彌散性血管內(nèi)凝血頁

彌散性血管內(nèi)凝血頁1第一頁，共三十六頁，2022年，8月28日血液凝固和纖溶蛋白溶解過程一、血液凝固過程第一階段：凝血酶原激活物的形成（一）外源性凝血系統(tǒng)

組織因子（tissuefactor，TF）：分子量為47KD的跨膜糖蛋白，由263個氨基酸殘基構(gòu)成。作為細(xì)胞表面抗原命名為CD142。又稱為組織凝血活酶或凝血因子Ⅲ。它即是凝血因子Ⅶ或活化的因子Ⅶa在細(xì)胞表面的受體，又是Ⅶ或Ⅶa的輔助因子。2第二頁，共三十六頁，2022年，8月28日生理情況下

正常時不表達(dá)TF，但在各種感染或炎癥介質(zhì)如ETIL-1、TNF等刺激下能夠表達(dá)TF，引起凝血反應(yīng)。平滑肌細(xì)胞成纖維細(xì)胞

血管外組織細(xì)胞

周細(xì)胞星形細(xì)胞足狀突細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞單核細(xì)胞嗜中性粒細(xì)胞巨嗜細(xì)胞與血液接觸細(xì)胞可恒定表達(dá)TF，以備止血3第三頁，共三十六頁，2022年，8月28日

血液中的凝血因子（Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅻ）都以酶原形式存在，其分子中含有帶負(fù)電荷的γ-羧基谷氨酸（γ-Carboxyglutamate,GLa）,由于GLa是Ca2+結(jié)合氨基酸，凝血因子Ⅶ通過Ca2+可與TF形成復(fù)合物，同時因子Ⅶ被激活為Ⅶa，成為Ⅶa-TF復(fù)合物。

Ⅶ·Ca2+·

TFⅦⅦaⅦa-TF

此外活化的凝血因子Ⅻa，Ⅹa，Ⅱa

(凝血酶)也可使因子Ⅶ激活為Ⅶa,因而具有正反饋效應(yīng)。ⅦaⅩⅡa、Ⅹa、ⅡaⅦ4第四頁，共三十六頁，2022年，8月28日 Ⅶa-TF復(fù)合物即可激活因子Ⅹ，由傳統(tǒng)通路激活外源性凝血系統(tǒng)。也可激活因子Ⅸ，經(jīng)選擇通路激活內(nèi)源性凝血系統(tǒng)，從而啟動凝血反應(yīng)。

Ⅶa-TF復(fù)合物激活了因子Ⅹ，活化的Ⅹa，Ⅴa通過Ca2+再與血小板表面帶負(fù)電荷的磷酯結(jié)合，共同形成凝血酶原激活物，完成外源性凝血反應(yīng)。 總之，損傷的組織，細(xì)胞釋放TF入血，Ⅶa與TF形成復(fù)合物，激活因子Ⅹ，由傳統(tǒng)通路激活外源性凝血系統(tǒng)，也可激活因子Ⅸ，經(jīng)選擇通路激活內(nèi)源性凝血系統(tǒng)，啟動凝血反應(yīng)。5第五頁，共三十六頁，2022年，8月28日穩(wěn)定性纖維蛋白ⅩⅢⅫⅫa蛋白水解酶Ⅻf膠原激肽釋放酶原激肽釋放酶ⅪⅪaⅨⅨaⅧaCa2+PF3ⅩⅩaⅤaCa2+PF3凝血酶原激活物凝血酶原凝血酶纖維蛋白單體纖維蛋白原可溶性纖維蛋白Ca2+ⅩⅢaⅨ選擇通路TFⅦaCa2+組織細(xì)胞損傷傳統(tǒng)通路6第六頁，共三十六頁，2022年，8月28日(二）內(nèi)源性凝血系統(tǒng)1、因子Ⅻ的激活Ⅻ血管內(nèi)皮受損

膠原暴露（負(fù)電荷）內(nèi)毒素、異物顆粒Ⅻa（Ⅻ）

胰蛋白酶纖溶酶激肽釋放酶Ⅻf（PKA）ⅪⅪa纖溶、激肽、補(bǔ)體系統(tǒng)激肽釋放酶激肽釋放酶原7第七頁，共三十六頁，2022年，8月28日

2、因子Ⅹ的激活Ⅺa激活因子Ⅸ使其變成活化的Ⅸa，Ⅸa，Ⅷa所含的GLa與Ca2+結(jié)合，再與血小板表面帶負(fù)電荷的磷酯結(jié)合形成復(fù)合物，此復(fù)合物激因子Ⅹ，使其變成活化的Ⅹa。

