第三章 人類基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄和調(diào)控_第1頁
第三章 人類基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄和調(diào)控_第2頁
第三章 人類基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄和調(diào)控_第3頁
第三章 人類基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄和調(diào)控_第4頁
第三章 人類基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄和調(diào)控_第5頁
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文檔簡介

第三章人類基因表達(dá)與調(diào)控

人類基因表達(dá)遵循生物大分子運(yùn)動的基本規(guī)律---中心法則。DNA------→mRNA------→protein

轉(zhuǎn)錄翻譯

在此過程中存在著精密而復(fù)雜的調(diào)控機(jī)制,使生物性狀有規(guī)律的表達(dá),執(zhí)行特定的生物學(xué)功能。1人類基因表達(dá)調(diào)控發(fā)生在:(1)轉(zhuǎn)錄水平(2)轉(zhuǎn)錄后水平(3)翻譯水平(4)epigenetic機(jī)制

2一、基因調(diào)控序列----

順式作用元件人類基因具有一套復(fù)雜順式作用轉(zhuǎn)錄控制DNA或RNA序列,并與特異蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)錄因子——反式作用元件識別和特異地結(jié)合。

順式作用元件:是指與靶基因處在同一條染色體(DNA)上,起調(diào)控作用的DNA序列。通常不編碼蛋白質(zhì),位于基因的旁側(cè)或內(nèi)含子中。

人類基因有三類以上的cis作用調(diào)節(jié)元件,由幾百bp的短序列元件構(gòu)成,包括啟動子、增強(qiáng)子、反應(yīng)元件和沉默子。3Cis作用元件(1)啟動子(promoter)通常位于基因上游區(qū),轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)的200bp內(nèi),具有啟動轉(zhuǎn)錄作用。組成:CAATbox、TATAbox、GCbox等4Cis作用元件

(2)反應(yīng)元件(responseelement,RE)

位于啟動子上游短距離只見于選擇性基因(受內(nèi)外因子控制,使有關(guān)基因高水平表達(dá))5Cis作用元件(3)增強(qiáng)子(enhancer)

正調(diào)節(jié)元件,位于轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)上游或下游一定范圍起作用??杀蝗我廪D(zhuǎn)錄因子和組織特異轉(zhuǎn)錄因子所識別,提高轉(zhuǎn)錄水平。(4)沉默子(silencer)

負(fù)調(diào)節(jié)元件在基因中緊靠啟動子,在內(nèi)含子上游或其內(nèi)。6

二、基因調(diào)控序列------

反式作用元件/因子一個基因編碼的產(chǎn)物----蛋白質(zhì)或RNA(tRNA、rRNA等)調(diào)控另一個基因表達(dá),稱為反式作用。這些轉(zhuǎn)錄因子為反式作用元件,能特異地結(jié)合靶基因的順式調(diào)控元件,如啟動子等。編碼反式作用因子的基因與受調(diào)控的基因多半不在同一條染色體上,轉(zhuǎn)錄因子含有與DNA結(jié)合的保守結(jié)構(gòu)基序。轉(zhuǎn)錄因子識別并結(jié)合于蛋白質(zhì)表面和雙螺旋表面結(jié)合區(qū)之間,用-螺旋(偶有-片層)結(jié)合到DNA的大溝。7RNA聚合酶Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ是轉(zhuǎn)錄需要的通常轉(zhuǎn)錄因子。RNA聚合酶Ⅰ:編碼18S、5.8S和28SrRNA基因RNA聚合酶Ⅱ:編碼小RNA如5SrRNA。RNA聚合酶Ⅲ:編碼tRNA、snRNA的看家基因轉(zhuǎn)錄因子8順式和反式作用元件910(1)亮氨酸拉鏈基序(Leucinezipper)

為一富含亮氨酸的氨基酸拉鏈。典型的為每七個氨基酸組成一個單體,兩個單體形成雙聚體呈Y形結(jié)構(gòu)。轉(zhuǎn)錄因子識別并結(jié)合順式作用元件11(2)螺旋-環(huán)-螺旋基序(Helix-Loop-Helix,HLH)

HLH:兩個-Helix(一長一短)由可塑性的環(huán)結(jié)合,環(huán)可使兩個螺旋折疊而相反結(jié)合,亦可形成異源的二聚體。這一結(jié)構(gòu)可與特異基因調(diào)節(jié)蛋白相互作用。12(3)螺旋-轉(zhuǎn)-螺旋(Helix-Turn-Helix,HTH)基序HTH基序見于同源盒和另外一些轉(zhuǎn)錄因子的共同基序。由一短氨基酸分開的兩個-Helix組成。兩個-Helix朝不同方向轉(zhuǎn),故與HLH不同,在不同平面,主要由其C-末端helix特異識別并結(jié)合于DNA大溝,控制所識別的DNA序列。13(4)鋅指(ZincFinger)基序

