免疫2015固有免疫系統(tǒng)及免疫應(yīng)答課件

1固有免疫系統(tǒng)及其介導(dǎo)的

免疫應(yīng)答固有免疫系統(tǒng)（天然免疫系統(tǒng)）（Innateimmunesystem）是生物體在長(zhǎng)期進(jìn)化過程中形成的天然免疫體系固有免疫應(yīng)答或非特異性免疫應(yīng)答（Innateornonspecificimmuneresponse）指機(jī)體固有免疫細(xì)胞和分子在識(shí)別病原體及其產(chǎn)物或體內(nèi)衰老、損傷、畸變細(xì)胞等抗原性異物后，迅速活化有效吞噬殺傷、清除病原體或體內(nèi)“非己”抗原性異物，產(chǎn)生非特異性免疫防御、監(jiān)視、自穩(wěn)等保護(hù)作用的過程。組織屏障固有免疫細(xì)胞固有免疫分子3固有免疫系統(tǒng)的組成及其作用

組織屏障

固有免疫細(xì)胞：細(xì)胞應(yīng)答吞噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、NK、NKT、T、B1細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞

固有免疫分子：體液應(yīng)答

補(bǔ)體,細(xì)胞因子,具抗菌作用的多肽、蛋白、酶5汗腺分泌的乳酸、皮脂腺分泌的脂肪酸

呼吸道的纖毛顫動(dòng)

皮膚與粘膜的阻擋

淚液、唾液、乳汗和呼吸道分泌物中的溶菌酶

6

吞噬細(xì)胞（Phagocytes）

單核-巨噬細(xì)胞(Macrophage,M?）

中性粒細(xì)胞（Neutrophil,Neu)樹突狀細(xì)胞（dendriticcell）NK細(xì)胞（NaturalKiller,NK）T細(xì)胞B-1細(xì)胞NKT細(xì)胞肥大細(xì)胞（Mastcell）嗜酸性粒細(xì)胞嗜堿性粒細(xì)胞

固有免疫細(xì)胞（InnateImmuneCells）7吞噬細(xì)胞（Phagocytes）

具有較強(qiáng)的變形運(yùn)動(dòng)和吞噬、消化異物的能力，為固有免疫的主要效應(yīng)細(xì)胞。

包括單核/巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞

中性粒細(xì)胞：占白細(xì)胞總數(shù)的60-70%，存活期2-3天含有多種酶：髓過氧化物酶(MPO),酸性磷酸酶，

堿性磷酸酶，溶菌酶表達(dá)多種受體：趨化因子受體（IL-8R,C5aR）

調(diào)理性受體模式識(shí)別受體9幾種PRR及其識(shí)別的PAMP甘露糖受體（mannosereceptor,MR）：與多種病原體細(xì)胞壁糖蛋白和糖脂分子末端的甘露糖和巖藻糖殘基結(jié)合。清道夫受體(scavengerreceptor,SR)：識(shí)別衰老、損傷細(xì)胞表面乙?；兔芏戎鞍住⒌蛲黾?xì)胞表面的磷脂酰絲氨酸、G-菌脂多糖和G+菌磷壁酸等陰離子聚合體。Toll樣受體（Toll-likereceptor,TLR）:識(shí)別多種病原體獨(dú)有的、保守的分子結(jié)構(gòu)，目前已發(fā)現(xiàn)11種。

分泌型PRR：甘露糖結(jié)合凝集素、C反應(yīng)蛋白、脂多糖結(jié)合蛋白10CLCLCLCLCLCLCLCLF2NH2CRDCOOHSSCOOHCOOHHOOCNH2NH22HNS甘露糖受體清道夫受體PRR的結(jié)構(gòu)

11在不同組織中，巨噬細(xì)胞有不同的稱謂：

–Monocyte(blood)–Kupffercells(liver)–Microglia(brain)–Alveolarmacrophages(lung)單核/巨噬細(xì)胞血液中：?jiǎn)魏思?xì)胞組織中：巨噬細(xì)胞13Kupffercells(liver)AttackingE.coliAlveolarMacrophageAttackingE.coliMonocyte(blood)AttackingE.coli14巨噬細(xì)胞的應(yīng)答過程包括:識(shí)別和附著階段吞噬階段消化階段

