第十六章遺傳與腫瘤發(fā)生

第十六章遺傳與腫瘤發(fā)生

腫瘤是細(xì)胞異常增殖所形成的細(xì)胞群。腫瘤形成后可在原位繼續(xù)生長，也可轉(zhuǎn)移進(jìn)入其它組織器官，而侵襲到其他部位腫瘤的惡性程度較高。同許多其他疾病一樣，腫瘤的發(fā)生也是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。第一節(jié)腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)基礎(chǔ)雙生子調(diào)查、系譜分析、遺傳流行病學(xué)和染色體分析都已證實(shí)腫瘤的發(fā)生具有明顯的遺傳基礎(chǔ)，它們有的呈單基因遺傳；有的呈多基因遺傳；有的與染色體畸變有關(guān)，有的構(gòu)成了遺傳綜合征的一部分。一、單基因遺傳的腫瘤視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤家系（A：AD遺傳家系；B：散發(fā)性病例家系）二、多基因遺傳的腫瘤

多基因遺傳的腫瘤大多是一些常見的惡性腫瘤，這些腫瘤的發(fā)生是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。如乳腺癌、胃癌、肺癌、前列腺癌、子宮頸癌等，患者一級(jí)親屬的患病率都顯著高于群體患病率。例如：吸煙為肺癌的主要誘因，但肺癌也與遺傳因素有關(guān)，AHH誘導(dǎo)活性與肺癌易感性相關(guān)。三、染色體畸變與腫瘤大多數(shù)惡性腫瘤細(xì)胞的染色體為非整倍體，而且在同一腫瘤內(nèi)染色體數(shù)目波動(dòng)的幅度較大。干系（stemline）在某種腫瘤內(nèi)，如果某種細(xì)胞系生長占優(yōu)勢或細(xì)胞百分?jǐn)?shù)占多數(shù)，此細(xì)胞系就稱為該腫瘤的干系，干系的染色體數(shù)目稱為眾數(shù)（modelnumber）旁系（sideline）在腫瘤細(xì)胞內(nèi)常見到結(jié)構(gòu)異常的染色體

如果一種異常的染色體較多地出現(xiàn)在某種腫瘤的細(xì)胞內(nèi)，就稱為標(biāo)記染色體（markerchromosome）。

例如：慢性粒細(xì)胞性白血病（CML）中的費(fèi)城染色體（Philadelphiachromosome）Ph小體的形成腫瘤特異的染色體標(biāo)志視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的i(6p)、del(13)(q14.1)Burkitt淋巴瘤的t（8;14）（q24；q32）視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的13q14-甲狀腺瘤的inv（10）（q11q21）腦膜瘤的22q-或-22，CML急性變呈現(xiàn)的+8和17q+急性白血病的-7或+9，Wilms瘤的11p中間缺失（11p13→p14）結(jié)腸息肉的+8或+14，細(xì)胞肺癌3p中間缺失（3p14→p23）肺腺癌與肺鱗癌中6q-（6q23→qter）黑色素瘤中的+7或+22鼻咽癌的t（1；3）（q41；p11）乳腺癌中的涉及1q的易位等。四、某些遺傳性缺陷或疾病具有易患腫瘤的傾向性共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥Bloom綜合征著色性干皮病Fanconi貧血癥例如：WernerSyndrome成年后就會(huì)急劇老化，表現(xiàn)出在許多癌癥例如：Bloomsyndrome多見于東歐猶太人的后裔。患者身材矮小，對(duì)日光敏感，故面部常有微血管擴(kuò)張性紅斑。早年發(fā)生的癌癥（如白血病、淋巴瘤）。第二節(jié)癌基因（oncogene）

能夠使細(xì)胞發(fā)生癌變的基因統(tǒng)稱為癌基因。他們?cè)钦＜?xì)胞中的一些基因，是細(xì)胞生長發(fā)育所必需的。一旦這些基因在表達(dá)時(shí)間、表達(dá)部位、表達(dá)數(shù)量及表達(dá)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)等方面發(fā)生了異常，就可以導(dǎo)致細(xì)胞無限增殖并出現(xiàn)惡性轉(zhuǎn)化。一、癌基因是一類控制細(xì)胞正常生長與發(fā)育的基因病毒癌基因（viraloncogene，v-onc）原癌基因（proto-oncogene，pro-onc）細(xì)胞癌基因（cellularoncogene，c-onc）細(xì)胞癌基因按照其功能不同可以分為生長因子受體

