散劑 顆粒劑 膠囊劑 丸劑

韓麗妹復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院藥劑學(xué)教研室1第六章散劑、顆粒劑、膠囊劑和丸劑

2一、固體劑型的制備工藝粉碎過篩混合造粒壓片散劑藥物顆粒劑片劑膠囊劑膠囊劑3二、固體制劑的口服吸收過程崩解片劑膠囊劑以劑型因素為主的藥物從制劑中釋放、溶出的過程以生理因素為主的藥物通過生物膜吸收的過程溶出固體藥物粒子吸收溶解于吸收部位體液的藥物體內(nèi)藥物一般口服固體制劑吸收快慢的順序：散劑>顆粒劑>膠囊劑>片劑(素片)>薄膜衣片>腸溶衣片>丸劑4散劑膠囊劑素片丸劑腸溶衣片薄膜衣片顆粒劑12345675三、固體制劑的溶出Noyes-Whitney方程：dc/dt：溶出速率D：溶質(zhì)在介質(zhì)內(nèi)擴(kuò)散系數(shù)V：溶出介質(zhì)體積δ：擴(kuò)散層厚度S：固體藥物的表面積Cs：藥物的溶解度C：t時(shí)溶液濃度在一定條件下當(dāng)Cs》C時(shí)，方程可簡化為：6NoyesWhitney方程藥物的吸收是受擴(kuò)散控制的過程，吸收速度與S、CS、k成正比對于確定的固體藥物，在溫度一定時(shí)CS和k為常數(shù)，可以改變的參數(shù)為S增大藥物與體液的接觸面積（應(yīng)用分散度大的藥物細(xì)粉），可以提高溶出速度7改善藥物的溶出速度增大藥物比表面積、提高溶解度、增大溶解速度常數(shù)

微粉化

提高溫度改變晶形制成固體分散體

提高攪拌速度8第一節(jié)散劑(powders)散劑系指一種或多種藥物與適宜輔料經(jīng)粉碎、均勻混合而制成的干燥粉末狀制劑。分為內(nèi)服散劑、溶液散、煮散（布包散劑煎服）、眼用散和外用散劑等一般散劑能通過6號篩的不少于95%；難溶性藥物、收斂劑、吸附劑、兒科或外用散能通過7號篩的不少于95%；眼用散應(yīng)能全部通過9號篩9散劑特點(diǎn)比表面積大，溶出速度快，具有易分散、奏效快特點(diǎn)外用散覆蓋面積大，起保護(hù)和收斂作用制備簡單，易分劑量，適用于小兒服用貯存,運(yùn)輸,攜帶方便10在中藥中應(yīng)用較多，中國藥典一部收載散劑通則散劑為制備其它劑型的基礎(chǔ)，可進(jìn)一步制備成膠囊劑、顆粒劑、丸劑或片劑用于深部組織創(chuàng)傷及潰瘍面的外用散劑，應(yīng)在清潔避菌環(huán)境下配制11散劑的制備散劑制備流程：粉碎→過篩→混合→分劑量→質(zhì)量檢查→包裝12粉碎將大塊物料借助機(jī)械力破碎成適宜大小的顆?；蚣?xì)粉的操作。目的：減小粒徑，增加比表面積意義：有利于混合均勻提高溶出速度和生物利用度提高分散度有利于從天然藥物中提取有效成分13粉碎方法與器械干法粉碎藥物經(jīng)干燥（水分<5%)后進(jìn)行粉碎濕法粉碎難以研細(xì)藥物如樟腦、冰片、薄荷腦等要求特別細(xì)度的難溶性藥物如珍珠、滑石等采用水飛法14常用粉碎器械研缽實(shí)驗(yàn)室小量制備球磨機(jī)(ballmill)借撞擊與研磨作用進(jìn)行粉碎結(jié)構(gòu)簡單，密閉操作，粉塵少，適用于毒，劇或貴重藥物，吸濕性強(qiáng)藥物。便于制備無菌產(chǎn)品。操作方法適當(dāng)，可得10μm左右微粉1516流能磨(fluid-energymills)利用高壓氣流使藥物的顆粒之間以及顆粒與室壁之間碰撞而產(chǎn)生強(qiáng)烈的粉碎作用粉碎過程溫度不升高，適用于抗生素、酶及低熔點(diǎn)或其它對熱敏感藥物可得5μm大小均勻微粉17篩分粉末粗細(xì)一般用過篩法分級散劑：細(xì)粉，通過6號篩(100目)的細(xì)粉含量不少于95%難溶性藥物、收斂劑、吸收劑、兒科或外用散：最細(xì)粉，通過7號篩（120目）的細(xì)粉含量不少于95%眼膏劑中混懸的藥物：小于極細(xì)粉，全部通過9號篩(200目)有不良嗅味和刺激性的藥物：不宜粉碎太細(xì)胃中不穩(wěn)定的藥物：不宜粉碎太細(xì)，分解加速水溶性藥物，不必粉碎太細(xì)18篩分設(shè)備藥篩沖眼篩(金屬板):粗顆粒篩分和編織篩(金屬絲或非金屬絲):細(xì)粉藥篩孔徑用篩號表示:一~九號篩工業(yè)用標(biāo)準(zhǔn)篩用“目”數(shù)表示篩分設(shè)備:搖動篩和振蕩篩19散劑的混合混合操作以含量均勻一致為目的，是保證制劑產(chǎn)品質(zhì)量的重要措施之一。(1)混合方法實(shí)驗(yàn)室常用：攪拌、研磨、過篩等。大生產(chǎn)多用：攪拌、容器旋轉(zhuǎn)方式。(2)混合器械研缽、V型混合筒、三錐混合機(jī)、槽形混合機(jī)、雙螺旋錐形混合機(jī)、氣流混合機(jī)等20為混合均勻，必須考慮的問題各組分的混合比例等量遞加混合法（配研法）倍散：在小劑量的劇毒藥中添加一定量的充填劑制成的稀釋散各組分的密度與粒度各組分的黏附性與帶電性含液體或易吸濕成分的混合形成低共熔混合物21分劑量目測法重量法容量法22散劑質(zhì)量要求粒度通過6號篩的細(xì)粉含量不少于95%，外用散通過7號篩的細(xì)粉含量不少于95%

