腫瘤標(biāo)志物臨床應(yīng)用原則及其進(jìn)展

腫瘤標(biāo)志物臨床應(yīng)用及其進(jìn)展目前惡性腫瘤診斷的方法1、影像學(xué)檢查：x光超聲CT核磁PET2、腔鏡檢查：支氣管鏡胃鏡胸腔鏡宮腔鏡3、病理學(xué)檢查：活檢（金標(biāo)準(zhǔn)）脫落細(xì)胞學(xué)4、實驗室檢查：腫瘤標(biāo)記物線性指數(shù)腫瘤標(biāo)記物(無形的腫瘤)Tumormass1μg103

1mg1061g109

10-100g1010-11

1kg1012臨床可檢測的腫瘤腫瘤增長TumorcellsLeadtime惡性腫瘤增長的檢測腫瘤標(biāo)志物

Tumormarker;TM由腫瘤組織自身產(chǎn)生，是反映腫瘤存在的化學(xué)類物質(zhì)。它們或不存在于正常成人組織而僅見于胚胎組織，或在腫瘤組織中的含量大大超過在正常組織里的含量，它們的存在或量變可以提示腫瘤的性質(zhì)，借以了解腫瘤的組織發(fā)生、細(xì)胞分化、細(xì)胞功能，以幫助腫瘤的診斷、分類、預(yù)后判斷以及治療指導(dǎo)。TM的種類和數(shù)量1、酶及同工酶：LDH,NSE,PAP…2、激素類：異位激素（ACTH），降鈣素，HCG…3、胚胎抗原：AFP,CEA4、蛋白類：β2-M,Cyfra21-1,s100,SCC,PSA,鐵蛋白5、核糖抗原：CA19-9/125/15-3/242/72-4/50….6、核酸：甲基化DNA，MicroRNA7、自身抗體：抗p53,抗復(fù)制蛋白A，抗5-羥甲基-2‘-脫氧尿嘧啶8、癌基因和抑癌基因蛋白產(chǎn)物：如c-myc,ras,p53,Rb腫瘤標(biāo)志物免疫分析理想的腫瘤標(biāo)志物特異反映特定腫瘤；量的變化反映腫瘤：發(fā)生、發(fā)展、及對治療的反映性。容易檢測準(zhǔn)確可靠現(xiàn)實的腫瘤標(biāo)志物靈敏度有限；特異性有限；存在正常異常交錯；存在不穩(wěn)定性與臨床表現(xiàn)存在差異腫瘤

首選標(biāo)志物

補(bǔ)充標(biāo)志物

肺癌肝癌乳腺癌胃癌前列腺癌直結(jié)腸癌胰腺癌卵巢癌睪丸腫瘤CYFRA21-1、CEA、NSEAFPCA15-3、CEACA72-4PSA、f-PSACEACA19-9CA125AFP、hCGCA125、CA19-9、CT等CA125、CA19-9，鐵蛋白等hCG、CT、鐵蛋白等CEA、CA19-9、CA125等CA19-9、CA125、CA724等CEA、CA125、CA724等CA72-4、CEA、hCG等CA125、CEA等TM應(yīng)用中應(yīng)注意的問題“正常參考值”問題檢測技術(shù)上存在多種影響因素靈敏度和特異性是一對矛盾TM的選擇！腫瘤標(biāo)志物臨床應(yīng)用新進(jìn)展1、血清胃泌素釋放肽前體（ProGRP）**2、胃蛋白酶原（pepsinogen，PGⅠ/Ⅱ）3、鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原（SCC）4、人附睪蛋白4（HE4）**5、人類表皮生長因子受體-2（Her-2）****化學(xué)發(fā)光分析法檢測試劑盒注冊中血清胃泌素釋放肽前體（ProGRP）由27aa組成的肽GRP的半衰期非常短，2min日本學(xué)者山口研究：在小細(xì)胞肺癌中敏感性為76%，特異性為97%NSCLC患者中ProGRP升高者很少，＜3%血清胃泌素釋放肽前體（ProGRP）與NSE比較的特點：1、針對小細(xì)胞肺癌的特異性高2、Ⅰ/Ⅱ期早期病例也有較高的陽性率3、健康者與患者血中的濃度差異性很大可靠性高胃蛋白酶原（pepsinogen，PGⅠ/Ⅱ）血清PGⅠ及PGⅠ/Ⅱ明顯下降對檢測早期胃癌具有重要的臨床意義胃癌患者血清PGⅡ含量變化無統(tǒng)計學(xué)意義PGⅡ胃主細(xì)胞，頸粘液細(xì)胞PGⅠ胃主細(xì)胞，頸粘液細(xì)胞胃竇粘液細(xì)胞、十二指腸的Brunner腺、前列腺和胰腺PG日本學(xué)者對PG的研究1999年Kitahara的研究PG+胃鏡活檢普查（5113人）

