抗腫瘤藥物的常見不良反應(yīng)及對策

抗腫瘤藥物的常見不良反應(yīng)與對策

課程目標了解學(xué)習抗腫瘤藥物常見不良反應(yīng)的重要意義掌握抗腫瘤藥物的作用特點掌握抗腫瘤藥物的常見不良反應(yīng)，了解這些不良反應(yīng)在機體不同系統(tǒng)的表現(xiàn)全面掌握抗腫瘤藥物使用時常見不良反應(yīng)的臨床對策

前言抗腫瘤藥物的種類很多，它們的不良反應(yīng)多種多樣，有著不同的臨床表現(xiàn)。部分藥物不良反應(yīng)較嚴重，重視不夠或處理不當，可能加重患者的病情甚至造成死亡。了解和掌握抗腫瘤藥物常見的尤其是嚴重的不良反應(yīng)，選擇適宜的化療方案，既可以增加療效也可以減少藥物的不良反應(yīng)抗腫瘤藥物的作用特點（1）在殺傷腫瘤細胞的同時：損害機體生長旺盛的器官組織損害解毒排泄器官有些藥物選擇性損傷某一特定器官或組織抗腫瘤藥物的作用特點（2）根據(jù)不良反應(yīng)發(fā)生的時間不同，臨床上分為立即反應(yīng)：局部刺激、惡心嘔吐、發(fā)燒、過敏近期反應(yīng)：骨髓抑制、脫發(fā)、口腔炎、腹瀉、臟器功能損傷、周圍神經(jīng)炎、免疫抑制遠期反應(yīng)：心肝肺毒性、誘發(fā)腫瘤、不孕不育癥抗腫瘤藥物的常見不良反應(yīng)

血液系統(tǒng)反應(yīng)消化系統(tǒng)反應(yīng)神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)心血管系統(tǒng)反應(yīng)呼吸系統(tǒng)反應(yīng)泌尿系統(tǒng)反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)局部組織刺激反應(yīng)其它反應(yīng)血液系統(tǒng)反應(yīng)骨髓抑制，常為劑量限制性毒性

—臨床主要表現(xiàn)為中性粒細胞減少、WBC減少和血小板減少通常白細胞減少較血小板更為常見貧血和免疫溶血性貧血絕大多數(shù)抗腫瘤藥物對造血系統(tǒng)都有不同程度的毒性作用。骨髓中各種血細胞對化療藥的敏感性決定于它們半衰期的長短，白細胞的半衰期僅6h，血小板的半衰期為5～7d，紅細胞的半衰期長達120d。一般損傷DNA的藥物對骨髓的抑制作用較強，抑制RNA合成的藥物次之，影響蛋白質(zhì)合成的藥物對骨髓的抑制作用較小。白細胞減少引發(fā)的感染