PRR甘露糖受體清道夫受體

Toll樣受體

補(bǔ)體受體

IgGFc受體細(xì)胞因子受體

15單核巨噬細(xì)胞膜分子17巨噬細(xì)胞對(duì)細(xì)菌的識(shí)別和粘附18吞噬細(xì)胞識(shí)別異物↓胞膜隆起包裹異物↓內(nèi)吞↓形成吞噬小體↓與溶酶體融合↓吞噬溶酶體形成↓消化異物吞噬及消化階段19巨噬細(xì)胞的殺傷機(jī)制（Intracellularkillingmechanisms）氧依賴性殺菌機(jī)制

反應(yīng)性氧中間產(chǎn)物（ROI）

反應(yīng)性氮中間產(chǎn)物（RNI）

氧非依賴性殺菌機(jī)制

酸性pH、溶菌酶、防御素(defensin)殺傷清除病原體殺傷胞內(nèi)寄生菌和腫瘤細(xì)胞參與炎癥

抗原提呈功能免疫調(diào)節(jié)作用：分泌細(xì)胞因子21單核巨噬細(xì)胞的功能22樹突狀細(xì)胞（Dendriticcells,DC)

形態(tài)學(xué)呈現(xiàn)多分枝形狀根據(jù)來源

經(jīng)典DC（conventionalDC,cDC)漿細(xì)胞樣DC(plasmacytoidDC,pDC)根據(jù)分布可有不同名稱上皮組織中的朗格罕氏細(xì)胞、結(jié)締組織中的間質(zhì)DC

根據(jù)功能狀態(tài)

未成熟DC和成熟DC23樹突狀細(xì)胞的分類上皮組織中的LC捕捉外來抗原后即進(jìn)入引流淋巴結(jié)的T細(xì)胞區(qū)，成為IDC

郎格漢斯細(xì)胞(Langerhan’scells)

存在皮膚組織細(xì)胞表面。25未成熟DC表達(dá)多種模式識(shí)別受體，具有很強(qiáng)的抗原攝取和加工能力;提呈能力較弱。包括朗格漢斯細(xì)胞和間質(zhì)DC.成熟DC表面有許多樹突樣突起，高表達(dá)MHCII類分子和共刺激分子、粘附分子，抗原提呈能力顯著增強(qiáng)；低表達(dá)模式識(shí)別受體，識(shí)別、攝取和加工外源性抗原的能力較弱。外周免疫器官T細(xì)胞區(qū)的并指狀DC。26樹突狀細(xì)胞的成熟成熟DC亞群經(jīng)典樹突狀細(xì)胞(conventionaldendriticcell,cDC):

髓樣DC,抗原提呈,激活T細(xì)胞漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞

(plasmacytoiddendriticcell,pDC)能產(chǎn)生以IFN-α為主的細(xì)胞因子，發(fā)揮抗病毒作用；刺激以IL-4和IL-5為主的Th2型細(xì)胞因子，誘導(dǎo)或促進(jìn)Th0細(xì)胞分化為Th2細(xì)胞，輔助B細(xì)胞產(chǎn)生體液免疫應(yīng)答。識(shí)別、攝取和加工抗原

pDC是體內(nèi)最主要的Ⅰ型IFN產(chǎn)生細(xì)胞，參與抗病毒固有免疫應(yīng)答抗原提呈與免疫激活作用

唯一能直接激活初始T細(xì)胞的專職APC免疫調(diào)節(jié)：IL-12促進(jìn)Th1細(xì)胞分化的因子；

IL-1b促進(jìn)T、B細(xì)胞活化、增殖和分化免疫耐受的誘導(dǎo)與維持

胸腺內(nèi)T細(xì)胞的陰性選擇;未成熟DC參與外周免疫耐受。30樹突狀細(xì)胞的功能DC與T細(xì)胞的相互作用31DC的抗原提呈作用抗原提呈細(xì)胞(antigen-presentingcell,APC)概念：