3、凝血酶原激活物的形成活化的Ⅹa.Ⅴa所含GLa通過Ca2+與血小板表面帶負(fù)電荷磷酯表面結(jié)合，形成凝血酶原激活物。凝血酶原激活物的形成是內(nèi)源性和外源性凝血途徑中的共同環(huán)節(jié)。8第八頁，共三十六頁，2022年，8月28日穩(wěn)定性纖維蛋白ⅩⅢⅫⅫa蛋白水解酶Ⅻf膠原激肽釋放酶原激肽釋放酶ⅪⅪaⅨⅨaⅧaCa2+PF3ⅩⅩaⅤaCa2+PF3凝血酶原激活物凝血酶原凝血酶纖維蛋白單體纖維蛋白原可溶性纖維蛋白Ca2+ⅩⅢaⅨ選擇通路TFⅦaCa2+組織細(xì)胞損傷傳統(tǒng)通路9第九頁，共三十六頁，2022年，8月28日

第二階段：凝血酶的形成在凝血酶原激活物的作用下，使凝血酶原變成凝血酶。

第三階段：纖維蛋白的形成，在凝血酶的作用下，纖維蛋白裂解出A肽和B肽，變成纖維蛋白單體。

許多纖維蛋白單體通過氫鍵互相聚合，形成可溶性纖維蛋白多聚體。凝血酶還能激活因子ⅩⅢ，ⅩⅢa在Ca2+參與下使可溶性纖維蛋白多聚體變成不溶性的穩(wěn)定的纖維蛋白多聚體，即纖維蛋白。纖維蛋白原凝血酶纖維蛋白單體A肽、B肽10第十頁，共三十六頁，2022年，8月28日

二、纖維蛋白溶解過程

●纖溶系統(tǒng)的組成

纖維蛋白溶解過程大致分兩個階段：纖溶酶原的激活和纖維蛋白（原）的溶解。纖溶酶原激活物抑制物㈠纖溶酶原激活物㈩纖溶酶原纖溶酶纖溶酶抑制物㈠11第十一頁，共三十六頁，2022年，8月28日（一）纖溶酶原的激活

1、組織型纖溶酶原激活物（t-PA）：存在很多組織中，其中以子宮，甲狀腺，前列腺，肺等組織中含量較高。當(dāng)組織損傷或發(fā)生變性壞死時，t-PA大量釋放入血。

2、尿激酶型纖溶酶原激活物（u-PA）：血管內(nèi)皮細(xì)胞能產(chǎn)生，分泌u-PA和t-PA。激活的蛋白C（APC）可使血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌這兩型激活物增加。此外，u-PA也可由腎臟產(chǎn)生。

3、依賴因子ⅩⅡ的激活物：激肽釋放酶12第十二頁，共三十六頁，2022年，8月28日

纖溶酶原在纖溶酶原激活物的作用下變成纖溶酶。凝血酶同樣可激活纖溶酶原變成纖溶酶。纖溶酶原纖溶酶凝血酶（Ⅱa）組織型纖溶酶原激活物（t-PA）尿激酶型纖溶酶原激活物（u-PA）依賴因子Ⅻ激活物：激肽釋放酶（K）13第十三頁，共三十六頁，2022年，8月28日（二）纖維蛋白溶解纖溶酶產(chǎn)生后，可水解纖維蛋白原（Fbg）和纖維蛋白（Fbn）纖維蛋白原（Fbg）纖溶酶ABCDEXYFgDP纖維蛋白（Fbn）纖溶酶D’E’X’Y’FDPFDP凝血過程纖溶過程凝血出血血液四大蛋白酶系統(tǒng)：凝血系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)、激肽系統(tǒng)、補(bǔ)體系統(tǒng)。14第十四頁，共三十六頁，2022年，8月28日第一節(jié)DIC的原因和發(fā)病機(jī)制

一、組織或細(xì)胞損傷大手術(shù)、外傷、感染、產(chǎn)科意外（胎盤早剝，宮內(nèi)死胎，羊水栓塞）、惡性腫瘤或?qū)嵸|(zhì)性臟器壞死等情況下，損傷組織或細(xì)胞表面暴露出組織因子并釋放入血，凝血因子Ⅶ通過Ca2+與組織因子形成復(fù)合物同時因子Ⅶ被激活為活化的Ⅶa。Ⅶa-TF復(fù)合物即可激活因子Ⅹ，通過傳統(tǒng)通路啟動外源性凝血系統(tǒng)，也可激活因子Ⅸ，通過選擇通路啟動內(nèi)源性凝血系統(tǒng)，從而啟動凝血反應(yīng)。15第十五頁，共三十六頁，2022年，8月28日二、血管內(nèi)皮損傷

