基于白蛋白的藥物設(shè)計(jì)

基于白蛋白的藥物設(shè)計(jì)

人血清白蛋白簡(jiǎn)介白蛋白作為藥物載體的優(yōu)勢(shì)白蛋白作為載體的藥物開(kāi)發(fā)思路

實(shí)例介紹主題內(nèi)容人血清白蛋白簡(jiǎn)介白蛋白作為藥物載體的優(yōu)勢(shì)白蛋白作為載體的藥物開(kāi)發(fā)思路實(shí)例介紹人血清白蛋白簡(jiǎn)介?含585個(gè)氨基酸殘基的單鏈多肽?分子量：66458?在體液pH7.4的環(huán)境中，白蛋白為負(fù)離子，每分子可以帶有200個(gè)以上負(fù)電荷?它是血漿中很主要的載體

許多水溶性差的物質(zhì)可以通過(guò)與白蛋白的結(jié)合而被運(yùn)輸，包括膽紅素、長(zhǎng)鏈脂肪酸（每分子可以結(jié)合4-6個(gè)分子）、膽汁酸鹽、前列腺素、類固醇激素、金屬離子（如Cu2+、Ni2+、Ca2+）藥物（如阿司匹林、青霉素等）人血清白蛋白簡(jiǎn)介?白蛋白由肝臟合成并分泌

分布在血液循環(huán)

（具有載體功能，如疏水性分子，帶正電荷分子或顆粒可與白蛋白結(jié)合）

分布在人體較大器官（如皮膚或肌肉）

（作為營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，被細(xì)胞吞噬消化分解，為細(xì)胞的新陳代謝提供氨基酸）?血液中與器官中白蛋白存在動(dòng)態(tài)平衡?肝臟每天合成并分泌13-14g（70kg成人），約等于人體每天消耗白蛋白的量

體內(nèi)長(zhǎng)循環(huán)特征1

癌組織靶向特性2白蛋白作為藥物載體的兩個(gè)主要優(yōu)勢(shì)白蛋白作為藥物載體的優(yōu)勢(shì)

體內(nèi)長(zhǎng)循環(huán)特征1白蛋白體內(nèi)半衰期19天！白蛋白體內(nèi)長(zhǎng)循環(huán)機(jī)制是什么呢？

白蛋白作為藥物載體的優(yōu)勢(shì)體液循環(huán)（高分子或者分子顆粒）心臟肺肝腎腸道胃脾頭部及上肢毛細(xì)血管網(wǎng)下肢毛細(xì)血管網(wǎng)淋巴循環(huán)血液循環(huán)第一：腎臟濾過(guò)作用第二：細(xì)胞吞噬體內(nèi)循環(huán)的藥物一般有兩種命運(yùn)體液循環(huán)第一：腎臟濾過(guò)作用腎臟截留分子量≈67000白蛋白分子量67kDa99.6%的白蛋白能夠逃過(guò)腎臟濾過(guò)作用濾出的白蛋白絕大部分被腎小管重吸收第二：細(xì)胞吞噬所有血管內(nèi)皮細(xì)胞肝臟和肺部等器官的吞噬細(xì)胞（無(wú)選擇性）物質(zhì)被內(nèi)皮細(xì)胞吞噬后進(jìn)入溶酶體途徑，被該途徑中的各種酶降解例外:存在FcRn溶酶體保護(hù)機(jī)制什么是FcRn？?FcRn:TheNeanatalFcReceptor?