血清PGI<70ug/LPGI/PGII<3為界值胃癌診斷的敏感度為84.6%，特異度為73.5%PGⅠ/Ⅱ臨床應(yīng)用方案PG篩查陽性胃癌高危人群胃鏡檢查+活檢早期胃癌鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原（SCC）1977年宮頸鱗狀細(xì)胞癌中分離最早用于診斷癌癥的腫瘤標(biāo)志物分子量48KD的糖蛋白半衰期僅為數(shù)十分鐘，根據(jù)腫瘤切除后，升高的SCC可在術(shù)后72h內(nèi)迅速降至正常水平吸煙對scc水平無影響樣本避免皮膚，汗液和唾液的污染，假陽性各類癌癥中性質(zhì)為鱗狀上皮細(xì)胞癌的比例宮頸癌–------------85%肺癌------------------30%頭部及頸部癌癥—90%食道癌------------—50%肛門癌—------------85%皮膚癌------------—20%SCC在宮頸癌診治中的臨床應(yīng)用1、診斷：與腫瘤分期密切相關(guān)2、檢測療效3、檢測復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移4、評價預(yù)后人體睪蛋白4（HE4）臨床研究進(jìn)展

HE4卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌的診斷女性生殖系統(tǒng)常見惡性腫瘤

CA125卵巢癌TM，已臨床應(yīng)用二十余年敏感性和特異性問題非特異性HE4的來源和分子基礎(chǔ)

