不明原因肝病病例分享課件

不明原因肝病

病例分享與臨床思維

第一章千頭萬(wàn)緒肝疾病思維開闊多排除感染因素病毒、細(xì)菌、真菌、立克次體、螺旋體等甲型、乙型、丙型、戊型病毒性肝炎標(biāo)記物乙肝病毒DNA定量、丙肝病毒RNA定量（COBAS）EB病毒早期抗原IgG/IgA抗體、衣殼抗原IgG抗體、EB病毒DNA定量、EBER巨細(xì)胞病毒DNA定量、PP65T-SPOT第一章千頭萬(wàn)緒肝疾病思維開闊多排除非感染因素

酒精藥物或工業(yè)毒物自身免疫遺傳代謝膽汁淤積肝靜脈回流受阻血液系統(tǒng)疾病

......

自身免疫性抗體、體液免疫（包括IgG4）、血沉甲狀腺功能糖、尿酸、血脂、血?dú)狻⒛蛲w血清銅、銅藍(lán)蛋白、尿銅、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度、鐵蛋白免疫固定電泳骨髓穿刺或活檢/肝穿刺影像學(xué)第一章千頭萬(wàn)緒肝疾病思維開闊多排除查體無(wú)慢性肝病體征皮膚鞏膜中度黃疸抓痕脾輕度腫大第一章千頭萬(wàn)緒肝疾病思維開闊多排除時(shí)間ASTALTGGTALPALBGLBTBDBTBAHgbPTCr2014-02-2095653610442.320.316213823911812.479.32014-03-0641492913935.620.62201781929822.4812014-03-11353839.722.93442631061581甲強(qiáng)龍80mgqdiv*7天，60mgqdiv*14天，40mgqdiv*14天，后改美卓樂(lè)口服，每周減量4mg2014-07-032112107947.820.71648.81212015年2015-09-20321012712839.921.4121992821181362.7第一章千頭萬(wàn)緒肝疾病思維開闊多排除思路第一步第一章千頭萬(wàn)緒肝疾病思維開闊多排除2014-02-25上腹部MR＋MRCP：肝脾腫大，考慮系統(tǒng)性疾病；慢性膽囊炎；肝內(nèi)膽管走形稍僵硬，考慮膽管炎，硬化性膽管炎可能性大2014-02-26肝穿刺活檢病理：肝細(xì)胞輕度水樣變性可見明顯廣泛的毛細(xì)膽管膽栓及肝細(xì)胞內(nèi)膽色素沉積，符合肝內(nèi)瘀膽性病變不支持PSC免疫組化，小膽管未見明顯增生第一章千頭萬(wàn)緒肝疾病思維開闊多排除思路第二步第一章千頭萬(wàn)緒肝疾病思維開闊多排除時(shí)間ASTALTGGTALPALBGLBTBDBTBAHgbPTCr2014-02-2095653610442.320.316213823911812.479.32014-03-0641492913935.620.62201781929822.4812014-03-11353839.722.93442631061581甲強(qiáng)龍80mgqdiv*7天，60mgqdiv*14天，40mgqdiv*14天，后改美卓樂(lè)口服，每周減量4mg2014-07-032112107947.820.71648.81212015-09-20321012712839.921.4121992821181362.7膽汁酸合成膽固醇27-羥膽固酸CYP7A17α-4-膽固醇酯-3-酮HSD3B77α-羥膽固醇CYP27A13β,7α-二羥-5-膽固醇酸CYP27A1CYP7B17α-羥-3-酮-4-膽烷酸HSD3B77α,12α-二羥-4-膽固烯-3-酮CYP8B13α,7α-二羥-5β-膽烷酸3α,7α,12α-三羥-5β-膽烷酸7α,12α-二羥-5β-膽烷酸膽酸鵝脫氧膽酸δ-4-3-氧固醇-5β-還原酶CYP27A1膽酰輔酶A鵝脫膽酰輔酶A甘氨/牛磺氨基酸N-?；D(zhuǎn)移酶1型2型3型FHC?；懼岱置?、輸出障礙GGT正常/膽汁酸正常GGT正常/膽汁酸升高GGT正常/膽汁酸升高的肝內(nèi)膽汁淤積性黃疸ATP8B1基因變異膽汁酸分泌受干擾進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥Ⅰ型良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積Ⅰ型ABCB11基因變異膽鹽輸出泵BSEP功能下降，膽汁酸分泌減少進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥Ⅱ型良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積Ⅱ型良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥發(fā)病年齡差異、肝硬化程度不同，但可以進(jìn)展思路第四步：ATP8B1、ABCB11基因變異較FHC常見GGT正常/膽汁酸升高的肝內(nèi)膽汁淤積性黃疸p.Arg602Stop/p.Gly1022Arg復(fù)合雜合突變ATP8B1基因CGA-TGA，P.Arg602Stop突變第一章千頭萬(wàn)緒肝疾病思維開闊多排除思維開闊排除容易排除的疾病第二章經(jīng)驗(yàn)檢驗(yàn)相益彰蛛絲馬跡溯根源病例分享噬血細(xì)胞綜合征概述病例1病例2病例3病例4一元二元謹(jǐn)慎診斷捉住特點(diǎn)小心求證突破常規(guī)敢于挑戰(zhàn)善于總結(jié)指導(dǎo)方向病例1一元二元謹(jǐn)慎診斷病史李XX，18歲女性，******區(qū)人，學(xué)生反復(fù)腹脹、雙下肢浮腫半年學(xué)習(xí)能力下降1年生長(zhǎng)發(fā)育無(wú)特殊，無(wú)月經(jīng)來(lái)潮母親HBsAg陽(yáng)性，肝功能正常查體身高170cm，體重60kg，面色晦暗、脾中度腫大、雙下肢輕度凹陷性水腫病例1一元二元謹(jǐn)慎診斷