細(xì)菌、病毒、螺旋體、高熱、持續(xù)的缺氧、酸中毒、抗原抗體復(fù)合物以及內(nèi)毒素等，在一定的條件下，均可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞。內(nèi)皮細(xì)胞損傷，一方面，使帶負(fù)電荷的膠原暴露，與血液中因子ⅩⅡ接觸，激活ⅩⅡa因子，啟動內(nèi)源性凝血系統(tǒng)。另一方面，內(nèi)皮細(xì)胞損傷，暴露組織因子或表達(dá)組織因子，也同時啟動外源性凝血系統(tǒng)。羊水、轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞及其他異物顆粒在血液中通過表面接觸，激活XⅡ因子，可啟動內(nèi)源性凝血系統(tǒng)，導(dǎo)致DIC。ⅩⅡa和ⅩⅡf還可相繼激活纖溶、激肽、補(bǔ)體系統(tǒng)，進(jìn)一步促進(jìn)DIC的發(fā)展。16第十六頁，共三十六頁，2022年，8月28日

三、血小板被激活，血細(xì)胞大量破壞

（一）血小板被激活

●膜糖蛋白的種類和功能血小板質(zhì)膜是一種典型的雙層磷酯結(jié)構(gòu)，在內(nèi)層與外層磷酯間散布著膜糖蛋白（glucoprotein,GP），按其分子量和電泳特點(diǎn)分為GP：Ⅰb、Ⅱb、Ⅲa、Ⅳb、Ⅴ類。這些GP多數(shù)是血小板的受體。血小板的聚集和粘附是通過GP介導(dǎo)的。血小板質(zhì)膜外層磷酯膜糖蛋白內(nèi)層磷酯分類命名GP：ⅠbⅡbⅢaⅣbⅤ國際命名GP：ⅠⅡⅢⅣⅤ17第十七頁，共三十六頁，2022年，8月28日

●

膜糖蛋白Ⅰb（GPⅠb）：是血管性假血友病因子（vWF）的受體，參與血小板與內(nèi)皮下膠原的粘附。vWF在巨噬細(xì)胞，血管內(nèi)皮細(xì)胞的產(chǎn)生，它可能是血小板表面受體糖蛋白與內(nèi)皮下膠原的橋梁。vWF通過一特異部位與膠原結(jié)合，再與作為受體GPIb結(jié)合，介導(dǎo)血小板與內(nèi)皮下膠原粘附。膠原——vWF——GPIb

●膜糖蛋白Ⅱb——Ⅲa復(fù)合物（GPⅡb/Ⅲa）：纖蛋白原受體膜糖蛋白ⅠⅤb（GPIVb）：功能不明膜糖蛋白V（GPV）：凝血酶的底物18第十八頁，共三十六頁，2022年，8月28日血小板被激活引起DIC的機(jī)制1、粘附：當(dāng)外傷等原因?qū)е卵軆?nèi)皮細(xì)胞損傷，暴露出膠原后，血小板膜糖蛋白GPIb通過血管性假血友病因子（vWF）與膠原結(jié)合，產(chǎn)生粘附作用。

2、激活：膠原、凝血酶、ADP、腎上腺素、TXA2、PAF等均可作為激活劑分別與血小扳表面的相應(yīng)受體結(jié)合，血小板被激活。

3、釋放：血小板被激活后引起釋放反應(yīng)，其中致密顆粒釋放ADP、5-HT、纖維蛋白原，凝血酶敏感蛋白，纖維連接蛋白等粘附蛋白，進(jìn)一步激活血小板。另一方面甘油二酯（DG）使蛋白激酶C激活，進(jìn)一步使蛋白磷酸化，調(diào)節(jié)血小板的功能。此外，磷酯酶A2被激活，使血小板膜磷脂裂解產(chǎn)生花生四烯酸，進(jìn)一步產(chǎn)生TXA2。TXA2有很強(qiáng)的促進(jìn)血小板聚集作用。19第十九頁，共三十六頁，2022年，8月28日4、搭橋：激活劑與血小板膜相應(yīng)受體結(jié)合后，使血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物激活?；罨腉PⅡb/Ⅲa是血小板膜上的纖維蛋白原受體，纖維蛋白原為二聚體可與兩個相鄰的血小板膜GPⅡb/Ⅲa相結(jié)合，產(chǎn)生“搭橋”作用，使血小板聚集。