FcRn幾乎表達(dá)在所有細(xì)胞的表面，而且貫穿整個(gè)生命過(guò)程?作用：保護(hù)白蛋白和免疫球蛋白免受溶酶體途徑降解溶酶體途徑IgG或白蛋白FcRn溶酶體保護(hù)機(jī)制FcRn各種裂解酶

體內(nèi)長(zhǎng)循環(huán)特征1總結(jié)：（1）分子量或則粒徑大于腎小球?yàn)V過(guò)閥值，從而逃過(guò)腎小球的濾過(guò)作用（2）FcRn溶酶體保護(hù)機(jī)制，使得白蛋白在被細(xì)胞吞噬后，免受胞內(nèi)溶酶體途徑的降解白蛋白作為藥物載體的優(yōu)勢(shì)

癌組織靶向特性22癌細(xì)胞對(duì)白蛋白的吞噬偏好1腫瘤組織的EPR效應(yīng).白蛋白作為藥物載體的優(yōu)勢(shì)

癌組織靶向特性21腫瘤組織的EPR效應(yīng).腫瘤組織正常組織分子量大于2萬(wàn)淋巴引流作用滲入組織的物質(zhì)進(jìn)入淋巴循環(huán)淋巴引流作用受損滲透的顆粒無(wú)法進(jìn)入淋巴循環(huán)白蛋白作為藥物載體的優(yōu)勢(shì)

癌組織靶向特性21腫瘤組織的EPR效應(yīng).白蛋白分子量約為67000Da通過(guò)EPR效應(yīng)在腫瘤組織中富集白蛋白作為藥物載體的優(yōu)勢(shì)

癌組織靶向特性22癌細(xì)胞對(duì)白蛋白的吞噬偏好?白蛋白是由肝臟合成的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，是人體“氨基酸庫(kù)”?癌細(xì)胞的新陳代謝比正常細(xì)胞活躍，對(duì)白蛋白有更大的需求，其對(duì)白蛋白的吞噬能力提高白蛋白作為藥物載體的優(yōu)勢(shì)白蛋白作為載體的藥物開(kāi)發(fā)思路如何將藥物搭載到白蛋白上？白蛋白作為載體的藥物開(kāi)發(fā)思路如何將藥物搭載到白蛋白上？Linker非特異性修飾(Lys殘基)特異性修飾(Cys-34)共價(jià)鍵作用非共價(jià)鍵作用藥物脂肪酸化修飾藥物的親白蛋白有機(jī)小分子修飾基因融合技術(shù)將治療性多肽或者蛋白與白蛋白融合白蛋白作為載體的藥物開(kāi)發(fā)思路該設(shè)計(jì)的優(yōu)勢(shì)正常組織說(shuō)明MTD提高藥物毒副作用降低血液半衰期提高賦予藥物體內(nèi)長(zhǎng)循環(huán)特性實(shí)現(xiàn)藥物病變組織的積聚EPR效應(yīng)癌細(xì)胞對(duì)白蛋白的吞噬偏好白蛋白作為載體的藥物開(kāi)發(fā)思路該設(shè)計(jì)的注意事項(xiàng)！藥linker抗癌藥物的前藥一般不具備藥物活性，當(dāng)前藥進(jìn)入癌組織或者癌細(xì)胞后，需要有效的斷裂機(jī)制釋放藥物L(fēng)inker對(duì)最終藥效的影響非常關(guān)鍵！白蛋白作為載體的藥物開(kāi)發(fā)思路2借助白蛋白的Cys-34殘基1利用白蛋白的脂親和位點(diǎn)3借助白蛋白的賴氨基酸殘基實(shí)例介紹4白蛋白納米顆粒為載體5其他實(shí)例白蛋白作為載體的藥物開(kāi)發(fā)思路1利用白蛋白的脂親和位點(diǎn)?白蛋白作為脂質(zhì)分子的載體，具有親和性較高的脂肪酸結(jié)合位點(diǎn)?將藥物分子與脂肪酸分子共價(jià)相連，則可以得到以白蛋白為載體的前藥分子藥linker白蛋白白蛋白作為載體的藥物開(kāi)發(fā)思路1利用白蛋白的脂親和位點(diǎn)實(shí)例：DHA-paclitaxelDHA：二十二碳六烯酸紫杉醇癌細(xì)胞腫比正常細(xì)胞更傾向于吸收某些不飽和脂肪酸白蛋白作為載體的藥物開(kāi)發(fā)思路1利用白蛋白的脂親和位點(diǎn)實(shí)例：DHA-paclitaxel●絕大部份DHA-paclitaxel(99.6±0.057%)廣泛的與血液中血漿蛋白相結(jié)合，結(jié)合過(guò)程為非特異相互作用和非飽和過(guò)程●這是影響DHA-paclitaxel藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的關(guān)鍵白蛋白作為載體的藥物開(kāi)發(fā)思路1利用白蛋白的脂親和位點(diǎn)實(shí)例：DHA-paclitaxelIC50