18歲肝硬化學(xué)習(xí)能力下降1年生長(zhǎng)發(fā)育無(wú)特殊，但無(wú)月經(jīng)來(lái)潮母親HBsAg陽(yáng)性，肝功能無(wú)明顯異常乙肝病毒低度復(fù)制銅藍(lán)蛋白0.0358g/L不能輕易解釋的地方病例1一元二元謹(jǐn)慎診斷1.18歲肝硬化2.學(xué)習(xí)能力下降3.無(wú)月經(jīng)來(lái)潮4.銅藍(lán)蛋白顯著下降支持點(diǎn)如何求證1.尿銅2.雙眼角膜K-F環(huán)3.頭顱MR4.基因檢測(cè)

失代償期肝硬化肝銅檢查存在禁忌病例1一元二元謹(jǐn)慎診斷ATP7B基因檢測(cè)到p.Gly561Ala-fsx7p.Gly943Asp復(fù)合雜合突變病例1一元二元謹(jǐn)慎診斷最后診斷

肝硬化（乙型肝炎后+肝豆?fàn)詈俗冃裕┦彻芪傅嘴o脈曲張脾功能亢進(jìn)治療

二巰丙磺酸鈉大劑量鋅劑驅(qū)銅治療病例1一元二元謹(jǐn)慎診斷

【肝豆?fàn)詈俗冃栽缙诳芍?，臨床需減少漏診】肝臟損害可表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高、肝硬化、肝衰竭、脂肪肝、自身免疫性肝炎等，臨床復(fù)雜多變中老年不能排除銅藍(lán)蛋白正常不能排除，銅藍(lán)蛋白下降不能盲目診斷（鑒別如ICC、遺傳性銅藍(lán)蛋白缺乏癥等）暴發(fā)性肝衰竭合并急性Coombs陰性血管內(nèi)溶血、急性腎衰竭需高度懷疑肝豆?fàn)詈俗冃裕ㄓ绕涫茿LP正常UA下降）兒童脂肪肝、自身免疫性肝炎需注意排除合并肝豆?fàn)詈俗冃猿Ｒ夾TP7B基因復(fù)合雜合突變，非人工判讀結(jié)果易漏診青霉胺使用需謹(jǐn)慎，不能與鋅劑同時(shí)口服，應(yīng)間隔病例2捉住特點(diǎn)小心求證足月順產(chǎn)，生長(zhǎng)發(fā)育同同齡人無(wú)明顯差異嬰幼兒期及兒童期無(wú)頻繁進(jìn)食，無(wú)發(fā)作性心慌、手抖、出汗、暈厥等病史；無(wú)腹部隆起無(wú)肢體震顫、行走不穩(wěn)否認(rèn)病毒性肝炎家族史；否認(rèn)家族成員中相類似病史查體：腹部平軟，肝右肋下4cm可觸及，質(zhì)硬，邊緣銳，表面不光滑，無(wú)壓痛病例2捉住特點(diǎn)小心求證檢查血常規(guī)：WBC3.66*109/L，PLT227*109/L生化：ALT77U/L，AST88U/L，GGT213U/L，ALP512U/L，白蛋白、膽紅素、血脂、血糖、肌酶、肌酐、尿素氮均未見異常凝血：11.0sec病毒學(xué)標(biāo)記物：乙肝表面抗原陰性，HBV-DNA內(nèi)標(biāo)法Notdetected；丙肝抗體陰性；CMV-IgM陰性，EB-IgA陰性銅藍(lán)蛋白正常；鐵蛋白正常自身免疫性肝炎抗體（12項(xiàng)）陰性

