臨床抗生素合理使用教學(xué)內(nèi)容

臨床(línchuánɡ)抗生素合理使用第一頁，共43頁。由細(xì)菌、病毒(bìngdú)、支原體、衣原體等多種病原微生物所致的感染性疾病遍布臨床各科，其中細(xì)菌性感染最為常見，因此抗菌藥物也就成為臨床最廣泛應(yīng)用的藥物之一。第二頁，共43頁?？咕幬镞x擇已成為臨床上最困難的用藥決策，用藥錯(cuò)誤(cuòwù)導(dǎo)致藥費(fèi)增加、治療失敗的現(xiàn)象屢屢發(fā)生。在對(duì)每例患者制訂抗感染治療方案前，臨床醫(yī)生在使用抗菌藥物時(shí)首先考慮以下的問題：第三頁，共43頁?？股厥褂?shǐyòng)理想目標(biāo)1、藥物的有效性：有效控制感染，達(dá)到最佳療效。要考慮細(xì)菌的敏感性（近期當(dāng)?shù)丶?xì)菌耐藥性結(jié)果如何）、藥物在感染部位的分布（藥物的組織濃度）、病情嚴(yán)重程度對(duì)藥物的殺菌速率要求等。2、藥物的安全性：有效預(yù)防和減少抗生素的毒副作用；3、藥物的經(jīng)濟(jì)性（藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)）：在充分考慮抗菌藥物的有效性和安全性的基礎(chǔ)上還要考慮選用藥物的價(jià)格、給藥劑量、給藥途徑（口服／靜脈）、療程合理等與治療費(fèi)用密切相關(guān)的問題》4、藥物的藥代學(xué)／藥效學(xué)特點(diǎn)：根據(jù)藥物的藥代學(xué)／藥效學(xué)特點(diǎn)制定合理的給藥方案（給藥劑量、給藥間期。5、防止產(chǎn)生耐藥菌株：主要(zhǔyào)應(yīng)嚴(yán)格防止抗菌藥物的濫用，另外還要考慮一些給藥方法，如足夠的劑量和血液（組織）濃度，防止細(xì)菌在相對(duì)較大的抗菌藥物濃度下產(chǎn)生耐藥突變（防突變濃度，mutationpreventingconcentration,MPC）；6、避免導(dǎo)致病人體內(nèi)正常菌群失調(diào)。第四頁，共43頁。抗生素作用(zuòyòng)機(jī)制

第五頁，共43頁?？股刈饔?zuòyòng)機(jī)制阻斷細(xì)菌細(xì)胞壁的合成阻止核糖體蛋白合成損傷(sǔnshāng)細(xì)菌細(xì)胞膜影響通透性阻斷DNA、RNA的合成影響葉酸代謝第六頁，共43頁。影響抗生素有效(yǒuxiào)抗菌活性的因素能穿透細(xì)菌外膜：抗生素能穿透外膜的多寡，決定于分子的大小,分子愈小穿透外膜間孔愈易,進(jìn)入菌體內(nèi)的含量愈多能抵擋β-內(nèi)酰胺酶的水解能與PBPs位點(diǎn)相互作用：與PBPs結(jié)合(jiéhé)越多，抗菌效能亦越大。第七頁，共43頁。抗生素分類(fēnlèi)及簡(jiǎn)介第八頁，共43頁。青霉素類頭孢菌素(tóubāojūnsù)類β—內(nèi)酰胺類頭霉素類碳青霉烯類抗菌素單環(huán)菌素類大環(huán)內(nèi)酯類β—內(nèi)酰胺酶抑制劑氨基糖甙類四環(huán)素類抗菌藥利福霉素類糖肽類合成抗真菌藥合成抗菌藥喹諾酮類磺胺類第九頁，共43頁。β-內(nèi)酰胺類抗生素 天然青霉素(如青霉素G) 耐酶青霉素(如甲氧笨青霉素) 青霉素類 氨基青霉素 廣譜青霉素羧基磺基青霉素 酰脲類青霉素 抗G-桿菌青霉素（如美西林、替莫西林）β-內(nèi) 第一代頭孢菌素(tóubāojūnsù)（如頭孢唑啉）酰 頭孢菌素(tóubāojūnsù) 第二代頭孢菌素(tóubāojūnsù)（如頭孢呋肟）胺 第三代頭孢菌素(tóubāojūnsù)（如頭孢哌酮）類 第四代頭孢菌素(tóubāojūnsù)（如頭孢匹羅）