（HalfMaximalInhibitoryConcentration)半數(shù)致死劑量：Herein,使受試細(xì)胞死亡一般的藥物濃度，IC50

越小，表明藥物細(xì)胞毒性越大DHA-paclitaxelPaclitaxel56種癌細(xì)胞系≈10-6M≈10-9M白蛋白作為載體的藥物開(kāi)發(fā)思路1利用白蛋白的脂親和位點(diǎn)實(shí)例：DHA-paclitaxelIC50

（HalfMaximalInhibitoryConcentration)半數(shù)致死劑量：Herein,使受試細(xì)胞死亡一般的藥物濃度，IC50

越小，表明藥物細(xì)胞毒性越大紫杉醇與脂肪酸共價(jià)連接形成前藥后，其抗癌活性大大降低利：降低藥物毒副作用弊：藥物的釋放效果和藥效白蛋白作為載體的藥物開(kāi)發(fā)思路1利用白蛋白的脂親和位點(diǎn)實(shí)例：DHA-paclitaxelMTD（MaximumToleratedDose）最大耐受劑量：受試物質(zhì)不引起受試對(duì)象（實(shí)驗(yàn)動(dòng)物）出現(xiàn)死亡的最高劑量，衡量藥物毒性，MTD越大，藥物毒性越小受試動(dòng)物DHA-paclitaxelPaclitaxel小鼠600mg/kg100mg/kg大鼠420mg/kg85mg/kg狗80mg/kg20mg/kg白蛋白作為載體的藥物開(kāi)發(fā)思路1利用白蛋白的脂親和位點(diǎn)實(shí)例：DHA-paclitaxelMTD（MaximumToleratedDose）最大耐受劑量：受試物質(zhì)不引起受試對(duì)象（實(shí)驗(yàn)動(dòng)物）出現(xiàn)死亡的最高劑量，衡量藥物毒性，MTD越大，藥物毒性越小由MTD數(shù)據(jù)可看出：藥物的毒性大大降低，MTD越大，藥物毒副作用越小，允許使用的藥物治療劑量越大白蛋白作為載體的藥物開(kāi)發(fā)思路1利用白蛋白的脂親和位點(diǎn)實(shí)例：DHA-paclitaxel荷瘤動(dòng)物實(shí)驗(yàn)（小鼠）腫瘤大小和重量變化動(dòng)物體重變化劑量設(shè)計(jì)DHA-paclitaxelPaclitaxel等毒性濃度（mg/kg）27.456010901512020腫瘤的平均重量(mg)接種癌細(xì)胞后的天數(shù)(天)小鼠接種癌細(xì)胞7天后，腫瘤重量約在65mg；第七天開(kāi)始，尾靜脈注射用藥，每天一次，連續(xù)5天，之后觀察腫瘤變化和動(dòng)物生長(zhǎng)狀態(tài)白蛋白作為載體的藥物開(kāi)發(fā)思路1利用白蛋白的脂親和位點(diǎn)實(shí)例：DHA-paclitaxel荷瘤動(dòng)物實(shí)驗(yàn)（小鼠）腫瘤大小和重量變化動(dòng)物體重變化活體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明:與Paclitaxel相比，DHA-paclitaxel抗癌效果顯著增加細(xì)胞水平與動(dòng)物水平的實(shí)驗(yàn)差距非常明顯Why?