病例2捉住特點(diǎn)小心求證CT+CTA：結(jié)節(jié)性肝硬化，門脈高壓，脾臟術(shù)后缺如，胃底靜脈曲張，胃腎分流，附臍靜脈重開病例2捉住特點(diǎn)小心求證4歲發(fā)病肝脾腫大與ITP不符門脈高壓明顯肝功能受損輕，僅表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶輕度升高排除常見肝硬化病因病例2捉住特點(diǎn)小心求證肝穿刺活檢病理肝組織內(nèi)部分區(qū)域纖維組織增生明顯，將肝細(xì)胞分隔成結(jié)節(jié)狀病例2捉住特點(diǎn)小心求證肝穿刺活檢病理纖維間隔粗細(xì)不等，內(nèi)見小膽管，少量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)肝細(xì)胞輕度水腫無(wú)肝細(xì)胞再生結(jié)節(jié)病例2捉住特點(diǎn)小心求證

【先天性肝纖維化】1.肝纖維化伴門脈高壓不等于肝硬化2.肝功能基本正常、嚴(yán)重肝纖維化需考慮先天性肝纖維化3.肝功能基本正常，突出表現(xiàn)為門脈高壓和/或膽管炎需考慮先天性肝纖維化4.肝纖維化伴Caroli病/多囊腎需考慮先天性肝纖維化5.病理、影像學(xué)、基因檢測(cè)（PKD146個(gè)外顯子）對(duì)診斷意義重大，典型病理如下：寬闊纖維間隔形成，與肝實(shí)質(zhì)交界帶整齊纖維間隔內(nèi)見許多不規(guī)則、大小不一和散在分布的小膽管肝實(shí)質(zhì)內(nèi)肝小靜脈分支減少伴管腔變小或狹窄纖維間隔邊界可有少許炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)肝小葉結(jié)構(gòu)完整，一般無(wú)肝細(xì)胞再生結(jié)節(jié)第二章經(jīng)驗(yàn)檢驗(yàn)相益彰踏破鐵鞋覓緣由病例1病例2病例3一元二元謹(jǐn)慎診斷捉住特點(diǎn)小心求證突破常規(guī)敢于挑戰(zhàn)病例4善于總結(jié)指導(dǎo)方向病例3突破常規(guī)敢于挑戰(zhàn)病史

黃XX，20歲男性，*******縣人，學(xué)生發(fā)現(xiàn)肝脾大10天半年來(lái)約1月發(fā)熱1天，夜間出現(xiàn)；生長(zhǎng)發(fā)育史、家族史、流行病學(xué)史無(wú)特殊查體肝掌頜下可觸及2個(gè)大小約1*1.5cm腫大淋巴結(jié)