基因發(fā)現(xiàn)1991年Kirchoff等首先在人附睪遠(yuǎn)端克隆HE4的cDNA基因定位20q12-13.1,全長約12kb,由5外顯子和4內(nèi)含子組成，可編碼多種小分子分泌蛋白HE4,SLPI,Elafin等HE4的表達(dá)HE4并非腫瘤特異蛋白附睪上皮，女性生殖道**近端器官上皮，唾液腺，腎臟*正常卵巢組織×卵巢癌組織***，癌旁×子宮內(nèi)膜癌，肺腺癌乳腺癌，胰腺癌惡性腫瘤組織正常組織**本科室近期研究：HE4對早期子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌早期診斷價值的評估健康對照組30例，年齡22-26歲，排除生殖、呼吸系統(tǒng)以及乳腺、內(nèi)分泌疾病卵巢良性腫瘤組38例，年齡23-69歲，均手術(shù)經(jīng)病理診斷證實卵巢癌組34例，年齡23-77歲均手術(shù)經(jīng)病理診斷證實子宮良性疾病組30例，年齡28-70歲均手術(shù)經(jīng)病理診斷證實子宮內(nèi)膜癌47例，年齡39-80歲均手術(shù)經(jīng)病理診斷證實各組血清HE4水平的比較早期、晚期子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌患者血HE4水平的比較[中位數(shù)（四分位數(shù)）]組別例數(shù)HE4（pol/L）健康對照組3043.3（36.8-58.9）子宮良性疾病組3057.7（53.2-72.4）早期子宮內(nèi)膜癌組4289.5（62.3-115.3）ab晚期子宮內(nèi)膜癌組5113.3（85.4-120.6）ab卵巢良性腫瘤組3859.3（49.0-71.8）早期卵巢癌組22121.4(65.5-461.0)ac晚期卵巢癌組12258.9（143.4-839.8）aca：vs健康對照組，p<0.01b：vs子宮良性疾病組c：vs卵巢良性疾病組早期子宮內(nèi)膜癌癥患者血清各TM敏感度的比較指標(biāo)不同特異度下敏感度（%）95%特異度100%特異度HE461.947.6CA12511.9*8.5*CA7249.5*9.5*HE4+CA12564.347.6HE4+CA72464.352.4CA125+CA72419*16.7*HE4+CA125+CA72466.752.4HE4,CA125和CA724對卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌的特異度與同組HE4比較，*p<0.05,**p<0.01組別HE4特異度（%）CA125特異度（%）CA724特異度（%）健康對照組10093.283.3子宮良性組10080*90卵巢良性腫瘤組10055.3**94.7以健康組為對照，早期子宮內(nèi)膜癌組各指標(biāo)的POC-AUC及約登指數(shù)最大處敏感的比較指標(biāo)臨界值（pmol/L）POC-AUC敏感度（%）HE477.10.8564.3CA12523.80.666*45.2*CA7247.60.421*14.3*HE4+CA1250.85671.4HE4+CA7240.8566.7CA125+CA7240.665*47.6*HE4+CA125+CA7240.85671.4注：與HE4比較，*p<0.01HE4對子宮內(nèi)膜癌的研究結(jié)論子宮內(nèi)膜癌患者HE4ROC曲線下面積>>CA125HE4診斷子宮內(nèi)膜癌敏感性>>CA125（國內(nèi)未見報道）早晚期卵巢癌患者血清中HE4水平無統(tǒng)計學(xué)意義HE4診斷卵巢癌的敏感性與CA125相當(dāng)HE4診斷卵巢癌的特異性明顯高于CA125HE4對卵巢癌的研究結(jié)論乳腺癌相關(guān)TM檢查

CEACA153CA125Humanepidermalgrowthfactorreceptor2Her-2，人類表皮生長因子受體-2）CA153早期敏感性很低，不能用于早期診斷和篩查I/II期10-20%表達(dá)與腫瘤的惡性程度呈正相關(guān)對晚期病人，當(dāng)CA153>100ku/l時，肯定有轉(zhuǎn)移，敏感性高于CEA,TPA1997年美國FDA將CA153批準(zhǔn)為II/III期乳腺癌復(fù)發(fā)的檢測指標(biāo)HER-2/Neu最初在腦腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，也稱為Neu與病毒癌基因（V-erbB）的同源性很高，也稱為erbB-2HER-2/Neu在正常乳腺組織中呈低表達(dá)在乳腺癌組織中表達(dá)率可增高表達(dá)與乳腺癌的分級，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和臨床分期呈正相關(guān)HER-2/Neu的臨床應(yīng)用評估預(yù)后HER-2/Neu表達(dá)率越高，預(yù)后越差，易于轉(zhuǎn)移檢測治療狀況HER-2/Neu上升超過15%，提示腫瘤進(jìn)展篩查診斷和鑒別診斷

監(jiān)測和預(yù)后評估腫瘤標(biāo)記物的臨床應(yīng)用篩查及診斷無癥狀個體的早期篩查Mass-screening×Risk-group有癥狀患者的診斷工具LocalisationOrgan-specilficity腫瘤分期動態(tài)記錄TM的濃度變化，隨時間推移濃度逐漸升高，臨床參考價值更大監(jiān)測預(yù)后術(shù)后隨訪：手術(shù)效果的評估早期檢測復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移輔助治療隨訪：復(fù)發(fā)的早期監(jiān)控姑息治療方案療效的檢測繼續(xù)治療期間的腫瘤標(biāo)志物的行為月初始濃度高.治療響應(yīng)，減少緩解，低濃度復(fù)發(fā)，濃度逐漸增加.化學(xué)治療濃度.經(jīng)治療緩解的病人TM用于治療效果評估每次改變治療方法前TM濃度升高或