藥效動(dòng)力學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)白蛋白作為載體的藥物開(kāi)發(fā)思路1利用白蛋白的脂親和位點(diǎn)實(shí)例：DHA-paclitaxelClearanceRate清除率：?jiǎn)挝粫r(shí)間內(nèi)某物質(zhì)從經(jīng)腎臟由尿液中排出的藥物量大鼠DHA-paclitaxelPaclitaxel清除率(ml/min/kg)0.328.2●DHA-paclitaxel經(jīng)腎排除的量大大較少●由于絕大部分DHA-paclitaxel(99.6±0.057%)與血漿蛋白結(jié)合(主要是白蛋白)，利用白蛋白的優(yōu)勢(shì)改善藥物PK/PD白蛋白作為載體的藥物開(kāi)發(fā)思路1利用白蛋白的脂親和位點(diǎn)實(shí)例：DHA-paclitaxel(Vd)ThevolumeofDistribution分布容積：當(dāng)藥物在體內(nèi)達(dá)動(dòng)態(tài)平衡后，體內(nèi)藥量與血藥濃度之比值稱為表觀分布容積，Vd越大，代表血液中藥物更容易擴(kuò)散或進(jìn)入人體組織和器官大鼠DHA-paclitaxelPaclitaxel分布容積(L/kg)0.0584.3?Vd的差異表明，經(jīng)脂肪酸化修飾后，前藥與血漿中白蛋白廣泛結(jié)合，增加了藥物在血液循環(huán)中的時(shí)間，實(shí)現(xiàn)藥物體內(nèi)長(zhǎng)循環(huán)?血漿中的紫杉醇則快速經(jīng)腎排除或者進(jìn)入人體其他組織和器官，造成正常組織和器官的毒副作用，Vd從一定程度上也能反應(yīng)藥物的系統(tǒng)毒性白蛋白作為載體的藥物開(kāi)發(fā)思路1利用白蛋白的脂親和位點(diǎn)實(shí)例：DHA-paclitaxelt1/2藥物半衰期：一般指藥物在血漿中最高濃度降低一半所需的時(shí)間，反映了藥物從血液循環(huán)中的循環(huán)時(shí)間大鼠DHA-paclitaxelPaclitaxel半衰期(h)122?16?t1/2的差異表明，經(jīng)脂肪酸化修飾后，前藥與血漿中白蛋白廣泛結(jié)合，增加了藥物在血液循環(huán)中的時(shí)間，實(shí)現(xiàn)藥物體內(nèi)長(zhǎng)循環(huán)白蛋白作為載體的藥物開(kāi)發(fā)思路1利用白蛋白的脂親和位點(diǎn)實(shí)例：DHA-paclitaxelAUC（AreaUndertheConcentration-timecurve）濃度-時(shí)間曲線下面積：體現(xiàn)藥物的體內(nèi)穩(wěn)定性，釋放效率，組織積累效應(yīng)小鼠DHA-paclitaxel(DHA-Pac)Paclitaxel(Pac)等毒性計(jì)量120mg/kg20mg/kgPacDHA-PacPacDHA-Pac血漿AUC611280334-肌肉AUC45157622-腫瘤AUC101310028175-荷瘤小鼠在等毒計(jì)量下腫瘤組織AUC的比較

