裂原、特異性抗原等刺激T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生生物學(xué)作用與Ⅰ型干擾素近似，免疫調(diào)節(jié)作用比Ⅰ型干擾素更重要腫瘤壞死因子（TNF）接種BCG的小鼠在注射LPS后，血清中會(huì)產(chǎn)生一種能殺傷某些腫瘤細(xì)胞或使體內(nèi)的腫瘤組織發(fā)生出血壞死的因子可分為TNF-α和TNF-βTNF-α基因定位于6號(hào)染色體上，分子由157個(gè)氨基酸殘基組成，分子量為17KD主要產(chǎn)生細(xì)胞為單核巨噬細(xì)胞，LPS為合成的強(qiáng)刺激劑為內(nèi)生的炎癥介質(zhì)集落刺激因子（CSF）能選擇性刺激造血干細(xì)胞增殖分化成某一譜系細(xì)胞的細(xì)胞因子按其作用的細(xì)胞不同可分為：G-CSF、M-CSF、GM-CSF、multi-CSF、SCF、EPO、TPO趨化性細(xì)胞因子能吸引細(xì)胞聚集的細(xì)胞因子按結(jié)構(gòu)中cys的分布可分為四個(gè)亞族CXC亞族：IL-8CC亞族：MCP-1C