外觀均勻度取散劑適量置光滑紙上，平鋪約5cm2，將其表面壓平，在亮處觀察，應(yīng)呈現(xiàn)均勻的色澤，無花紋、色斑干燥失重除另有規(guī)定外，減失重量不得超過2.0%。水分除另有規(guī)定外，不得超過9.0%

裝量差異單劑量、一日劑量包裝散劑量差異限度不得超過規(guī)定。23散劑的吸濕與貯存吸濕：當(dāng)空氣中的水蒸氣分壓大于藥物粉末本身產(chǎn)生的飽和水蒸氣壓時(shí)，固體藥物粉末吸附水分子的現(xiàn)象臨界相對濕度CRH：水溶性的藥物粉末在較低相對濕度環(huán)境時(shí)不吸濕，但當(dāng)提高相對濕度到某一定值時(shí)，能迅速增加吸收量，此時(shí)的相對濕度CRH作為散劑吸濕性大小的衡量指標(biāo)：CRH越大越不易吸濕。貯存：散劑應(yīng)密閉貯存，含揮發(fā)或易吸濕性藥物的散劑，應(yīng)密封貯存。24第二節(jié)顆粒劑（granules)顆粒劑(granules)系指藥物粉末與適宜的輔料混合制成的具有一定粒度的干燥顆粒狀制劑。分為：可溶性、混懸性和泡騰性顆粒劑25顆粒劑特點(diǎn)(同散劑比較)

飛散性、附著性、聚集性、吸濕性等均較??；服用方便，根據(jù)需要可制成色、香、味俱全的顆粒劑；必要時(shí)可對顆粒包衣，使顆粒具有防潮性、緩釋性或腸溶性等；注意多種顆粒的混合物，可能因顆粒大小或粒密度差異較大產(chǎn)生離析現(xiàn)象，導(dǎo)致劑量不準(zhǔn)確。26顆粒劑制備物料粉碎過篩混合制軟材輔料制粒干燥整粒分級或包衣分劑量顆粒劑27顆粒劑質(zhì)量檢查1、外觀：干燥、均一、色澤一致，無吸潮、軟化、結(jié)塊、潮解2、粒度：不能通過一號篩和能通過五號篩的顆粒和粉末總和，不得過15%3、干燥失重：除另有規(guī)定外，不得過2.0%。4、水分除另有規(guī)定外，不得超過6.0%4、溶化性：取顆粒10g，加熱水200ml，攪拌5分鐘，可溶性顆粒，應(yīng)全部溶化(充許有輕微混濁)；混懸性顆粒劑，應(yīng)能混懸均勻；泡騰性顆粒遇水立即產(chǎn)生二氧化碳，5min內(nèi)完全分散或溶解在水中。5、裝量差異：重量差異限度不得過規(guī)定膠囊劑是僅次于片劑和注射劑的第三大劑型第三節(jié)膠囊劑(capsules)膠囊劑系指將藥物(或藥物與輔料的混合物)填裝于空心硬質(zhì)膠囊殼或密封于彈性軟質(zhì)膠囊殼中制成的固體制劑。硬質(zhì)或軟質(zhì)膠囊殼（囊材）一般以明膠、甘油和水以及其他藥用材料為原料制成.一、膠囊劑的概念、分類與特點(diǎn)膠囊劑的分類膠囊劑主要分為硬膠囊和軟膠囊兩大類硬膠囊劑(hardcapsules)