5、血栓：活化血小板表面出現(xiàn)磷脂酰絲氨酸或肌醇磷脂等帶負(fù)電荷磷脂，凝血因子Ⅶ、Ⅸ、X、凝血酶原等所含γ-羧基谷氨酸（GIa）與Ca2+結(jié)合，再與血小板表面帶負(fù)電荷的磷酯結(jié)合，使這些凝血因子在血小板磷脂表面被濃縮、局限，從而產(chǎn)生大量凝血酶。進(jìn)而形成纖維蛋白網(wǎng)，網(wǎng)絡(luò)其它血細(xì)胞，形成血栓。20第二十頁，共三十六頁，2022年，8月28日（二）血細(xì)胞破壞1、血液中單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞

2、白血病細(xì)胞

3、血液中紅細(xì)胞

四、促凝物質(zhì)入血

1、急性壞死性胰腺炎2、蛇毒斑蝰蛇毒、鋸磷蝰蛇毒凝血酶原胰蛋白酶凝血酶鋸鱗蝰蛇毒21第二十一頁，共三十六頁，2022年，8月28日第二節(jié)影響DIC發(fā)生發(fā)展的因素

一、單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)功能受損單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)（mononuclearphagocytesystem，MPS）具有吞噬、清除血液中的凝血酶，纖維蛋白原及其他促凝物質(zhì)，也可清除纖溶酶、FDP及內(nèi)毒素等。全身性施瓦茨蔓反應(yīng)（generalizedshwartzmanreaction，GSR）

rabbit

第一次iV間隔24h第二次iVETET發(fā)生DIC22第二十二頁，共三十六頁，2022年，8月28日二、血液凝固的調(diào)控失調(diào)

血液內(nèi)壁主要存在兩種抗凝機(jī)制：①以蛋白C為主體的蛋白酶類凝血抑制機(jī)制。②以抗凝血酶-Ⅲ（AT-Ⅲ）為首的蛋白酶抑制物類凝血抑制機(jī)制。

1、蛋白酶類抗凝物質(zhì)

（1）蛋白C（PC）：蛋白C是在肝臟合成后分泌入血，以酶原形式存在于血液中的蛋白酶類物質(zhì)。由凝血酶把它激活，激活的蛋白C（APC）可水解活化的凝血因子Ⅴa、Ⅷa使其滅活而達(dá)到抗凝作用。PC抗凝機(jī)制：①②③④使血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌t-PA和u-PA增加。肝臟合成PC

分泌入血

酶原形式存在血液

Ⅱa-TM

APC（激活）PS㈩Ⅴa、Ⅷa使其滅活23第二十三頁，共三十六頁，2022年，8月28日穩(wěn)定性纖維蛋白ⅩⅢⅫⅫa蛋白水解酶Ⅻf膠原激肽釋放酶原激肽釋放酶ⅪⅪaⅨⅨaⅧaCa2+PF3ⅩⅩaⅤaCa2+PF3凝血酶原激活物凝血酶原凝血酶纖維蛋白單體纖維蛋白原可溶性纖維蛋白Ca2+ⅩⅢaⅨ選擇通路TFⅦaCa2+組織細(xì)胞損傷傳統(tǒng)通路24第二十四頁，共三十六頁，2022年，8月28日

（2）蛋白S（PS）：是血管內(nèi)皮細(xì)胞或血小板膜上一種含γ-羧基谷氨酸的蛋白質(zhì)。蛋白S作為細(xì)胞膜上APC受體或者與APC協(xié)同，促進(jìn)APC清除Ⅴa、Ⅷa使其滅活。PS

是作為APC的輔酶而起作用。

肝臟合成PC

分泌入血

酶原形式存在血液

Ⅱa-TM

APC（激活）PS㈩Ⅴa、Ⅷa使其滅活（3）血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）：是內(nèi)皮細(xì)胞膜上凝血酶受體之一，與凝血酶結(jié)合，形成Ⅱa-TM復(fù)合物后，降低凝血酶活性，卻大大加強(qiáng)了凝血酶激活蛋白C的作用。因此，TM是是使凝血酶由促凝轉(zhuǎn)向抗凝的重要的血管內(nèi)凝血抑制成分。25第二十五頁，共三十六頁，2022年，8月28日2、蛋白酶抑制物類抗凝物質(zhì)