由四個保守的氨基酸結(jié)合一個鋅離子形成一個環(huán),通常是串聯(lián)重復(fù)。一般由2個絲氨酸和2個組氨酸或4個絲氨酸結(jié)合一個Zn2+。組成一-Helix和一-片層或2個螺旋,由Zn2+協(xié)調(diào),結(jié)合于DNA大溝。1415三、外界刺激與基因表達(dá)的調(diào)控(1)配體可誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子

類固醇激素、甲狀腺素和視黃酸等受體的反應(yīng)元件,均含有六核苷酸——AGNNCA(NN:GT、AA或AC)(2)由信號傳導(dǎo)激活轉(zhuǎn)錄因子

信號由細(xì)胞表面受體傳遞到細(xì)胞核,蛋白質(zhì)磷酸化(3)通過cAMP途徑的信號激活:G蛋白(4)由蛋白激酶C信號激活NF-B(轉(zhuǎn)錄因子)16糖皮質(zhì)激素介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控17通過cAMP途徑的激素信號CREB(cAMPresponseelementbinding)CREB:cAMPresponseelementbinding18由蛋白激酶C信號激活NF-B磷脂酰肌醇4,5二磷酸

三磷酸肌醇

甘油二酯鈣離子釋放19四、轉(zhuǎn)錄與選擇加工單個基因或轉(zhuǎn)錄單位,在轉(zhuǎn)錄中特異活動將產(chǎn)生不同的基因產(chǎn)物。一般認(rèn)為一個基因編碼單一RNA或單一多肽,人類基因組中大的基因是單個被轉(zhuǎn)錄。此外,在轉(zhuǎn)錄中有各種選擇加工事件,產(chǎn)生不同的基因產(chǎn)物20選擇啟動子人的某些基因含2個或更多的選擇啟動子,具有細(xì)胞的特異表達(dá)模式。如人的抗肌營養(yǎng)不良蛋白基因有不同的基因產(chǎn)物,就是不同的選擇啟動子的作用結(jié)果。21五、后轉(zhuǎn)錄加工形式(1)選擇剪接和多聚腺苷化人的許多單個基因進(jìn)行選擇剪接產(chǎn)生不同的mRNA序列,編碼組織特異性的蛋白,并與多聚腺苷化結(jié)合產(chǎn)生不同的蛋白。如:降鈣素基因在甲狀腺合成降鈣素在下丘腦合成降鈣素基因相關(guān)肽——CGRP22選擇剪接和多聚腺苷化甲狀腺降鈣素下丘腦降鈣素基因相關(guān)肽23(2)RNA剪輯(RNAediting)是一種在mRNA前體的堿基序列的改變,由酶中介核苷酸的插入、缺失或單核苷酸替換。五、轉(zhuǎn)錄后加工形式多見于線粒體和葉綠體系統(tǒng)。亦見于Wilm’s瘤的易感基因WT1和apoB。24RNA剪輯----堿基插入或缺失賴蘇絲KTS:賴蘇絲25RNA剪輯----堿基替換26六、某些人類基因表達(dá)主要在轉(zhuǎn)譯水平調(diào)控如:鐵蛋白增加鐵水平時刺激鐵蛋白合成而無相應(yīng)鐵蛋白mRNA增加;減少鐵水平刺激運(yùn)鐵蛋白受體合成而無相應(yīng)mRNA增加。

原因:在鐵蛋白mRNA的5’非翻譯序列和運(yùn)鐵蛋白受體3’非翻譯序列均含有一個或某些鐵反應(yīng)元件,以進(jìn)行特異組織表達(dá)。

27鐵反應(yīng)元件(IRE)具有高度保守的RNA頸環(huán)結(jié)構(gòu),是細(xì)胞質(zhì)中IRE結(jié)合鐵蛋白(IRE-BP)的結(jié)合位點(diǎn)。IRE與IRE-BP結(jié)合受細(xì)胞內(nèi)鐵含量的調(diào)控,與鐵代謝有關(guān)。28在鐵蛋白5’UTR和運(yùn)鐵蛋白3’UTR都存在IRE。IRE在

5’UTR調(diào)節(jié)著翻譯的起始。IRE與IRE-BP結(jié)合可穩(wěn)定

mRNA并預(yù)防其降解。當(dāng)鐵離子濃度高時,IRE-BP就釋放IRE,促進(jìn)翻譯,當(dāng)鐵離子濃度缺乏時,IRE與IRE-BP結(jié)合,使核糖體的翻譯進(jìn)程受阻,抑制mRNA的翻譯。29七.Epigenetic——DNA甲基化(1)人類基因表達(dá)的組織特異性(2)細(xì)胞發(fā)育分化基因表達(dá)的遺傳機(jī)制——epigenetic機(jī)制,哺乳動物和人胚胎早期發(fā)育在遺傳上的不對稱性

(3)DNA甲基化模式在細(xì)胞分裂時傳遞DNA甲基化僅限于CpG雙核苷酸(人DNA約3%胞嘧啶甲基化),CpG在胞嘧啶甲基轉(zhuǎn)移酶作用下,加-CH3到胞嘧啶5C原子上,形成5-甲基胞嘧啶,其化學(xué)上不穩(wěn)定并易于脫氨基形成胸腺嘧啶。30七.Epigenetic

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