加工抗原并以抗原肽-MHC分子復(fù)合物的形式將抗原肽提呈給T細(xì)胞的一類細(xì)胞。在機(jī)體的免疫識(shí)別、免疫應(yīng)答與免疫調(diào)節(jié)中起重要作用。分類專職性抗原提呈細(xì)胞（professionalAPC）

組成性表達(dá)MHCⅡ類分子和T細(xì)胞活化所需的共刺激分子以及黏附分子，具有直接攝取、加工、處理和提呈抗原的功能。DC、M

、B細(xì)胞非專職性抗原提呈細(xì)胞（non-professionalAPC）

多種細(xì)胞通常情況下不或低表達(dá)MHCII類分子，但在某些因素（炎癥或CK）作用下，可被誘導(dǎo)表達(dá)MHCII類分子、共刺激分子和粘附分子，加工提呈抗原的能力較弱。內(nèi)皮細(xì)胞，上皮細(xì)胞，成纖維細(xì)胞等。

胞內(nèi)病原體感染或發(fā)生突變的細(xì)胞，降解、加工內(nèi)源性抗原并以抗原肽-MHCI類分子復(fù)合物的形式將抗原肽提呈給CD8+T細(xì)胞。34NK細(xì)胞的一般特征：TCR-,BCR-,CD3-,CD4-,CD8-,CD16+,CD56+體積大、胞漿含有大顆粒，又稱大顆粒淋巴細(xì)胞MHC非限制性方式直接殺傷腫瘤細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞?；罨腘K細(xì)胞分泌IFN-和TNF-α自然殺傷細(xì)胞（Naturalkillercell,NKcell)35識(shí)別HLA-I類分子的受體

殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體（killerimmunoglobulin-likereceptor，KIR）；殺傷細(xì)胞凝集素樣受體（killerlectin-likereceptor，KLR）識(shí)別非HLA-I類分子的殺傷活化受體

NKG2D自然細(xì)胞毒性受體（NCR)NK細(xì)胞受體

（NKcellreceptors,NKCR）36殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體

（killerimmunoglobulin-likereceptor，KIR）配體：結(jié)合某些HLA-I類分子；分類：

KIR2D(KIR2DL;KIR2DS);

KIR3D(KIR3DL;KIR3DS).

KIR2DL和KIR3DL:胞內(nèi)含ITIM,為抑制性受體

KIR2DS和KIR3DS:胞漿區(qū)短,與DAP-12(胞內(nèi)含

ITAM)非共價(jià)鍵結(jié)合,為活化性受體.ITIMITAMCOOHNH238

免疫受體酪氨酸抑制基序（ImmunoreceptorTyrosine-basedInhibitionMotif，ITIM）

免疫細(xì)胞表面的抑制性調(diào)節(jié)分子的胞漿區(qū)所共有的以酪氨酸殘基為基礎(chǔ)的氨基酸基序，其中酪氨酸是磷酸酯酶的作用位點(diǎn)，去磷酸化后，導(dǎo)致細(xì)胞活化的抑制。

免疫受體酪氨酸活化基序（ImmunoreceptorTyrosine-basedActivationMotif,ITAM）

免疫細(xì)胞活化相關(guān)受體胞漿區(qū)所共有的以酪氨酸殘基為基礎(chǔ)的氨基酸基序，其中酪氨酸是蛋白激酶磷酸化位點(diǎn)，被磷酸化后，與下游信號(hào)分子結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞活化。3940殺傷細(xì)胞凝集素樣受體