小鼠(DHA-Pac)(Pac)PacDHA-PacPacDHA-Pac腫瘤AUC101310028175-DHA-Pac(120mg/kg)Pac(20mg/kg)腫瘤組織Pac濃度(nM)小時(shí)白蛋白作為載體的藥物開(kāi)發(fā)思路1利用白蛋白的脂親和位點(diǎn)實(shí)例：DHA-paclitaxelAUC（AreaUndertheConcentration-timecurve）濃度-時(shí)間曲線下面積：體現(xiàn)藥物的體內(nèi)穩(wěn)定性，釋放效率，組織積累效應(yīng)由AUC數(shù)據(jù)可以看出●DHA-paclitaxel具有明顯的藥物緩釋效應(yīng)●DHA-paclitaxel能夠在腫瘤組織中大量積累，然后緩慢釋放藥物，最終實(shí)現(xiàn)藥物在腫瘤組織的積累●Paclitaxel突釋現(xiàn)象嚴(yán)重，而且維持有效濃度的時(shí)間短，最終在腫瘤中的藥物總量也較少-白蛋白作為載體的藥物開(kāi)發(fā)思路1利用白蛋白的脂親和位點(diǎn)實(shí)例：DHA-paclitaxelIC50活體腫瘤抑制實(shí)驗(yàn)AUCVdMTDt1/2清除率根據(jù)以上結(jié)果，決定DHA-paclitaxel進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)Protarga公司的Taxoprexin（二十二碳六烯紫杉醇）Protarga已在英國(guó)和美國(guó)的20多個(gè)試驗(yàn)點(diǎn)開(kāi)始Taxoprexin(DHApaclitaxel)對(duì)400多位患者的II期試驗(yàn)，研究該藥對(duì)8種不同腫瘤（非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、腎癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌和皮膚癌）的療效白蛋白作為載體的藥物開(kāi)發(fā)思路1利用白蛋白的脂親和位點(diǎn)實(shí)例：DHA-paclitaxel●制備劑型需要乳化劑，增加藥物毒性●II期臨床：食道癌的，實(shí)驗(yàn)效果不佳，耐受性很好，但是與受試癌癥的常規(guī)治療藥物相比，沒(méi)有明顯優(yōu)勢(shì)。●

III期臨床：非小細(xì)胞肺癌，轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤●DHA-paclitaxel胞內(nèi)裂解機(jī)制未知，所以藥物釋放效率難以預(yù)測(cè)白蛋白作為載體的藥物開(kāi)發(fā)思路借助白蛋白的氨基酸殘基●每個(gè)白蛋白分子中約有59個(gè)賴氨酸殘基和1個(gè)N-端羧基均可以用于藥物連接●每個(gè)白蛋白分子中含有可參與反應(yīng)的Cys-34殘基白蛋白作為載體的藥物開(kāi)發(fā)思路兩類氨基酸殘基第一種利用賴氨酸殘基形成酰胺鍵第二種將半胱氨酸殘基與馬來(lái)酰亞胺基相連將藥物分子直接或者通過(guò)linker與白蛋白分子共價(jià)相連借助白蛋白的氨基酸殘基白蛋白作為載體的藥物開(kāi)發(fā)思路2借助白蛋白的—賴氨酸殘基Methotrexate-Albumin(MTX-HAS)：氨甲喋呤與白蛋白的共價(jià)偶聯(lián)物實(shí)例：

MTX-HSA

白蛋白氨甲喋呤將藥物與白蛋白通過(guò)酰胺鍵直接與白蛋白賴氨酸殘基相連白蛋白作為載體的藥物開(kāi)發(fā)思路2借助白蛋白的—賴氨酸殘基實(shí)例：

MTX-HSA

●藥物的修飾會(huì)改變白蛋白的生化性質(zhì)，修飾的MTX越多，越傾向于積聚于肝臟，同時(shí)癌細(xì)胞對(duì)偶聯(lián)物的吞噬效率也降低，偶聯(lián)物血漿半衰期降低●當(dāng)MTX與HAS按1:1的平均比例結(jié)合時(shí)，MTX-HAS的抗癌效果最好●

細(xì)胞通過(guò)葉酸受體介導(dǎo)或者白蛋白受體介導(dǎo)的途徑吞噬MTX-HAS并進(jìn)入溶酶體系統(tǒng)白蛋白作為載體的藥物開(kāi)發(fā)思路2借助白蛋白的—賴氨酸殘基實(shí)例：

MTX-HSA

t1/2藥物半衰期：一般指藥物在血漿中最高濃度降低一半所需的時(shí)間，反映了藥物從血液循環(huán)中的循環(huán)時(shí)間人體HSAMTX-HSAMTX半衰期19天15-18天?4h白蛋白作為載體的藥物開(kāi)發(fā)思路2借助白蛋白的—賴氨酸殘基實(shí)例：