肝右肋下4cm可觸及，脾左肋下9cm可觸及病例3突破常規(guī)敢于挑戰(zhàn)WBCNEUTLYMPHHgbPLTASTALTTBILCRPT04/092.9854.423.8124128122711.449.115.115/093.0551.820.311312114.420/092.5253.221.411113120467.452病例3突破常規(guī)敢于挑戰(zhàn)肝膽胰脾彩超（中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院鄭榮琴主任）右肝斜徑136mm，左肝上下徑110mm，前后徑71mm，門靜脈管徑13.9mm脾厚度53mm，脾長(zhǎng)徑198mm，脾門靜脈內(nèi)徑15.4mm肝輕度脂肪變，肝臟增大脾增大，脾門靜脈擴(kuò)張非肝硬化的肝脾腫大查因同病例2不同，脾大不能用門脈高壓解釋病例3突破常規(guī)敢于挑戰(zhàn)傳統(tǒng)思維模式：感染性/非感染性新思維模式：肝脾有哪些結(jié)構(gòu)，什么因素可同時(shí)增大異常物質(zhì)沉積、細(xì)胞浸潤(rùn)增生、細(xì)胞變性增生、血管因素（靜脈回流受阻）病例3突破常規(guī)敢于挑戰(zhàn)異常物質(zhì)貯積轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度29％鐵銅藍(lán)蛋白0.396g/L；尿銅49ng/24h；眼科會(huì)診雙眼角膜未見K-F環(huán)銅空腹血糖5.38mm/L；尿酮體陰性；甘油三酯1.3mmol/L；碳酸氫鹽23.7mmol/L；尿酸465umol/L↑；生長(zhǎng)發(fā)育正常碳水化合物骨髓細(xì)胞學(xué)檢查未見戈謝細(xì)胞、尼曼匹克細(xì)胞；眼底未見櫻桃紅斑溶酶體貯積腎臟、皮膚、心臟無(wú)受累；血清免疫固定電泳未發(fā)現(xiàn)單克隆免疫球蛋白淀粉樣變/漿細(xì)胞病病例3突破常規(guī)敢于挑戰(zhàn)細(xì)胞浸潤(rùn)增生骨髓細(xì)胞學(xué)+骨髓活檢檢查

白細(xì)胞分類，各細(xì)胞比例、形態(tài)無(wú)異；成熟細(xì)胞形態(tài)大致正常；血小板多見，易見成群分布；未見有核紅細(xì)胞及寄生蟲體。LDH170U/L血清免疫固定電泳未發(fā)現(xiàn)單克隆蛋白尿本周氏蛋白陰性

病例3突破常規(guī)敢于挑戰(zhàn)細(xì)胞變性增生·風(fēng)濕免疫ANA譜14項(xiàng)ANCA四項(xiàng)自身免疫性肝炎抗體12項(xiàng)均為陰性病例3突破常規(guī)敢于挑戰(zhàn)細(xì)胞變性增生·感染乙肝（內(nèi)標(biāo)法）Notdetected丙肝（內(nèi)標(biāo)法）Notdetected巨細(xì)胞病毒抗體陰性EB病毒抗體四項(xiàng)

抗EBV殼抗原IgM抗體陰性（＜0.1）抗EBV殼抗原IgG抗體陽(yáng)性（＞200）抗EBV早期抗原IgG抗體陽(yáng)性（＞200）抗EBV核抗原1IgG抗體陽(yáng)性（51）梅毒陰性HIV陰性病例3突破常規(guī)敢于挑戰(zhàn)EB病毒早期抗原IgA抗體陽(yáng)性血EB-DNA（PCR）陽(yáng)性血EB-DNA5.24e4copies/ml肝組織EBER陽(yáng)性（箭頭所示）肝穿刺前同病理科聯(lián)系，加做EBER協(xié)助診斷病例3突破常規(guī)敢于挑戰(zhàn)總結(jié)特點(diǎn)間斷性發(fā)熱半年；肝脾腫大、淋巴結(jié)腫大抗EBV殼抗原IgG抗體陽(yáng)性（＞200）抗EBV早期抗原IgG抗體陽(yáng)性（＞200）抗EBV早期抗原IgA抗體陽(yáng)性血清EBV-DNA定性陽(yáng)性血清EBV-DNA定量5.24e4copies/ml肝組織EBER陽(yáng)性病例3突破常規(guī)敢于挑戰(zhàn)