正常人白細胞中70%為粒細胞，是主要的抗感染細胞白細胞＜

4×109/L,易繼發(fā)感染白細胞＜1×109/L達1周以上或粒細胞＜500/MM3持續(xù)5天易發(fā)生嚴重感染化療后受到感染時的特點（1）感染早期不典型易被忽視，發(fā)熱為早期臨床表現(xiàn)感染部位常難以確定，不易出現(xiàn)典型的癥狀和體征，X線檢查并無陰影出現(xiàn)混合感染機會多，不易確定致病菌，條件致病菌易發(fā)生化療后受到感染時的特點（2）常見的感染部位為口腔、肺部、肛周及皮膚，其次是胃腸道及鼻咽部，長期放置靜脈插管處致病菌多為銅綠假單胞菌、大腸桿菌、葡萄球菌、草綠色鏈球菌病人可出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱、體溫在38.5OC以上，應(yīng)做血培養(yǎng)和可疑感染部位的細菌培養(yǎng)化療后注意點粒細胞減少時預(yù)防比治療更重要，應(yīng)特別注意保護患者的防御機制減少環(huán)境中新病菌的侵入減少防御機制的外傷性損害抑制或殺滅已經(jīng)在體內(nèi)存在的病原菌骨髓抑制毒性代表藥物較明顯的藥物有蒽環(huán)類藥物、氮芥、甲氨蝶呤、絲裂霉素、長春地辛、拓撲替康、多西他賽、紫杉醇、健擇、順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺等。消化系統(tǒng)反應(yīng)主要臨床表現(xiàn)惡心、嘔吐、厭食急性胃炎、胃潰瘍、口腔炎/粘膜炎腹瀉、腹痛、便秘等，嚴重時出現(xiàn)胃腸道出血、腸梗阻、腸壞死肝臟損傷抗腫瘤藥物的致吐作用分級明顯致吐：順鉑、氮芥、大劑量甲氨喋呤較強致吐：環(huán)磷酰胺、阿霉素、卡鉑中度致吐：異環(huán)磷酰胺、氟脲嘧啶、甲氨喋呤、表阿霉素弱致吐：長春新堿、博萊霉素等神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)主要臨床表現(xiàn)外周神經(jīng)：肢體麻木和感覺異常、可逆性末梢神經(jīng)炎、膝腱反射消失、下肢無力。中樞神經(jīng)：包括短暫語言障礙、意識混亂、昏睡植物神經(jīng)：便秘、腹脹。聽神經(jīng)包括耳鳴、耳聾、頭暈。引起神經(jīng)系統(tǒng)毒性的常見藥物有：紫杉醇、異環(huán)磷酰胺、丙卡巴肼、長春新堿、鉑類等神經(jīng)毒性多與藥物劑量相關(guān)。心血管系統(tǒng)主要臨床表現(xiàn)心電圖改變：心律失常、非特異性ST－T異常少數(shù)患者可出現(xiàn)延遲性進行性心肌病變蒽環(huán)類藥物心臟毒性反應(yīng)較為突出，呈劑量累積性，如阿霉素積蓄量超過600mg/m2時，心肌病發(fā)生率可達15％以上。目前推薦阿霉素的累計總劑量不＞500mg/m2。呼吸系統(tǒng)主要臨床表現(xiàn)肺毒性：間質(zhì)性肺炎、肺水腫、肺纖維化、急性呼吸衰竭等。急性型：不可逆，可發(fā)生任何劑量，初期發(fā)生干咳，X線檢查陰性，幾天到幾周X線顯示快速進行性改變，血氧值降低而需要給氧。慢性型：與劑量有關(guān)，開始時患者出現(xiàn)干咳但不發(fā)熱，當X線顯示彌漫性浸潤性改變時，應(yīng)進行肺活檢并停止治療。主要藥物有博萊霉素、卡莫司汀、絲裂霉素、甲氨蝶呤、吉非替尼等。泌尿系統(tǒng)主要臨床表現(xiàn)腎損害：腎功能異常，血清肌酐升高或蛋白尿，少尿、無尿，急性腎功能衰竭?；瘜W(xué)性膀胱炎包括尿頻、尿急、尿痛及血尿膀胱纖維化代表性藥物為順鉑。變態(tài)反應(yīng)臨床主要表現(xiàn)皮疹、血管性水腫、呼吸困難、低血壓、過敏性休克常見藥物有：左旋門冬酰胺酶、紫杉醇、平陽霉素、博萊霉素、蒽環(huán)類藥物、鬼臼毒類藥物等。局部組織刺激反應(yīng)給藥部位靜脈炎靜脈滴注時漏出血管外造成疼痛、引起局部皮膚組織潰瘍，甚至壞死。外滲引起不同程度的局部損害藥物:蒽環(huán)類、放線菌素D、絲裂霉素、長春堿類、VP-16、氟尿嘧啶、紫杉醇、卡莫司汀、達卡巴嗪等。靜脈炎臨床分型紅腫型：沿靜脈走行皮膚紅腫、疼痛、觸痛硬結(jié)型：沿給藥靜脈出現(xiàn)局部疼痛、觸痛、靜脈變硬、觸之有條索狀感壞死型：沿血管周圍有較大范圍腫脹疼痛，形成瘀斑達皮肌層閉鎖型：靜脈不通，逐步形成機化靜脈炎的臨床表現(xiàn)條索狀靜脈炎藥物外滲的臨床表現(xiàn)外滲后局部出現(xiàn)水皰部分破潰其他反應(yīng)脫發(fā)：常見，通常為可逆性低鈉（鎂、鉀）血癥、高鈣血癥刺激性結(jié)膜炎、視神經(jīng)病、視網(wǎng)膜色素沉著、致盲性腺功能失常導(dǎo)致白血病、腎癌、膀胱癌。手足綜合癥指（趾）熱痛，紅斑性腫脹多具有自限性，但再次給藥可再次出現(xiàn)卡培他濱發(fā)生率最高達68%索拉非尼最常見的不良反應(yīng)也包括手足綜合癥不良反應(yīng)的臨床對策及護理原則思想重視預(yù)防為主及時處理對癥治療一旦發(fā)生嚴重的不良反應(yīng)應(yīng)立即停藥!!!頻繁嘔吐腹瀉超過5次或有血性腹瀉血象下降白細胞＜2×109/L、血小板＜50×109/L血紅蛋白＜60g/L、血肌酐＞133umol/L感染發(fā)熱，體溫超過38℃出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥及臟器損害時不良反應(yīng)的臨床對策（1）治療期間定期監(jiān)測外周血象當中性粒細胞恢復(fù)至≥1.5*109/L，血小板恢復(fù)至100*109/L，血紅蛋白恢復(fù)至9.0G/DL,方可繼續(xù)使用。必要時使用吉粒芬或輸成份血血小板輸注與促進血小板恢復(fù)