β-內(nèi)酰胺抑制劑（如棒酸、舒巴坦、他唑巴坦 非典型 單環(huán)類（氨曲南） β-內(nèi)酰胺類 頭霉素類（先鋒美他醇） 碳青霉烯類（亞胺培南） 頭孢烯類（氟氧頭孢、拉氧頭孢）第十頁，共43頁。一.各種(ɡèzhǒnɡ)β內(nèi)酰胺類抗生素1、青霉素類2、頭孢菌素(tóubāojūnsù)類3、頭霉素4、內(nèi)酰胺酶抑制劑5、碳青酶烯類6、其他第十一頁，共43頁。青霉素類1.抗革蘭氏陽性球菌（對(duì)革蘭氏陰性桿菌效果差）不耐酶：青霉素G、芐星青霉素及青霉素V等；耐酶：甲氧西林(xīlín)（新青Ⅰ）、苯唑西林(xīlín)（新青Ⅱ）萘夫西林(xīlín)等；2.抗革蘭氏陰性桿菌（對(duì)革蘭氏陽性球菌效果差）美洛西林(xīlín)、替卡西林(xīlín)等；3.廣譜不抗綠膿：氨芐西林(xīlín)、阿莫西林(xīlín)等；4.廣譜抗綠膿：哌拉西林(xīlín)、替卡西林(xīlín)及美洛西林(xīlín)等。第十二頁，共43頁。注射劑一代(yīdài)頭孢菌素主要有頭孢唑林（1.8）、頭孢氨芐（0.9）、頭孢拉定（1.5）、頭孢噻吩（0.7）頭孢噻啶特點(diǎn)⑴對(duì)G+包括P敏感或耐藥的產(chǎn)酶的金葡菌抗菌作用優(yōu)于第二代和第三代頭孢菌素。⑵對(duì)金葡菌產(chǎn)生的β—內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性大于二、三代。⑶對(duì)G-桿菌產(chǎn)生的β—內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定，且對(duì)G-菌作用弱。⑷對(duì)綠膿桿菌和多數(shù)厭氧菌（脆弱類桿菌）無效(wúxiào)。⑸某些一代品種有一定的腎毒性。第十三頁，共43頁。二代(èrdài)頭孢菌素特點(diǎn)：①提高(tígāo)了對(duì)陰性桿菌β—內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性；②抗陰性桿菌活性增強(qiáng)，比第一代頭孢菌素強(qiáng)，而遜于第三代頭孢菌素；③對(duì)陽性球菌包括產(chǎn)酶耐藥金葡菌仍保留較好的活性，相當(dāng)于或略遜于第一代頭孢菌素，較三代強(qiáng)；④對(duì)厭氧菌有一定作用，個(gè)別品種較強(qiáng)；⑤對(duì)綠膿桿菌無效；⑥腎毒性比一代低。第十四頁，共43頁。三代(sāndài)頭孢菌素特點(diǎn)：①對(duì)G陰性桿菌產(chǎn)生的廣譜β—內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定；②對(duì)革蘭陰性腸桿菌科細(xì)菌有強(qiáng)大抗菌活性，明顯超出一代和二代；③抗菌譜廣，對(duì)綠膿桿菌與厭氧菌有不同程度的抗菌作用(zuòyòng)；④對(duì)G+球菌抗菌作用(zuòyòng)不如一代和某些二代；⑤體內(nèi)分布較廣，多數(shù)品種組織通透性較好，各種體液、組織、滑膜腔或漿膜腔及腦膜炎癥時(shí)腦脊液內(nèi)均能達(dá)到有效藥物濃度，也能通過胎盤抵達(dá)胎兒血液循環(huán)。第十五頁，共43頁。第四代頭孢菌素：與第三代頭孢相比，其主要藥效學(xué)優(yōu)點(diǎn)是對(duì)產(chǎn)染色體酶的細(xì)菌有效，對(duì)第三代頭孢菌素耐藥的產(chǎn)染色體介導(dǎo)Ⅰ類酶的革蘭氏陰性菌（AmpC+株）仍有效。頭孢吡肟（Cefepime）對(duì)多種內(nèi)酰酶穩(wěn)定，抗菌活性較第三代頭孢菌素強(qiáng)，t1/2為1.2-1.7h,80-92%由腎排出(páichū)，蛋白結(jié)合力為5-10%.