系將一定量的藥物(或藥材提取物)或加適宜的輔料制成均勻的粉末或顆粒,填裝于空心硬膠囊殼中而制成.軟膠囊劑（softgelatincapsules)

系將一定量的藥物(或藥材提取物)溶于或分散在適宜的賦形劑中,再用壓制法(或滴制法)使之密封于球形或橄欖形軟質(zhì)膠囊中.緩釋膠囊劑控釋膠囊劑腸溶膠囊劑（entericcapsules)結(jié)腸靶向膠囊劑(colon-targetedcapsules)膠囊劑的特點(diǎn)可掩蓋藥物的苦味及臭味提高藥物的穩(wěn)定性：隔離藥物與外界,避開水分、空氣與光線生物利用度較高：不需加入黏合劑和外加壓力，胃腸道中易分散、溶出、吸收液態(tài)藥物固體化,如含油量高的藥物或液態(tài)藥物可制成軟膠囊可以延緩藥物的釋放和定位釋藥不宜制成膠囊劑的藥物藥物的水溶液或稀乙醇溶液—膠囊壁溶化風(fēng)化性藥物—使膠囊壁軟化易吸濕潮解性藥物—膠囊壁干燥變脆（處方改善，可延緩或預(yù)防膠囊壁變脆）易溶性、刺激性藥物如溴化物、碘化物、氯化物—刺激胃黏膜二、硬膠囊劑

(一)空膠囊的組成與規(guī)格主要囊材為明膠由骨、皮水解而制得A型明膠用酸水解制得，等電點(diǎn)pH7-9B型明膠

用堿水解制得，等電點(diǎn)pH4.7-5.2以骨骼明膠和豬皮明膠混合使用較理想骨明膠質(zhì)地堅(jiān)硬、性脆透明度差豬皮明膠可塑性、透明度好空膠囊制備時(shí)常需加入的輔料：增塑劑（甘油、山梨醇、CMC-Na、HPC、油酸酰胺磺酸鈉等，增加韌性與可塑性）增稠劑（瓊脂，減少流動性）遮光劑（TiO2，適用于光敏感性藥物）著色劑（食用色素，為了美觀和便于識別）防腐劑（尼泊金，為了防止霉變）以上組分并不是任一種空膠囊都必須具備，而應(yīng)根據(jù)具體情況加以選擇?？漳z囊制備工藝系由囊體和囊帽組成。制備流程:

溶膠→蘸膠(制胚)→干燥→拔殼→切割→整理等六道工序可由自動化生產(chǎn)線完成生產(chǎn)環(huán)境應(yīng)達(dá)10000級，溫度10～

25℃，RH35%～

45%空膠囊的規(guī)格與質(zhì)量規(guī)格由大到小分為000、00、0、1、2、3、4、5號共8種，一般常用的是0～5號。號數(shù)由小到大,容積由大空膠囊號數(shù)012345溶積（ml)0.750.550.400.300.250.15空膠囊的號數(shù)與容積00012345（二）硬膠囊劑的制備工藝1.物料的處理與填充粉碎至適宜粒度的純藥物若能滿足填充要求,可直接填充多數(shù)藥物因流動性等問題,需加入一定的稀釋劑、潤滑劑—如：蔗糖、乳糖、微晶纖維素、改性淀粉、二氧化硅、硬脂酸鎂藥物與附加劑的填充小劑量制備—用膠囊板手工填充大量生產(chǎn)—自動填充機(jī)膠囊的封口目前生產(chǎn)中多使用鎖口式膠囊,密封性好,不需封口使用非鎖口型(平口套合)空膠囊，為了防止泄漏，需要進(jìn)行封口封口材料—不同濃度的明膠液三、軟膠囊劑

（一）軟膠囊劑的組成與質(zhì)量控制軟膠囊囊殼由明膠、增塑劑、水三者所構(gòu)成。明膠與增塑劑比例對軟膠囊制備和性質(zhì)影響大,常用增塑劑為甘油、山梨醇或二者混合物。適宜比例：

干明膠：干增塑劑：水＝1:(0.4-0.6):1軟膠囊主要特點(diǎn)是可塑性強(qiáng)、彈性大1.藥物與附加劑對軟膠囊質(zhì)量的影響

對蛋白質(zhì)性質(zhì)無影響的藥物和附加劑才能填充。液體藥物若含5%水或?yàn)樗苄浴]發(fā)性、小分子有機(jī)物(乙醇、酮、醛等)均不宜制成軟膠囊。液體藥物pH以2.5-7.5為宜，可選用磷酸鹽、乳酸鹽等緩沖液調(diào)整。影響軟膠囊成型的因素1.藥物與附加劑對軟膠囊質(zhì)量的影響