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短期血小板顯著降低，可用小劑量皮質(zhì)激素治療

—嚴重血小板減少而出血的病人，或血小板＜15*109/L時，需輸血小板升白藥

—G-CSF、利血升、升白胺、鯊肝醇等升血小板藥物

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白介素11、重組人血小板生成素升紅細胞藥物

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重組人促紅細胞生成素不良反應(yīng)的臨床對策（2）定期檢查肝腎功能檢測血藥濃度

—甲胺喋呤

—阿糖胞苷不良反應(yīng)的臨對策（3）惡心嘔吐的防治5－HT3受體拮抗劑5－HT3受體拮抗劑代表性藥物

—昂丹司瓊

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格拉司瓊

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托烷司瓊。昂丹司瓊

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化療前緩慢靜注或輸注8mg，或于化療前1-2h口服8mg，接著每8h口服8mg，連服5天格拉司瓊

—化療前靜注1次，每次3mg，最高日劑量為（24h)9mg，連用5天托烷司瓊

—臨床推薦劑量5mg/日，總療程為6天，首日靜脈給藥，第二至六日飯前1小時口服或視方案調(diào)整，膠囊應(yīng)在早上起床時立即用水服用。輕癥者適當縮短療程—DDP引起嘔吐的預(yù)防：在給藥1小時前和給藥后4小時和8小時，分別用昂丹司瓊和托烷司瓊靜注等，如DDP量少，可采用胃復(fù)安、DXM等不良反應(yīng)的臨床對策（4）肝臟毒性反應(yīng)的防治

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出現(xiàn)肝功能減退時應(yīng)減量或停藥，給護肝藥及能量合劑的治療

—一般化療后短期的轉(zhuǎn)氨酶升高，多屬一過性，停藥后可恢復(fù)

—對于較遲的肝功能損害，最好停藥，不再化療臨床常用的保肝藥物

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硫普羅寧、還原型谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸、聯(lián)苯雙酯、復(fù)方甘草酸苷、復(fù)合維生素B等

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護肝片、護肝寧片、復(fù)方益肝靈等不良反應(yīng)的臨床對策（5）過敏反應(yīng)的處理以預(yù)防為主，對癥治療應(yīng)用L-ASP之前應(yīng)做皮試，嚴格按照藥品說明書上的劑量給藥，用藥期間嚴密觀察患者情況一般過敏反應(yīng)的治療以激素治療為主紫杉醇過敏反應(yīng)的預(yù)防DXM：用藥前12及6小時口服20mg苯海拉明：用藥前30-60分鐘靜注50mgCMTD:用藥前30-60分鐘靜注300mg給藥期間注意過敏反應(yīng)和生命體征的變化檢查血象不良反應(yīng)的臨床對策（6）預(yù)防順鉑的腎毒性——水化

—足夠輸液量、多飲水用藥前靜滴等滲葡萄糖液2000ml保持每日尿量2000～3000ml保證尿液PH＞6.5，用甘露醇及速尿等注意糾正低鉀、低鎂對心血管病患者，適當調(diào)整水化措施，或改用卡鉑不良反應(yīng)的臨床對策（7）泌尿系統(tǒng)保護劑

—美司鈉（Mesna）于用藥前15分鐘及用藥后每4小時靜脈給藥，共3~5次，以減少膀胱炎或血尿的危險其它腎保護劑：氨磷汀、谷胱苷肽等不良反應(yīng)的臨床對策（8）常見外周神經(jīng)病變—奧沙利泊神經(jīng)毒性分級標準Ⅰ級：感覺遲鈍/感覺異常持續(xù)＜7天Ⅱ級：感覺遲鈍/感覺異常持續(xù)8~14天Ⅲ級：感覺遲鈍/感覺異常在化療間歇期仍持續(xù)存在Ⅳ級：感覺遲鈍/感覺異常導(dǎo)致功能障礙若出現(xiàn)Ⅳ級神經(jīng)毒性，則停藥不良反應(yīng)的臨床對策（9）心臟毒性的防治化療前全面評估患者的心功能心電圖檢測、心電監(jiān)護對癥治療降低心臟毒性的藥物：維生素E、輔酶Q10、ATP、乙酰半胱氨酸不良反應(yīng)的臨床對策（10）手足綜合癥應(yīng)用卡培他濱、氟脲嘧啶、索拉非尼等藥物時同時口服大量維生素B（300MG/D）手足局部涂抹含綿羊油的乳膏劑或尿素等不良反應(yīng)的臨床對策（11）水鈉潴留綜合癥為多西他賽獨特的不良反應(yīng)體液潴留與積累量有關(guān)治療前用糖皮質(zhì)類固醇+組胺拮抗劑預(yù)防，或用低劑量如60~75MG/M2可減少此綜合癥不良反應(yīng)的臨床對策（12）漏液及靜脈炎