癌基因與抑癌基因

癌基因與抑癌基因OncogenesandAnti-oncogenes

目錄癌基因、抑癌基因與生長因子的關(guān)系癌基因抑癌基因細(xì)胞生長因子正調(diào)控負(fù)調(diào)控產(chǎn)物終末分化增殖癌基因所編碼的產(chǎn)物與細(xì)胞的腫瘤性轉(zhuǎn)化相關(guān)。它以顯性的方式對(duì)細(xì)胞生長起陽性作用，并促進(jìn)細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)化。一、癌基因(oncogene)指在體外能引起細(xì)胞轉(zhuǎn)化，在體內(nèi)能誘發(fā)腫瘤的基因。癌基因的名稱一般用三個(gè)斜體小寫字母表示:myc、ras、src等。

第一節(jié)癌基因和抑癌基因

細(xì)胞轉(zhuǎn)化(CellTransformation)細(xì)胞轉(zhuǎn)化是細(xì)胞發(fā)生遺傳性狀改變的一種變化，它的基礎(chǔ)是DNA或基因的突變。從屬性上說，基因突變導(dǎo)致生物體發(fā)生的轉(zhuǎn)化，有利于生物體的轉(zhuǎn)化，也有不利于生物體的轉(zhuǎn)化（例如癌變）。在體外培養(yǎng)的細(xì)胞，受到致突變作用時(shí)便可發(fā)生轉(zhuǎn)化，凡能誘發(fā)DNA（基因）結(jié)構(gòu)改變的因素均視為誘發(fā)因素，有物理因素（如射線）、化學(xué)因素（MNNG）、病毒（EBV、SV40）、癌基因也是，但需要借助載體和輔助因素。在未施加任何誘變因素處理的情況下，細(xì)胞自發(fā)出現(xiàn)的轉(zhuǎn)化就是SPONTENOUSTRANSFORMATION。當(dāng)細(xì)胞反復(fù)傳代時(shí)，在一些難以控制的因素影響下，即可發(fā)生，如血清質(zhì)量下降、病毒污染、溫度和pH值波動(dòng)以及細(xì)胞對(duì)外界環(huán)境敏感。病毒癌基因(virusoncogene,v-onc)存在于病毒基因組中的一段核苷酸片段（癌基因），它不編碼病毒的結(jié)構(gòu)成分，對(duì)病毒復(fù)制也沒有作用，但可以使細(xì)胞持續(xù)增殖、轉(zhuǎn)化。如src（一）病毒癌基因

調(diào)節(jié)和啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄LTRgag

pol

env

srcLTR

長末端重復(fù)序列癌基因正常的病毒基因產(chǎn)生病毒核心蛋白產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)錄酶和整合酶

產(chǎn)生病毒外膜蛋白產(chǎn)生酪氨酸激酶*病毒基因組結(jié)構(gòu)如前，在該病毒基因結(jié)構(gòu)中，它除含有病毒復(fù)制所需的基因（如gag、pol及env）外，還含有一種特殊的轉(zhuǎn)化基因即src它能導(dǎo)致所培養(yǎng)的細(xì)胞轉(zhuǎn)化并呈惡性表型，也能在動(dòng)物中引起惡性腫瘤，這種基因被稱為病毒癌基因（v-onc）。第一個(gè)被鑒定的蛋白質(zhì)-是酪氨酸蛋白激酶基因，它來自RousSarcomaVirus，稱為src整合到基因組中的病毒cDNA毗鄰原癌基因,并表達(dá)一融合mRNA內(nèi)含細(xì)胞原癌基因,后者又被包裝到病毒粒子中.目錄（二）細(xì)胞癌基因細(xì)胞癌基因(cellular-oncogene,c-onc)從腫瘤組織細(xì)胞中分離出的致癌的基因片段，即它是來自細(xì)胞中的致癌基因。（它由正常細(xì)胞基因組中的原癌基因(proto-oncogenes,pro-onc)轉(zhuǎn)化而來。原癌基因

原癌基因的發(fā)現(xiàn)早在1911年Rous發(fā)現(xiàn)雞肉瘤無細(xì)胞濾液能引起雞產(chǎn)生新的肉瘤，幾十年后，他證實(shí)了病原體為羅氏病毒（Rous’ssarcomavirus,RSV），為此獲得1966年的諾貝爾獎(jiǎng)。1970年Temin和Batimore證實(shí)RSV是一種反轉(zhuǎn)錄病毒，獲1975年諾貝爾獎(jiǎng)。*原癌基因1、概念：在正常細(xì)胞組織中存在的與癌基因相同相似的（高度同源）核苷酸片段。它是基因的正常版本，是癌基因的前體，這類基因的表達(dá)產(chǎn)物與正常細(xì)胞的生長，增殖、分化及調(diào)控等相關(guān)。正常情況下，這些原癌基因處于靜止或低表達(dá)的狀態(tài)，對(duì)細(xì)胞無害，對(duì)維持細(xì)胞正常功能具有重要作用，當(dāng)其被活化時(shí)，細(xì)胞發(fā)生癌變。2、細(xì)胞原癌基因的特點(diǎn).廣泛存在于生物界中，從酵母到人的細(xì)胞普遍存在；.基因序列高度保守；.作用通過其產(chǎn)物蛋白質(zhì)來體現(xiàn)；.某些物理、化學(xué)及感染性因等能使原癌基因激活。它們既可以被導(dǎo)入逆錄病毒而活化成病毒癌基因（v-onc），也可因突變或異常表達(dá)而活化成細(xì)胞癌基因（c-onc）?；罨陌┗蚰苷T導(dǎo)細(xì)胞的異常增殖和腫瘤發(fā)生。3、細(xì)胞原癌基因的分類及其產(chǎn)物①生長因子，如sis，②生長因子受體，如fms、erbB，③蛋白激酶及其它信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)組分，如src、ras、raf，④與細(xì)胞周期調(diào)控相關(guān)的蛋白，如RB、P53、bcl-1⑤轉(zhuǎn)錄因子，如myc、fos、jun等。。細(xì)胞外生長因子