頭孢匹羅（cefpirome)與三代頭孢菌素比抗菌譜廣，對(duì)G(+)球菌作用強(qiáng)，對(duì)某些染色體介導(dǎo)的內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定,t1/2為２h,80-90%由腎排出(páichū),頭孢克丁（cefclidin)對(duì)綠膿桿菌較頭孢他定強(qiáng)4-16倍，對(duì)大多數(shù)腸桿菌科細(xì)菌較三代強(qiáng)，對(duì)各種B內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定.第十六頁，共43頁。氯霉素廣譜抑菌劑對(duì)革蘭陰性菌作用較革蘭陽性菌強(qiáng)腸桿菌科細(xì)菌均對(duì)氯霉素較為(jiàowéi)敏感革蘭陽性菌如白喉?xiàng)U菌、李斯德菌屬等大多敏感部分金葡菌及表皮葡萄球菌已相當(dāng)耐藥對(duì)厭氧菌的活性很好。脂溶性好，易透過血腦屏障

第十七頁，共43頁。氨基糖甙類鏈霉素丁胺卡那慶大妥布霉素卡那萘替米星第十八頁，共43頁。九、抗結(jié)核藥異菸肼、異菸腙乙胺丁醇利福平、利福定、利福噴丁、利福布丁(bùdīng)吡嗪酰胺鏈霉素左旋氧氟沙星第十九頁，共43頁?？箙捬蹙幖紫踹蚣疤嫦踹蛄酌顾貒?guó)內(nèi)于1972年試制成功，1980年用于臨床。本品具廣譜抗菌作用，對(duì)葡萄球菌、大腸桿菌、志賀菌屬及沙雷菌屬等有較高抗菌活性。對(duì)綠膿、變形、產(chǎn)氣、肺炎桿菌和部分厭氧菌也有一定活性，但較β內(nèi)酰胺類稍差，體內(nèi)的抗菌活性較體外強(qiáng)，由于結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)，與其他抗生素不產(chǎn)生交叉耐藥性。本品口服(kǒufú)30-40%由胃腸道吸收，半衰期1.5-2h,不良反應(yīng)少。第二十頁，共43頁?？拐婢幎嘞╊悾簝尚悦顾谺及脂質(zhì)體咪唑類：酮康唑、咪康唑、氟康唑伊曲康唑伏立康唑烯丙胺類和芐胺類：鹽酸(yánsuān)特比萘芬、鹽酸(yánsuān)萘替芬、丁萘芬——淺表真菌感染制霉菌素5氟胞嘧啶—作用于DNA和蛋白合成第二十一頁，共43頁?？共《舅師o環(huán)鳥苷、丙氧鳥苷拉米夫定、阿糖腺苷、干擾素抗艾滋病藥：1、NRTI——AZT、ddI、ddc、3TC、d4T、ABC2、NNRTI——Nevirapine、Delavirdine（地拉韋啶）Efavirenz（依非韋倫、施多寧）3、PI——Idinavir（茚地那韋）、Ritonavir（利托那韋）、Saquinavir（沙奎那韋）、Nelfinavir(奈非那韋)第二十二頁，共43頁?？股氐牟涣挤磻?yīng)1、皮疹2、血象的變化(biànhuà)3、肝功能損傷4、腎功能損傷5、藥物熱6、軟骨發(fā)育受影響7、過敏性休克第二十三頁，共43頁。細(xì)菌(xìjūn)對(duì)抗生素的耐藥性天然性耐藥獲得性耐藥：（1）染色體介導(dǎo)或者突變(tūbiàn)產(chǎn)生的耐藥（2）質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性第二十四頁，共43頁。耐藥性產(chǎn)生(chǎnshēng)的機(jī)理阻止抗生素通過細(xì)菌外膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)藥物作用靶位的結(jié)構(gòu)改變滅活酶或者鈍化酶的產(chǎn)生細(xì)菌的泵出機(jī)制(jīzhì)其他第二十五頁，共43頁?？