MTX-HSA

MTD（MaximumToleratedDose）最大耐受劑量：受試物質(zhì)不引起受試對(duì)象（實(shí)驗(yàn)動(dòng)物）出現(xiàn)死亡的最高劑量，衡量藥物毒性，MTD越大，藥物毒性越小受試動(dòng)物MTX-HSAMTX裸鼠12.5mg/kg100mg/kg修飾后MTD的變化跟藥物本身性質(zhì)有關(guān)肝臟對(duì)MTX-HAS的吞噬絕對(duì)值增加受試動(dòng)物MTX-HSAMTX裸鼠12.5mg/kg100mg/kg受試動(dòng)物MTX-HSAMTX裸鼠12.5mg/kg100mg/kg白蛋白作為載體的藥物開(kāi)發(fā)思路2借助白蛋白的—賴氨酸殘基實(shí)例：

MTX-HSA

藥物在腫瘤組織的積累藥物注射24h后，藥物在腫瘤組織積累的百分比大鼠MTX-HSAMTX劑量12.5mg/kg100mg/kg百分比14%0.04%白蛋白作為載體的藥物開(kāi)發(fā)思路2借助白蛋白的—賴氨酸殘基實(shí)例：

MTX-HSA

AUC（AreaUndertheConcentration-timecurve）濃度-時(shí)間曲線下面積：體現(xiàn)藥物的體內(nèi)穩(wěn)定性，釋放效率，組織積累效應(yīng)大鼠MTX-HSAMTX等藥劑量?jī)山M劑量均折合MTX劑量2mg/kg血漿AUC(0→)1156molh/l9.11molh/l白蛋白作為載體的藥物開(kāi)發(fā)思路2借助白蛋白的—賴氨酸殘基實(shí)例：

MTX-HSA

MTX-HAS相比于MTX的優(yōu)勢(shì)（1）顯著提高藥物血液中的AUC：長(zhǎng)循環(huán)（2）顯著提高藥物在腫瘤組織的積累（3）

MTX-HSA與2006年進(jìn)入二期臨床，效果不是很顯著（4）

MTX-HAS胞內(nèi)裂解機(jī)制和藥物釋放效率未知白蛋白作為載體的藥物開(kāi)發(fā)思路3借助白蛋白的—半胱氨酸殘基藥linker●將藥物與帶有馬來(lái)酰亞胺基的linker相連●在體內(nèi)或者體外與白蛋白的Cys-34殘基相連白蛋白S白蛋白作為載體的藥物開(kāi)發(fā)思路3借助白蛋白的—半胱氨酸殘基藥linker●一般將馬來(lái)酰亞胺基化的前藥制成藥物，注射使用，當(dāng)藥物進(jìn)入血液循環(huán)后再與白蛋白Cys-34反應(yīng)Why?白蛋白作為載體的藥物開(kāi)發(fā)思路3借助白蛋白的—半胱氨酸殘基●血液環(huán)境中只有白蛋白的Cys殘基以自由巰基的形式存在●血液環(huán)境中，低分子量的巰基化物濃度比較低（半胱氨酸:10-12μM；同型半胱氨酸:0.15-0.25μM；半胱氨:3-4μM；GSH:4-5μM）●血液循環(huán)中的巰基總量約在400-500μM，白蛋白上的Cys-34殘基約占血漿巰基總量的80-90%●在使用具有針對(duì)巰基的活性基團(tuán)的前藥，其主要與白蛋白上的Cys-34殘基發(fā)生反應(yīng)白蛋白作為載體的藥物開(kāi)發(fā)思路3借助白蛋白的—半胱氨酸殘基實(shí)例：