sis---P28?？缒さ纳L因子受體c-src、c-abl、c-mos

、c-raf。細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)體c-src、c-abl、c-ras、c-mas、H-ras、K-ras、N-ras、crk。核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子

myc、fos。與細(xì)胞周期調(diào)控相關(guān)的蛋白，如RB、P53、bcl-1原癌基因的產(chǎn)物（原癌基因）原癌基因功能相關(guān)腫瘤

sis生長因子Erwing網(wǎng)瘤

erb-B受體酪氨酸激酶，EGF受體星形細(xì)胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胃癌、唾腺癌

fms

受體酪氨酸激酶，CSF-1受體髓性白血病

rasG-蛋白肺癌、結(jié)腸癌、膀胱癌、直腸癌

src

非受體酪氨酸激酶魯斯氏肉瘤

Abl-1非受體酪氨酸激酶慢性髓性白血病

rafMAPKKK，絲氨酸/蘇氨酸激酶腮腺腫瘤

vav

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)連接蛋白白血病

myc

轉(zhuǎn)錄因子Burkitt

淋巴瘤、肺癌、早幼粒白血病

myb

轉(zhuǎn)錄因子結(jié)腸癌

fos

轉(zhuǎn)錄因子骨肉瘤

erb-A轉(zhuǎn)錄因子急性非淋巴細(xì)胞白血病

二、抑癌基因

Anti-oncogenes抑癌基因(cancersuppressivegene,anti-oncegene)抑制細(xì)胞過度生長、增殖從而遏制腫瘤形成的基因。在70年代廣泛研究癌基因之前，通過體細(xì)胞雜交、流行病統(tǒng)計(jì)學(xué)及細(xì)胞遺傳學(xué)分析已指出，存在能抑制細(xì)胞轉(zhuǎn)化的基因表型。（一）、抑癌基因的基本概念關(guān)于腫瘤細(xì)胞的增生能被某種基因產(chǎn)物抑制的概念，首先來自體細(xì)胞雜效試驗(yàn)。Harris于1969年發(fā)現(xiàn)，正常細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞融合所產(chǎn)生的雜交細(xì)胞不再具有致瘤性，提示從正常細(xì)胞來的某種基因起抑制腫瘤發(fā)生的作用。而當(dāng)融合細(xì)胞喪失了含有這種特殊基因座的染色體時(shí)，則可以重現(xiàn)其致瘤性，從而證明該染色體攜帶抑癌基因。細(xì)胞雜交試驗(yàn)正常細(xì)胞腫瘤細(xì)胞非腫瘤型雜交細(xì)胞雜交融合腫瘤細(xì)胞1腫瘤細(xì)胞2雜交融合非腫瘤型雜交細(xì)胞正常細(xì)胞失去某些基因腫瘤細(xì)胞（二）、常見的抑癌基因癌基因、抑癌基因與腫瘤發(fā)生（一）獲得啟動(dòng)子與增強(qiáng)子（二）基因易位、重排（三）原癌基因擴(kuò)增（四）點(diǎn)突變（五）甲基化程度降低出現(xiàn)新的表達(dá)產(chǎn)物出現(xiàn)過量的正常表達(dá)產(chǎn)物出現(xiàn)異常、截短的表達(dá)產(chǎn)物一、癌基因活化的機(jī)制癌基因被激活的結(jié)果二、原癌基因激活與腫瘤發(fā)生（一）、ras

基因變異與腫瘤發(fā)生（二）、myc

基因變異與腫瘤發(fā)生（三）、neu

基因變異與腫瘤發(fā)生（四）、bcl

基因變異與腫瘤發(fā)生（五）、mdm2基因三、抑癌基因失活與腫瘤發(fā)生（一）視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因（Rb基因）Rb（人類視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤）基因是第一個(gè)被克隆的抑癌基因。Rb的突變導(dǎo)致視網(wǎng)膜瘤。散發(fā)性Rb發(fā)生較晚，一般只危及一眼，遺傳性Rb往往危及雙眼，3歲左右發(fā)病形成多個(gè)腫瘤。在G1期Rb與E2F結(jié)合，抑制E2F的活性，在G1/S期Rb被細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶2(CDK2）磷酸化失活而釋放出轉(zhuǎn)錄因子E2F，促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成，使細(xì)胞周期運(yùn)行。1、Rb基因105KD、27個(gè)外顯子，含25個(gè)AA殘基，單鏈，去磷酸化為活性形式。。。。2、Rb基因的生物學(xué)功能（1）、監(jiān)控、限定細(xì)胞周期按程序進(jìn)行（負(fù)調(diào)控）（2）、抑制C-myc、fos