股氐暮侠?hélǐ)應(yīng)用第二十六頁，共43頁。一、選用抗生素時(shí)應(yīng)考慮(kǎolǜ)的問題（一）是否為感染性疾病，院內(nèi)還是院外感染？（二）可能為何種致病菌？（三）本地區(qū)細(xì)菌對(duì)抗菌藥物耐藥性如何？（四）患者已用何種抗菌藥？療效如何？（五）患者有無功能低下？肝腎功能減退和藥物過敏情況？（六）所選抗菌藥是否針對(duì)可能的致病菌，對(duì)感染病灶是否有良好滲透性？有何毒副作用？（七）如為預(yù)防用藥，是否符合指征？（八）是否要聯(lián)合用藥？如何聯(lián)合？（九）給多大劑量？何種途徑？療程(liáochéng)多長(zhǎng)？（十）藥價(jià)以及病人經(jīng)濟(jì)能力如何？第二十七頁，共43頁。二、預(yù)防性抗生素應(yīng)用(yìngyòng)概念：預(yù)防性抗生素應(yīng)用，是指患者在尚無感染發(fā)生，但為防止(fángzhǐ)可以發(fā)生的感染而應(yīng)用抗生素。目的：在于防止(fángzhǐ)一、二種特殊細(xì)菌侵入傷口或血循環(huán)而發(fā)生感染。第二十八頁，共43頁。外科領(lǐng)域預(yù)防性應(yīng)用：（用于預(yù)防術(shù)后感染）、適應(yīng)癥：）手術(shù)(shǒushù)范圍大、操作時(shí)間長(zhǎng)、一旦感染后果兇險(xiǎn)。如：髖關(guān)節(jié)置換術(shù)、冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)、心瓣膜置換術(shù)、頸腦手術(shù)(shǒushù)，）口咽部手術(shù)(shǒushù)或原有風(fēng)心、先心或人工瓣膜者做口腔、上呼吸道手術(shù)(shǒushù)或操作；）擇期膽囊手術(shù)(shǒushù)或遠(yuǎn)端小腸、結(jié)腸、直腸手術(shù)(shǒushù)；）經(jīng)陰道子宮切除、剖腹產(chǎn)手術(shù)(shǒushù)；第二十九頁，共43頁。內(nèi)科性疾病預(yù)防應(yīng)用一般不主張用，僅偶用于：預(yù)防風(fēng)濕復(fù)發(fā)(fùfā)流腦接觸后性接觸后預(yù)防留置導(dǎo)尿血液系統(tǒng)疾病第三十頁，共43頁。三、治療(zhìliáo)性抗菌素應(yīng)用已確定為感染患者，應(yīng)用抗生素治療，即為治療性應(yīng)用抗生素。（一）、經(jīng)驗(yàn)性抗生素應(yīng)用概念：當(dāng)導(dǎo)致感染的致病菌及耐藥性不明確時(shí)，根據(jù)(gēnjù)患者來源、感染部位、抗生素治療情況，及流行病學(xué)資料、經(jīng)驗(yàn)性選擇抗生素進(jìn)行治療，則為經(jīng)驗(yàn)性治療或推理性治療。第三十一頁，共43頁。（二）臨床一般(yībān)如何選用抗菌素一些特殊感染如化膿性腦膜炎可用大劑量青霉素G，對(duì)膽道感染者可選用氧哌嗪青霉素或頭孢哌酮；對(duì)綠膿桿菌感染，特別是有免疫功能低下的原發(fā)病者，即可用頭孢他啶3-4g/d；對(duì)真菌感染如是(rúshì)念珠菌感染首選氟康唑；菌血癥或敗血癥者要用聯(lián)合2-3種抗生素且劑量稍大，常用的是B內(nèi)酰胺類加氨基糖甙類；但要警惕抗生素不是萬能的，一旦有膿腫或細(xì)菌性贅生物形成，必需引流或手術(shù)切除贅生物，單用抗生素?zé)o法控制感染。對(duì)感染者用抗生素后仍然高熱不退，除了考慮換抗生素外，應(yīng)想到藥物熱。第三十二頁，共43頁。