DOXO-EMCH阿霉素通過(guò)腙鍵與linker相連白蛋白作為載體的藥物開(kāi)發(fā)思路3借助白蛋白的—半胱氨酸殘基實(shí)例：

DOXO-EMCHMTD（MaximumToleratedDose）最大耐受劑量：受試物質(zhì)不引起受試對(duì)象（實(shí)驗(yàn)動(dòng)物）出現(xiàn)死亡的最高劑量，衡量藥物毒性，MTD越大，藥物毒性越小受試對(duì)象DOXO-EMCHDOXO裸鼠≈4c0c0人340mg/kg60mg/kg白蛋白作為載體的藥物開(kāi)發(fā)思路3借助白蛋白的—半胱氨酸殘基實(shí)例：

DOXO-EMCH荷瘤動(dòng)物實(shí)驗(yàn)（小鼠）腫瘤大小和重量變化動(dòng)物體重變化劑量設(shè)計(jì)裸鼠DOXO-EMCHDOXO等毒性濃度（mg/kg）3×24mg/kg2×8mg/kgTherapeuticefficacyofdoxorubicinandDOXO-EMCH

inthemammarycarcinomaxenograft3366(一組7只)TherapeuticefficacyofdoxorubicinandDOXO-EMCH

inthe

ovariancarcinomaxenograftA2780(一組6只)TherapeuticefficacyofdoxorubicinandDOXO-EMCH

inthe

SCLCxenograftH209(一組8只)白蛋白作為載體的藥物開(kāi)發(fā)思路3借助白蛋白的—半胱氨酸殘基實(shí)例：

DOXO-EMCHt1/2藥物半衰期：一般指藥物在血漿中最高濃度降低一半所需的時(shí)間，反映了藥物從血液循環(huán)中的循環(huán)時(shí)間人體DOXO-EMCHDOXO半衰期15-18天?4h白蛋白作為載體的藥物開(kāi)發(fā)思路3借助白蛋白的—半胱氨酸殘基實(shí)例：

DOXO-EMCHClearanceRate清除率：?jiǎn)挝粫r(shí)間內(nèi)某物質(zhì)從經(jīng)腎臟由尿液中排出的藥物量大鼠DOXO-EMCHDOXO清除率(ml/min/m2)2-4580白蛋白作為載體的藥物開(kāi)發(fā)思路3借助白蛋白的—半胱氨酸殘基實(shí)例：

DOXO-EMCH(Vd)ThevolumeofDistribution分布容積：當(dāng)藥物在體內(nèi)達(dá)動(dòng)態(tài)平衡后，體內(nèi)藥量與血藥濃度之比值稱為表觀分布容積，Vd越大，代表血液中藥物更容易擴(kuò)散或進(jìn)入人體組織和器官人DOXO-EMCHDOXO分布容積(L/m2)2~8700~1100白蛋白作為載體的藥物開(kāi)發(fā)思路3借助白蛋白的—半胱氨酸殘基實(shí)例：

DOXO-EMCHAUC（AreaUndertheConcentration-timecurve）濃度-時(shí)間曲線下面積：體現(xiàn)藥物的體內(nèi)穩(wěn)定性，釋放效率，組織積累效應(yīng)人體DOXO-EMCHDOXO等毒性計(jì)量單次給藥340mg/kg60mg/kg血漿AUCall2547hμmol/L3hμmol/L白蛋白作為載體的藥物開(kāi)發(fā)思路3借助白蛋白的—半胱氨酸殘基實(shí)例：

DOXO-EMCHDOXO-EMCH相比于DOXO的優(yōu)勢(shì)（1）顯著提高藥物血液中的AUC：長(zhǎng)循環(huán)（2）降低阿霉素在外周組織的分布從而降低毒性白蛋白作為載體的藥物開(kāi)發(fā)思路實(shí)例：

DOXO-EMCHAldoxorubicin(CytRx公司)=DOXO-EMCHIII期臨床：軟組織癌II期臨床：小細(xì)胞肺癌，卡波西氏肉瘤，惡性膠質(zhì)瘤3借助白蛋白的—半胱氨酸殘基白蛋白作為載體的藥物開(kāi)發(fā)思路4白蛋白納米顆粒為載體實(shí)例：ABI-007白蛋白紫杉醇（