的轉(zhuǎn)錄，負(fù)調(diào)控細(xì)胞增殖（3）、結(jié)合存在與細(xì)胞中的異常蛋白，病毒蛋白防止其使細(xì)胞轉(zhuǎn)化。3、Rb基因失活與腫瘤發(fā)生G0G1期Rb蛋白E-2FS期E-2FDNAmRNADNAPRb蛋白E2F是與細(xì)胞周期運(yùn)行相關(guān)的轉(zhuǎn)錄激活因子，它可激活DNA聚合酶、二氫葉酸還原酶、胸苷酸激酶等的轉(zhuǎn)錄。散發(fā)性和遺傳性Rb功能喪失的機(jī)理Thedifferentphasesofthecellcycle.Inthefirstphase(G1)thecellgrows.WhenithasreachedacertainsizeitentersthephaseofDNA-synthesis(S)wherethechromosomesareduplicated.Duringthenextphase(G2)thecellpreparesitselffordivision.Duringmitosis(M)thechromosomesareseparatedandsegregatedtothedaughtercells,whichtherebygetexactlythesamechromosomesetup.ThecellsarethenbackinG1andthecellcycleiscompleted.

（二）P53蛋白——基因衛(wèi)士

1、P53基因與表達(dá)蛋白的結(jié)構(gòu)人P53基因位于17P13.1,全長16-20kb,含有11個(gè)外顯子，蛋白分子量53kD（393aa）。P53基因是迄今為止發(fā)現(xiàn)的與人類腫瘤相關(guān)性最高的基因。過去一直將P53基因認(rèn)為癌基因，后來證實(shí)野生型P53基因是一種抑癌基因。(1)、N端酸性區(qū)（2）、中間疏水區(qū)（3）、C端堿性區(qū)2、P53蛋白的生物學(xué)功能3、P53基因的失活與腫瘤的發(fā)生（1）、基因衛(wèi)士，監(jiān)控基因的完整性，特別是阻止DNA損傷未修復(fù)就進(jìn)入細(xì)胞周期，它可激活一抑癌基因P21的轉(zhuǎn)錄，阻止細(xì)胞進(jìn)入G1—S關(guān)卡點(diǎn)（2）、促進(jìn)細(xì)胞凋亡（參與DNA的修復(fù)性復(fù)制，一旦修復(fù)失敗，啟動(dòng)程序性細(xì)胞死亡。）P53蛋白解鏈酶復(fù)制因子AP21蛋白細(xì)胞停滯于G1期細(xì)胞自殺酸性區(qū)核心區(qū)堿性區(qū)P53蛋白

DNA損傷P21基因P53蛋白抑制P53蛋白成功修復(fù)修復(fù)失敗(三)P16基因1、P16基因—多腫瘤抑制基因（MTS1）2、P16蛋白的生物學(xué)功能：.通過某種機(jī)制，阻止細(xì)胞由G1期到S期的過度，即阻斷細(xì)胞周期的運(yùn)行；.與RB蛋白協(xié)同調(diào)控細(xì)胞周期，防止細(xì)胞過度增長3、P16與RB蛋白的相互關(guān)系4、P16基因失活與腫瘤的發(fā)生。目錄生長因子

Growthfactors

附錄生長因子(growthfactor)通過質(zhì)膜上特異的受體，將信息傳遞至細(xì)胞內(nèi)部，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長與增殖的多肽類物質(zhì)。一、概述作用模式

內(nèi)分泌

(endocrine)旁分泌

(paracrine)自分泌

(autocrine)內(nèi)分泌激素又稱內(nèi)分泌信號(hào)(endocrinesignal)特點(diǎn)由特殊分化的內(nèi)分泌細(xì)胞分泌；通過血液循環(huán)到達(dá)靶細(xì)胞；大多數(shù)作用時(shí)間較長。

例如胰島素、甲狀腺素、腎上腺素等局部化學(xué)介質(zhì)特點(diǎn)由體內(nèi)某些普通細(xì)胞分泌；不進(jìn)入血循環(huán)，通過擴(kuò)散作用到達(dá)附近的靶細(xì)胞；一般作用時(shí)間較短。例如生長因子、前列腺素、血栓素、白三烯等。

有些細(xì)胞間信息物質(zhì)能對(duì)同種細(xì)胞或分泌細(xì)胞自身起調(diào)節(jié)作用，稱為自分泌信號(hào)。產(chǎn)生相應(yīng)第二信使胞內(nèi)相關(guān)蛋白質(zhì)被磷酸化與膜受體結(jié)合酪氨酸激酶活化蛋白激酶活化核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子活化基因轉(zhuǎn)錄與胞內(nèi)受體結(jié)合生長因子–