如ERBB1癌基因的產(chǎn)物為表皮生長因子受體；信號(hào)傳遞蛋白類細(xì)胞癌基因

蛋白質(zhì)酪氨酸激酶，如src癌基因與膜相聯(lián)系，其產(chǎn)物影響胚胎發(fā)育﹑細(xì)胞骨架和細(xì)胞外形；蛋白質(zhì)絲氨酸/蘇氨酸激酶，位于細(xì)胞之內(nèi)，可把ATP末端的磷酸基轉(zhuǎn)移到其他蛋白質(zhì)的絲氨酸或蘇氨酸殘基上，改變其功能，影響細(xì)胞的生長和分化。例如，pim癌基因。生長因子，刺激細(xì)胞增生

sis癌基因的產(chǎn)物是血小板生長因子（PDGF）β鏈，可促進(jìn)間質(zhì)細(xì)胞的有絲分裂；核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子類細(xì)胞癌基因

與細(xì)胞核結(jié)合，調(diào)節(jié)某些基因轉(zhuǎn)錄和DNA的復(fù)制，促進(jìn)細(xì)胞的增殖。例如，myc癌基因的產(chǎn)物與DNA結(jié)合后可引起DNA的復(fù)制。二、原癌基因的突變與腫瘤發(fā)生點(diǎn)突變

原癌基因中由于單個(gè)堿基突變而改變編碼蛋白的功能，或使基因激活并出現(xiàn)功能變異。

例如：膀胱癌細(xì)胞系的ras癌基因第12位密碼子GGC突變?yōu)镚TC，使甘氨酸變?yōu)槔i氨酸。

染色體易位

由于染色體斷裂與重排導(dǎo)致細(xì)胞癌基因在染色體上的位置發(fā)生改變，并使其激活及具有惡性轉(zhuǎn)化的功能。Ph染色體的這種易位可能是引起癌變的原因

22號(hào)染色體上的原癌基因abl易位到9號(hào)染色體的BCR基因處，形成一個(gè)嵌合蛋白，它比正常的abl蛋白要長，酪氨酸激酶活性增強(qiáng)。基因擴(kuò)增

如在40％的神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中，N-myc原癌基因被擴(kuò)增了200倍以上。這種基因擴(kuò)增被認(rèn)為可產(chǎn)生原癌基因的過量表達(dá)。

腫瘤細(xì)胞染色體的雙微體（在腫瘤細(xì)胞有絲分裂中期應(yīng)用Giemsa染色可見許多拷貝的“雙微體”）

腫瘤細(xì)胞染色體的均染區(qū)（在G顯帶腫瘤細(xì)胞有絲分裂中期7p上可見均染區(qū)）病毒誘導(dǎo)與啟動(dòng)子插入

原癌基因附近一旦被插入一個(gè)強(qiáng)大的啟動(dòng)子,如逆轉(zhuǎn)錄病毒基因組中的長末端重復(fù)序列（longterminalrepeatsequence，LTR），也可被激活。第三節(jié)腫瘤抑制基因

（tumorsuppresiongene）

腫瘤抑制基因也稱抑癌基因。一、與視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤相關(guān)的RB1基因

視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤是嬰兒視網(wǎng)膜發(fā)生的惡性腫瘤，發(fā)病率約l/20000個(gè)活嬰，大約40％的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤是遺傳性的，子代通過生殖細(xì)胞遺傳一個(gè)突變的RB1基因。二次突變假說（two-hithypothesis）

二次突變假說認(rèn)為遺傳性視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤家族連續(xù)傳遞時(shí)，已經(jīng)攜帶了一個(gè)生殖細(xì)胞系的突變，此時(shí)若在體細(xì)胞（如視網(wǎng)膜細(xì)胞）內(nèi)再發(fā)生一次體細(xì)胞突變，即產(chǎn)生腫瘤，這種事件較易發(fā)生，所以發(fā)病年齡較早；而散發(fā)性的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤是由于一個(gè)細(xì)胞內(nèi)的兩次體細(xì)胞突變而產(chǎn)生的，發(fā)生率較低或不易發(fā)生，所以發(fā)病年齡一般較晚。

遺傳性腫瘤與散發(fā)性腫瘤的比較及二次突變假說的解釋

二、p53、BBCAJ等是其他一些常見的腫瘤抑制基因p53基因定位于，其編碼的蛋白質(zhì)含375個(gè)氨基酸殘基，其突變與近50％種類的癌發(fā)生有關(guān)。NM23基因編碼由153個(gè)氨基酸殘基組成的蛋白