（二）目標(biāo)性抗生素應(yīng)用當(dāng)導(dǎo)致感染的致病菌及其對(duì)抗生素的耐藥性明確(míngquè)時(shí)選擇對(duì)致病菌有效的抗生素，為目標(biāo)性抗生素治療。正確及時(shí)收集標(biāo)本，作微生物檢查；藥敏結(jié)果是目標(biāo)性抗生素治療的基礎(chǔ)；根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)正確使用抗生素。第三十三頁，共43頁。?藥代動(dòng)力學(xué):藥物溶解、吸收、分布、代謝及清除，決定(juédìng)血藥濃度和組織濃度的時(shí)間?藥效學(xué):血藥濃度與藥物治療作用及毒副作用的關(guān)系（時(shí)間依賴性滅菌，濃度依賴性滅菌，抗生素后效應(yīng)等）?抗菌活性的持續(xù)時(shí)間:與藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)兩者相關(guān)（三）藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)第三十四頁，共43頁?？咕钚詤?shù)(cānshù)?MIC:最小抑菌濃度?MBC:最小殺菌濃度藥物對(duì)病原體殺滅能力(nénglì)，不表明殺菌時(shí)間?藥峰濃度/MIC?藥時(shí)曲線下面積（AUC）：藥物吸收程度?生物利用度：24hAUC/MIC?血藥濃度＞MIC時(shí)間（TimeabovetheMIC,%）?抗生素后效應(yīng)（PAE）：血藥濃度＜MIC或脫離 與抗生素接觸，細(xì)菌生長(zhǎng)仍受抑制的時(shí)間。第三十五頁，共43頁。抗生素分類(fēnlèi)?時(shí)間依賴性：血藥濃度達(dá)MIC4－5倍時(shí)，殺菌率飽和(bǎohé)；殺菌率及范圍取決于接觸時(shí)間，T＞MIC（療效相關(guān)主要參數(shù)）＞一次用藥間期的40%,效佳；無或短PAE?濃度依賴性:血藥濃度越高，殺菌率及殺菌范圍越大；CMAX/MIC、AUC24/MIC為療效相關(guān)主要參數(shù)，AUC/MIC＞25,效佳；有持續(xù)PAE?時(shí)間依賴而抗菌活性長(zhǎng)久者：有PAE或T1/2較長(zhǎng)；AUC24/MIC為療效相關(guān)主要參數(shù)第三十六頁，共43頁。四、抗生素的聯(lián)合(liánhé)應(yīng)用目的：目的是擴(kuò)大抗生素覆蓋面，減少耐藥菌的出現(xiàn)，提高抗生素療效。聯(lián)合用藥指征病因不明的嚴(yán)重感染：多見于原有基礎(chǔ)病者(bìnɡzhě)，為白血病化療后粒細(xì)胞缺乏伴高熱等。單一抗生素不能控制的嚴(yán)重感染；如心內(nèi)膜炎、革蘭氏陰性桿菌敗血癥等（如銅綠假單孢菌）。單一抗生素不能控制的混合感染；如腸穿孔并化膿性腹膜炎。長(zhǎng)期用藥，細(xì)菌有產(chǎn)生耐藥可能者，如結(jié)核病。第三十七頁，共43頁。五、腎臟功能狀態(tài)(zhuàngtài)與藥物劑量調(diào)整腎功能降低的患者應(yīng)用抗生素，應(yīng)根據(jù)患者的肌酐清除率對(duì)劑量進(jìn)行調(diào)整。CockcroftGault公式估計(jì)肌酐清除率。肌酐清除率=（140-年齡[y]×體重[kg]/（72×血清肌酐[mg/dl]）。如果患者為女性，則需要將上述結(jié)果乘以0.85。使用公式時(shí)應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：①只可用于患者的腎功能相對(duì)穩(wěn)定（每