代謝綜合癥與胰島素抵抗課件

代謝綜合征與胰島素抵抗

代謝綜合癥概念的提出

●1960sMchnert：“富裕綜合征”●1988年由Reaven首次提出“X-綜合征”●1989年Ｋaplau：“死亡四重奏”●1991年Defronzo：“胰島素抵抗綜合征”●1995年Stern提出“共同土壤學(xué)說”●1999年WHO有關(guān)“代謝綜合癥”的定義●2002年NCEP-ATPⅢ有關(guān)“代謝綜合癥”的定義●2004年中華糖尿病學(xué)會“代謝綜合癥”的修訂意見●2005年IDF對“代謝綜合癥”的定義進(jìn)一步修訂

肥胖，糖耐量異常，高血壓和血脂異常

代謝綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)代謝綜合征臨床診斷標(biāo)準(zhǔn):ATPIII(2002年)美國膽固醇教育計(jì)劃成人組第三次報(bào)告腰圍 男性>102cm

女性 >88cm2.TG1.70mmol/L

HDL

男性<1.04mmol/L(<40mg/dL)

女性 <1.30mmol/dL(<50mg/dL)4.BP130/85mmHg5.FPG 6.1mmol/L(110mg/dL)患者同時存在以下情況中3種或3種以上時可診斷為代謝綜合征：中國成人代謝綜合征定義（2004）

符合以下成分中的3個或全部者為“代謝綜合癥”1.體重指數(shù)≥25.0kg／m2或男性腰圍>85cm、女性腰圍>80cm。2.空腹血糖≥6.1mmol／L及／或糖負(fù)荷后2h血漿糖≥7.8mmol／L及／或已確診為糖尿病并治療者。3.收縮壓／舒張壓≥140／90mmHg及／或已確診為高血壓并治療者。4.空腹TG≥1.70mmol／L及／或空腹血HDL-C：男性＜0.9mmol／L，女性＜1.0mmol／L。

5.中國人為背景的穩(wěn)態(tài)模型HOMA－IR的下四分位數(shù)為切割點(diǎn)判定胰島素抵抗，IDF診斷標(biāo)準(zhǔn)（2005年德國慕尼黑）中心性肥胖：（不同種族可有自己的正常值） 歐洲男性腰圍≥94cm 歐洲女性腰圍≥80cm加下列4項(xiàng)中的任何2項(xiàng)：1.TG>150mg/dL(1.7mmol/L),或應(yīng)用降TG藥物2.HDL：男性<40mg/dL(0.9mmol/L)，女性<50mg/dL(1.1mmol/L),或應(yīng)用升高HDL藥物者。3.BP:收縮壓＞130或舒張壓＞85mmHg,或已確診高血壓并進(jìn)行治療者。4.FPG＞100mg/dL(5.6mmol/L),or已確診為糖尿病2型者爭議1：MS是否存在及是否應(yīng)該臨床診斷？ADA和EASD：MS是一連串心血管危險(xiǎn)因素的混合,其診斷的醫(yī)學(xué)價值不清楚MS的心血管疾病危險(xiǎn)不大于各部分的總和針對MS的治療亦與針對各成分的治療相同

ADA和EASD不建議臨床診斷MSAHA/NHLBI，IDF確認(rèn)支持應(yīng)用MS臨床診斷，IDF并出臺MS全球共識爭議2：MS的工作定義不同

MS的工作定義有10余種之多1999年WHO:以IR作為診斷的必要指標(biāo)；是以學(xué)術(shù)研究為目的制定2001年ATPⅢ：沒有規(guī)定IR或肥胖作為診斷的必要指標(biāo)2005年IDF：以腹圍作為診斷的必要指標(biāo)，并規(guī)定了不同種族的標(biāo)準(zhǔn)ATPⅢ和IDF以臨床篩選高危人群為目的制定，有強(qiáng)的操作性。

WHONCEP-ATPIIIIDF胰島素抵抗

有

不要求不要求肥胖

WHR≥0.90(男)；≥0.85(女)

腰圍≥102cm(男)≥88(女)

腰圍（必需指標(biāo)）或BMI＞30kg/m2不同種族有不同的標(biāo)準(zhǔn)BP

≥160/90≥130/85(mmHg)≥130/85(mmHg)脂質(zhì)

TG≥150和/或TG≥150(mg/dl）TG≥1.7(mmol/L）HDL-c＜35(男)HDL-c＜40(男)HDL<1.03(M)

HDL-c＜39(女)HDL-c＜50(女)<1.29(F)糖耐量

IGT、DM、IR

FPG＞110mg/dl FPG＞5.6mmol/L有 不要求不要求 WHO：≥2項(xiàng)；(IR)NCEP-ATPIII：≥3項(xiàng)?腹圍+另外任兩項(xiàng)：由高胰島素葡萄糖鉗夾試驗(yàn)測定的葡萄糖利用率低于下1/4分?jǐn)?shù)中心性肥胖與IR“核心”之爭的意義？AHA/NHLBI，IDF，ATPⅢ:強(qiáng)調(diào)中心性肥胖作為首要的致病因素ACE/AACE,WHO：強(qiáng)調(diào)IR的核心作用ADA/EASD：不認(rèn)同MS，認(rèn)為MS缺乏統(tǒng)一的致病因素

由于肥胖和IR密切相關(guān)，區(qū)別兩者的因果關(guān)系困難，故IDF認(rèn)為MS病因不明，中心性肥胖和IR可能是其基本病因。因此提出肥胖是MS的始動因素，而IR是MS的中心環(huán)節(jié)

MS的共識盡管存在多種爭議，但ADA,IDF等各重要國際組織仍對以下達(dá)成共識：某些“代謝性“危險(xiǎn)因素傾向于共同存在而非機(jī)遇所致這些危險(xiǎn)因素單個或多個聯(lián)合作用增加心血管疾病和糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)在發(fā)現(xiàn)一種危險(xiǎn)因素后要主動尋找其他危險(xiǎn)因素，一并予以干預(yù)MS并非單一因素所致的，界限清楚的疾病單元

什么是胰島素抵抗?