對蛋白質(zhì)性質(zhì)無影響的藥物和附加劑才能填充。液體藥物若含5%水或?yàn)樗苄?、揮發(fā)性、小分子有機(jī)物(乙醇、酮、醛等)、O/W型乳劑均不宜制成軟膠囊。液體藥物pH以2.5-7.5為宜，可選用磷酸鹽、乳酸鹽等緩沖液調(diào)整。影響軟膠囊成型的因素2.藥物為混懸液時(shí)對膠囊大小的影響

為求得適宜的軟膠囊大小可用“基質(zhì)吸附率”(baseadsorption)來計(jì)算，既1g固體藥物制備的混懸液時(shí)所需液體基質(zhì)的克數(shù)，可按下式計(jì)算：

根據(jù)基質(zhì)吸附率，稱取基質(zhì)與固體藥物，混合勻化，測定其堆密度，便可決定制備一定劑量的混懸液所需模具的大小。影響軟膠囊成型的因素基質(zhì)吸附率=基質(zhì)重量/固體藥物重量（二）軟膠囊的制備方法滴制法由具雙層滴頭的滴丸機(jī)完成。滴制時(shí)，膠液、藥液的溫度、滴頭的大小、滴制速度、冷卻液的溫度等因素均會影響軟膠囊的質(zhì)量。壓制法目前生產(chǎn)上主要采用旋轉(zhuǎn)模壓法四、膠囊劑的質(zhì)量要求外觀應(yīng)整潔，無黏結(jié)、變形或破裂，無異臭。硬膠囊劑的內(nèi)容物應(yīng)干燥、松緊適度、混合均勻。水分一般不超過9.0％裝量差異測定20粒0.3g以下者,裝量差異限度為±10.0%0.3g或0.3g以上,裝量差異限度為±7.5%崩解度或溶出度應(yīng)符合規(guī)定中國藥典規(guī)定硬膠囊崩解時(shí)限為30分鐘,軟膠囊崩解時(shí)限為1小時(shí)五、包裝與貯存由膠囊劑的囊材性質(zhì)所決定，包裝材料與儲存環(huán)境如濕度、溫度和貯藏時(shí)間對膠囊劑的質(zhì)量都有明顯的影響。高溫、高濕度（>60%相對濕度）使包裝不良的膠囊劑變軟、發(fā)黏、膨脹或染菌，崩解時(shí)間延長、溶出速度改變一般應(yīng)選用密閉性能良好的玻璃容器、透濕系數(shù)小的塑料容器和泡罩式包裝，在小于25℃、相對濕度不超過45%的干燥陰涼處，密閉貯藏。

第四節(jié)丸劑一、概念與特點(diǎn)丸劑（pills）系指藥物與適宜的輔料以適當(dāng)?shù)姆椒ㄖ瞥傻那驙罨蝾惽驙畹墓腆w制劑。包括滴丸、糖丸、小丸（微丸）一般供口服應(yīng)用(一)分類滴丸劑系指固體或液體藥物與基質(zhì)加熱熔融后溶解、乳化或混懸于基質(zhì)中，再滴入不相混溶的冷凝液中，由于表面張力的作用使液滴收縮成球并冷凝而制成的丸狀制劑,主要供口服糖丸系指以適宜大小的糖粒或基質(zhì)為核心，用糖粉和其他輔料的混合物為撒粉材料，選用適宜的黏合劑或潤濕劑制丸，并將主藥以適宜的方法分次包裹在糖丸中而制成的制劑小丸（微丸）系指將藥物與適宜的輔料均勻混合，選用適宜的黏合劑或潤濕劑以適當(dāng)方法制成的球狀或類球狀固體制劑。其粒徑應(yīng)為0.5-3.5mm滴丸劑的特點(diǎn)設(shè)備簡單、操作方便、利于勞動保護(hù)，工藝周期短、生產(chǎn)率高；工藝條件易于控制，質(zhì)量穩(wěn)定，劑量準(zhǔn)確，受熱時(shí)間短，易氧化及具揮發(fā)性的藥物溶于基質(zhì)后，可增加其穩(wěn)定性；基質(zhì)容納液態(tài)藥物量大，可使液態(tài)藥物固形化；用固體分散技術(shù)制備的滴丸具有吸收迅速、生物利用度高的特點(diǎn)；發(fā)展了耳、眼科用藥的