【慢性活動(dòng)性EB病毒感染】2005年Okano慢性活動(dòng)性EB病毒感染診斷標(biāo)準(zhǔn)1.持續(xù)或間斷IM癥狀2.異常的EBV抗體滴度和（或）受累組織和外周血中監(jiān)測(cè)到EBV基因組的升高VCA-IgG≥1：640和EA-IgG≥1：160，VCA-IgA（+）和/或EA-IgA（+）PCR檢測(cè)外周血漿中EB-DNA拷貝數(shù)＞102.5拷貝數(shù)/ml在活檢組織（肝臟、淋巴結(jié)等）中原位雜交檢測(cè)含EBV編碼小RNA的細(xì)胞；Southern雜交在組織和外周血檢測(cè)EBV-DNA3.慢性疾病無(wú)法用其他疾病解釋的第二章經(jīng)驗(yàn)檢驗(yàn)相益彰蛛絲馬跡溯根源病例1病例2一元二元謹(jǐn)慎診斷捉住特點(diǎn)小心求證病例4善于總結(jié)指導(dǎo)方向病例3突破常規(guī)敢于挑戰(zhàn)病例4善于總結(jié)指導(dǎo)方向病史61歲老年女性，*****人乏力、納差9天入院無(wú)病毒性肝炎、嗜酒、長(zhǎng)期服藥史3個(gè)兒子中有兩個(gè)兒子分別于18歲、42歲死于不明原因肝病，皮膚色素沉著明顯查體皮膚色素沉著病例4善于總結(jié)指導(dǎo)方向ALTASTTBILINRWBCRBCHgbMCVPLT53932219.391.183.992.1575107127MR檢查：肝硬化伴輕度脾腫大病例4善于總結(jié)指導(dǎo)方向血清鐵43.7umol/L↑鐵蛋白2907.1ug/L↑轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度91％↑OGTT（0h－2h）7.54-17.57mmol/L↑乙肝、丙肝（－）病例4善于總結(jié)指導(dǎo)方向鐵負(fù)荷支持點(diǎn)2個(gè)兒子死于不明原因肝病肝硬化皮膚色素沉著糖尿病鐵蛋白顯著升高轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度91%貧血

疑問(wèn)

遺傳性血色病/繼發(fā)性血色??？HFE相關(guān)血色病/非HFE相關(guān)血色病？

病例4善于總結(jié)指導(dǎo)方向1.明確家族史遺傳性血色病HH2.同常染色體隱性遺傳性模式家譜改變不相符常染色體顯性遺傳性疾病非HFE相關(guān)性血色病病例4善于總結(jié)指導(dǎo)方向Tye5H-Femitine11q12-q13AD134770

極為罕見兒童發(fā)病病例4善于總結(jié)指導(dǎo)方向Ⅳ型血色病（膜轉(zhuǎn)鐵蛋白?。?/p>

常染色體顯性遺傳性疾病鐵蛋白顯著升高SLC40A1基因突變

檢測(cè)到SLC40A1基因p.Cys326Phe雜合突變病例4善于總結(jié)指導(dǎo)方向【可到青少年/成人方發(fā)病的遺傳代謝性肝病】1.三大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝紊亂此路不通旁路開血糖、血脂、乳酸、尿糖、尿酮共分析代謝旺盛器官損肝臟、肌肉、腎臟、神經(jīng)、心臟常受累2.溶酶體貯積病溶酶體內(nèi)貯積物肝脾、神經(jīng)、骨骼、骨髓、肺部共發(fā)病酶學(xué)活性主病癥，共同特征肝脾大，不同分型有特點(diǎn)3.遺傳性高膽紅素血癥直膽間膽分清楚，直膽升高肝多黑，間膽升高基因變4.膽汁酸合成障礙嬰兒發(fā)病常多見，肝內(nèi)膽汁淤積重，偶見成年發(fā)病時(shí)初級(jí)膽酸形成前，膽酸GGT雙正常，不忘特點(diǎn)能診斷5.膽汁酸排泄障礙肝內(nèi)膽汁淤積重，排除其他常見病，GGT正常是特點(diǎn)6.銅鐵代謝紊亂銅鐵貯積可致病，CP下降尿銅高，轉(zhuǎn)鐵飽和鐵蛋白，雙雙升高有意義第三章全身臟器本一體勿忘他病心才安

41歲中年男性，******人尿黃、身目黃染伴皮膚