（1）抗凝血酶-Ⅲ（AT-Ⅲ）：是絲氨酸蛋白酶抑制物，絲氨酸蛋白酶的活性部位是絲氨酸殘基。由于許多凝血因子Ⅱa、Ⅶ、Ⅸa、Ⅹa、Ⅻa等。均屬絲氨酸蛋白酶。因此，AT-Ⅲ具有明顯的抗凝作用。

（2）組織因子途徑抑制物（TFPI）：屬于蛋白酶抑制物類抗凝物質(zhì)，其主要作用抑制活化的凝血因子Ⅶa、Ⅹa。如果上述蛋白酶類抗凝物質(zhì)及蛋白酶抑制物類抗凝物質(zhì)缺乏或活性下降，使血液凝固與抗凝機(jī)制失調(diào)，則容易引起DIC。26第二十六頁，共三十六頁，2022年，8月28日

三、肝功能嚴(yán)重障礙四、血液高凝狀態(tài)

1、妊娠期

2、酸中毒

3、抗磷酯抗體（antiphospholipidantibody,APA），

APA是目前所知道的直接誘發(fā)血液高凝狀態(tài)的唯一自身抗體。APA可能作用于凝血過程的幾個環(huán)節(jié)：APA可損傷血小板和內(nèi)皮細(xì)胞膜，使帶負(fù)電荷的磷脂暴露出胞膜表面，從而促進(jìn)凝血酶原激活物的形成，導(dǎo)致凝血；抑制蛋白C的活性或抑制活化蛋白C的活性以及使蛋白S減少等作用，這些均使血液處于高凝狀態(tài)，誘發(fā)血栓形成。

五、微循環(huán)障礙

1.2.3.

此外不恰當(dāng)?shù)貞?yīng)用纖溶抑制劑-6-氨基已酸

27第二十七頁，共三十六頁，2022年，8月28日第三節(jié)DIC的分期和分型一、分期

1、高凝期：

2、消耗性低凝期：

3、繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)期：二、分型（一）按DIC發(fā)生速度分型

1、急性型：

2、亞急性型：

3、慢性型28第二十八頁，共三十六頁，2022年，8月28日（二）按DIC的代償情況分型

根據(jù)凝血因子和血小板的消耗和代償性生成的情況可將DIC分為三型：凝血因子、血小板

1、代償型消耗=生成輕度DIC2、失代償型消耗＞生成急性型DIC3、過渡代償型消耗＜生成慢性型DICDIC恢復(fù)期局部型DIC：局限某一臟器的多發(fā)性微血栓癥。29第二十九頁，共三十六頁，2022年，8月28日第四節(jié)DIC的功能代謝變化及臨床表現(xiàn)

一、出血

DIC引起出血的機(jī)制：

（一）凝血物質(zhì)被消耗而減少在DIC發(fā)生發(fā)展過程中，消耗了大量凝血因子和血小板，肝和骨髓代償性生成不足，則使凝血因子和血小板明顯減少。

（二）纖溶系統(tǒng)激活

1、血液中因子Ⅻ激活為Ⅻa的同時，激肽系統(tǒng)也被激活，產(chǎn)生激肽釋放酶，激肽釋放酶使纖溶酶原變成纖溶酶。

30第三十頁，共三十六頁，2022年，8月28日2、有些富含纖溶酶原激活物的器官，如子宮、前列腺、肺等，當(dāng)其微血管內(nèi)形成大量微血栓，導(dǎo)致缺血、缺氧，變性壞死時，可釋放大量t-PA，激活纖溶系統(tǒng)。

3、應(yīng)激時，SAMS興奮，腎上腺素等引起血管內(nèi)皮細(xì)胞合成釋放纖溶酶原激活物增多。

4、缺氧等原因使血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，釋放纖溶酶原激活物（t-PA，u-PA）增多，從而激活纖溶系統(tǒng)，生成大量纖溶酶。纖溶酶除可使纖維蛋白（原）降解外，還能水解凝血因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅱa、Ⅻa等，使之進(jìn)一減少。31第三十一頁，共三十六頁，2022年，8月28日（三）FDP的形成

纖維蛋白（原）在纖溶酶的作用下產(chǎn)生FDP，可通過強(qiáng)烈地抗凝作用而引起出血。

1、X、Y、D片段可妨礙纖維蛋白單體聚合。

2、Y、E片段有抗凝血酶作用。

3、多數(shù)碎片可與血小板膜結(jié)合，降低血小板的粘附、聚集，釋放等功能。這些均使患者出血傾向進(jìn)一步加重。32第三十二頁，共三十六頁，2022年，8月28日二、休克