Abraxane）采用高壓均漿技術(shù)將紫杉醇與白蛋白制備成直徑在130nm附近的納米顆粒白蛋白作為載體的藥物開(kāi)發(fā)思路4白蛋白納米顆粒為載體實(shí)例：白蛋白紫杉醇（

Abraxane）LD50

（HalfLethalDose)半數(shù)致死劑量：指化學(xué)物質(zhì)引起一半受試對(duì)象出現(xiàn)死亡所需要的劑量，LD50越小，藥物毒性越大

AbraxaneTaxol裸鼠（mg/kg/d）4730白蛋白作為載體的藥物開(kāi)發(fā)思路4白蛋白納米顆粒為載體實(shí)例：白蛋白紫杉醇（

Abraxane）MTD（MaximumToleratedDose）最大耐受劑量：受試物質(zhì)不引起受試對(duì)象（實(shí)驗(yàn)動(dòng)物）出現(xiàn)死亡的最高劑量，衡量藥物毒性，MTD越大，藥物毒性越小受試動(dòng)物

AbraxaneTaxol裸鼠（mg/kg/d）3013.4由LD50和MTD數(shù)據(jù)顯示：白蛋白紫杉醇的毒性明顯降低白蛋白作為載體的藥物開(kāi)發(fā)思路4白蛋白納米顆粒為載體實(shí)例：白蛋白紫杉醇（

Abraxane）腫瘤對(duì)紫杉醇吸收系數(shù)腫瘤對(duì)紫杉醇吸收系數(shù)：反應(yīng)了兩種劑型對(duì)腫瘤組織的穿透（滲透）能力，該系數(shù)越大，對(duì)腫瘤組織的穿透力越強(qiáng)裸鼠

AbraxaneTaxol等藥劑量裸鼠（h-1

）0.430.13白蛋白作為載體的藥物開(kāi)發(fā)思路4白蛋白納米顆粒為載體實(shí)例：白蛋白紫杉醇（

Abraxane）AUC（AreaUndertheConcentration-timecurve）濃度-時(shí)間曲線下面積：體現(xiàn)藥物的體內(nèi)穩(wěn)定性，釋放效率，組織積累效應(yīng)裸鼠

AbraxaneTaxol等藥計(jì)量20mg/kg20mg/kg腫瘤組織紫杉醇AUC（nCihour/g）36322739白蛋白作為載體的藥物開(kāi)發(fā)思路4白蛋白納米顆粒為載體實(shí)例：白蛋白紫杉醇（

Abraxane）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明Abraxane的優(yōu)勢(shì)（1）顯著提高紫杉醇在腫瘤組織中的富集（2）降低紫杉醇毒性白蛋白作為載體的藥物開(kāi)發(fā)思路4白蛋白納米顆粒為載體實(shí)例：白蛋白紫杉醇（

Abraxane）MTD（MaximumToleratedDose）最大耐受劑量：受試物質(zhì)不引起受試對(duì)象（實(shí)驗(yàn)動(dòng)物）出現(xiàn)死亡的最高劑量，衡量藥物毒性，MTD越大，藥物毒性越小人（PhaseI）AbraxaneTaxol等毒劑量260mg/kg175mg/kg清除率(mg/m2)Anevery-3-weeksregimen300175Aweeklyregimen15080白蛋白作為載體的藥物開(kāi)發(fā)思路4白蛋白納米顆粒為載體實(shí)例：白蛋白紫杉醇（

Abraxane）注射所需平均時(shí)間人體AbraxaneTaxol注射所需平均時(shí)間30分鐘3小時(shí)白蛋白作為載體的藥物開(kāi)發(fā)思路4白蛋白納米顆粒為載體實(shí)例：白蛋白紫杉醇（

Abraxane）t1