（killerlectin-likereceptor，KLR）組成及配體：

由CD94與NKG家族成員組成的異二聚體；二者均為C型凝集素家族成員，均可結(jié)合某些HLA-Ⅰ類分子。分類：

NKG2A:胞內(nèi)含ITIM，CD94/NKG2A為 抑制性受體

NKG2C:胞漿區(qū)短,與DAP-12(胞內(nèi)含 ITAM)非共價(jià)鍵結(jié)合，

CD94/NKG2C為活化性受體。

-S-S-COOHCOOHITIMITAMNH2NH24243TheseareimportantNKinhibitoryligandsTheseareimportantmoleculesforpresentationofpeptidestoCD8Tcells44KIR和KLR的作用及意義

共表達(dá)，共識(shí)別正常情況下，KIR2DL/3DL及CD94/NKG2A等 抑制性受體與HLA-I類分子的親和力更高，起主導(dǎo)作用；病毒感染細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞表面HLA-I類分子下降或缺失，KIR和KLR不能識(shí)別自我，其它殺傷性受體識(shí)別非HLA-I類分子，介導(dǎo)殺傷。4546NKG2DNKG2家族成員，與NKG2A/B/C/E/F同源性低，

不與CD94結(jié)合表達(dá)于NK,δT細(xì)胞與含ITAM的DAP-10結(jié)合，介導(dǎo)殺傷結(jié)合MHCI類鏈相關(guān)的A/B分子（MHCclassIchain-relatedmoleculesA/B,MICA/B）MICA/B表達(dá)于乳腺、卵巢、結(jié)腸、胃、肺癌等上皮腫瘤細(xì)胞表面，正常細(xì)胞低表達(dá)或缺失。

識(shí)別非HLAI類分子的殺傷活化受體48自然細(xì)胞毒性受體

（naturalcytotoxicityreceptors,NCR）

NKp46，NKp30：表達(dá)于不同分化階段的NK， 與含ITAM的CD3鏈結(jié)合，介導(dǎo)殺傷；

NKp44：活化NK特異表達(dá)，與含ITAM的DAP-12 結(jié)合，介導(dǎo)殺傷；

配體：不清楚。近來發(fā)現(xiàn)NKp46和NKp44可識(shí)別 結(jié)合流感病毒血凝素，提示可殺傷流感病

毒感染細(xì)胞。50MICArecognition51NK細(xì)胞的殺傷機(jī)制效應(yīng)：直接殺傷靶細(xì)胞或通過ADCC效應(yīng),殺傷病毒感染細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞等。機(jī)制：穿孔素：打孔顆粒酶（絲氨酸蛋白酶）：促發(fā)靶細(xì)胞凋亡FasL：?jiǎn)?dòng)靶細(xì)胞凋亡產(chǎn)生TNF-α等多種細(xì)胞因子：殺傷靶細(xì)胞。52直接殺傷靶細(xì)胞5354

介于適應(yīng)性免疫細(xì)胞和固有免疫細(xì)胞之間的固有樣淋巴細(xì)胞，抗原識(shí)別受體為有限多樣性，可直接識(shí)別某些靶細(xì)胞或病原體所共有的特定表位分子，通過趨化募集、迅速活化發(fā)生應(yīng)答。

固有樣淋巴細(xì)胞（innate-likelymphocytes,ILLs)

T細(xì)胞

NKT細(xì)胞

B1細(xì)胞T細(xì)胞主要分布：粘膜和皮下組織中,是皮膚粘膜局部參與早期抗感染、抗腫瘤免疫的主要效應(yīng)細(xì)胞。特性：表達(dá)TCR,可直接識(shí)別某些腫瘤細(xì)胞表面的MICA,MICB分子；感染細(xì)胞表達(dá)的病毒蛋白、熱休克蛋白；識(shí)別CD1分子提呈的糖脂或磷脂類抗原。功能：殺傷腫瘤細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞：穿孔素、顆粒酶，F(xiàn)asL；介導(dǎo)炎癥反應(yīng)：IL-17，TNF-α,IFN-

56T細(xì)胞的特性（HSP）脂類抗原病毒蛋白分枝桿菌非肽分子heat-shockproteinTCRγδTargetcell5758B-1細(xì)胞主要分布于腹腔、胸腔和腸道固有層中，CD5陽性抗原識(shí)別譜狹窄，缺乏嚴(yán)格特異性YmIgMCD5+細(xì)菌表面共有的TI-2型多糖抗原，如肺炎球菌莢膜多糖G-菌表面共有的TI-1型多糖抗原，如脂多糖某些變性的自身抗原，如變性Ig、ssDNA59B-1細(xì)胞對(duì)TI－1抗原的應(yīng)答60表面抗原受體直接與多糖抗原配體交聯(lián)而被

激活，IL-5作為活化第二信號(hào)多糖抗原刺激后48小時(shí)之內(nèi)產(chǎn)生以IgM為主

的低親和性抗體不發(fā)生Ig類別轉(zhuǎn)換，不產(chǎn)生免疫記憶B-1B細(xì)胞抗體應(yīng)答特點(diǎn)61B-1B細(xì)胞的生物學(xué)功能產(chǎn)生的抗體以IgM為主，參與抗細(xì)菌感染的黏膜免疫應(yīng)答，可產(chǎn)生自身抗體；在機(jī)體抗感染免疫和維持自身穩(wěn)定過程中具有重要作用。62NKT細(xì)胞主要分布于骨髓和肝臟；小腸固有層、脾臟、淋巴結(jié)有少量的分布表面標(biāo)記：同時(shí)表達(dá)CD56和TCR-CD3多為CD4-CD8-

，少數(shù)為CD4+單陽識(shí)別的配體：CD1提呈的糖脂及磷脂類抗原，非MHC限制，缺乏多樣性功能：細(xì)胞毒（穿孔素、Fas/FasL)、免疫調(diào)節(jié)6364

固有免疫分子

指體表分泌液、血漿及其它體液中能夠識(shí)別或攻擊病原體以及參與多種免疫功能的可溶性分子。

補(bǔ)體（complement）細(xì)胞因子（cytokine）抗菌肽(antimicrobialpeptides)急性期反應(yīng)蛋白（acutephaseprotein）溶菌酶(lysozyme)乙型溶素(β-lysin)

65

補(bǔ)體的固有免疫功能細(xì)胞溶解作用：替代途徑、MBL途徑活化補(bǔ)體形成的MAC可直接殺傷微生物甚至寄生蟲，不需要特異性體液免疫分子IgG或IgM參與補(bǔ)體活化產(chǎn)物的作用C3b、C4b調(diào)理吞噬C3a、C5a激活肥大細(xì)胞，分泌炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)C3a、C5a對(duì)吞噬細(xì)胞的趨化作用66細(xì)胞因子和黏附分子在固有免疫中的作用IL-1、6、8,TNF,MCP-1誘導(dǎo)和促進(jìn)炎癥反應(yīng)促炎細(xì)胞因子(pro-inflammatorycytokine):由活化的Mo/M產(chǎn)生的IL-1、IL-6、TNF等是促進(jìn)炎癥反應(yīng)的主要細(xì)胞因子趨化性細(xì)胞因子：IL-8、MCP-1介導(dǎo)和參與淋巴細(xì)胞歸巢抗腫瘤、抗病毒作用：IFN、IL-1、IL-12

啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答并發(fā)揮調(diào)節(jié)作用67抗菌肽（antimicrobialpeptides）

具有抗菌活性短肽的總稱防御素(defensin)：是一組耐受蛋白酶的富含精氨酸的小分子多肽。對(duì)細(xì)菌、真菌、和某些包膜病毒具有直接殺傷作用，主要由中性粒細(xì)胞和小腸潘尼細(xì)胞產(chǎn)生。作用機(jī)制：

（1）靜電作用，屏障破壞；（2）誘導(dǎo)病原體產(chǎn)生自溶酶；（3）致炎和趨化作用68

急性期反應(yīng)蛋白

（AcutePhaseProteins,APP）一組血清蛋白，能與細(xì)菌表面特有的多糖結(jié)合，激活補(bǔ)體，在