胰島素抵抗（InsulinResistance,IR):是指一定量的胰島素與其特異性受體結(jié)合后生物效應(yīng)低于正常預(yù)計(jì)水平 表現(xiàn)為胰島素抑制肝葡萄糖輸出的作用減弱；外周組織尤其是肌肉、脂肪組織胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取減少及代謝損害(部位：肝臟、肌肉、脂肪。發(fā)生率：正常人25%、IGT75%、糖尿病85%)MS及IR的分子機(jī)制研究進(jìn)展分子機(jī)制研究進(jìn)展炎癥反應(yīng)與胰島素抵抗氧化應(yīng)激與胰島素抵抗內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與胰島素抵抗炎癥與胰島素抵抗的關(guān)系

胰島素抵抗多種炎癥因子受體后信號通路IRS-PI3K炎癥脂肪細(xì)胞，肝臟，骨骼肌加重促進(jìn)分泌炎癥和胰島素抵抗相互促進(jìn)，互為因果氧化應(yīng)激引起胰島素抵抗的機(jī)制過多的ROS激活NF-κB、p38MAPK、JNK和己糖胺通路，導(dǎo)致IRS絲氨酸磷酸化，影響正常的酪氨酸磷酸化ROS 減弱3T3-L1脂肪細(xì)胞GLUT4的產(chǎn)生和轉(zhuǎn)位ROS通過影響脂肪細(xì)胞的分泌功能參與IR的發(fā)生氧化應(yīng)激對胰島素信號傳導(dǎo)的“雙重”意義短暫適量的ROS是胰島素信號通路所必需的，發(fā)揮正向調(diào)節(jié)作用，使胰島素介導(dǎo)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)發(fā)揮最大效能過量和長時間的ROS會引起IR，導(dǎo)致胰島素作用的缺陷。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與胰島素抵抗內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激：由于某種原因使細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)生理功能發(fā)生紊亂，導(dǎo)致蛋白質(zhì)折疊障礙或錯誤折疊的一種亞細(xì)胞病理狀態(tài)，表現(xiàn)為蛋白質(zhì)合成暫停、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激蛋白表達(dá)和細(xì)胞凋亡。反映內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的指標(biāo)：PERK，eIF-2α蛋白是否發(fā)生磷酸化“內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激學(xué)說”下一個Banting獎？2004年“氧化應(yīng)激學(xué)說”獲Banting獎2007年“炎癥學(xué)說”獲Banting獎

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激學(xué)說

？

代謝綜合征的危害

IR高胰島素血癥內(nèi)皮功能障礙慢性炎性反應(yīng)加速動脈粥樣硬化的發(fā)生心血管疾病2型糖尿病β細(xì)胞失代償(IGT)微血管并發(fā)癥MS中心性肥胖高血壓血脂異常凝血纖溶異常高尿酸血癥多囊卵巢綜合征CusiK,DiabetesCare,2000胰島素抵抗與代謝綜合征及心血管疾病代謝綜合征–對35-70歲人群心血管事件的影響0510152025冠心病心梗卒中無代謝綜合征者合并代謝綜合征者患病率(%)*P<0.001.***IsomaaBetal.DiabetesCare.2001;24(4):683-689.隨訪時間6.9年0510152025總死亡率心血管死亡率死亡率(%)IsomaaBetal.DiabetesCare2001;24(4):683-689.***P<0.001.隨訪時間6.9年代謝綜合征–對35-70歲人群死亡率的影響無代謝綜合征者合并代謝綜合征者代謝綜合征的治療胰島素抵抗及代謝綜合征治療展望飲食、運(yùn)動及減肥藥物改善胰島素敏感性針對各個代謝組分的治療抗氧化治療抗炎治療伴2型糖尿病的代謝綜合征:理想的治療策略針對伴2型糖尿病的代謝綜合征患者的治療策略需要考慮:全面改善胰島素抵抗控制或減少中心性肥胖有效降糖能夠降低大血管并發(fā)癥的發(fā)生2型糖尿病代謝綜合征伴2型糖尿病的代謝綜合征治療目標(biāo)：有效控制代謝綜合征各組分：

1）體重降低5%以上；

2）血壓<125/75mmHg；

3）LDL-C<2.6mmol/l(100mg/dl)、TG<1.7mmol（150mg/l）、HDL-C>1.04mmol/l（40mg/dl）（男）或>1.3mmol（50mg/dl）（女）4）有效控制血糖：

--FPG<6.1mmol/l（110mg/dl）

--負(fù)荷后2小時血糖<7.8mmol（140mg/dl）

--HbA1c<6.5%改善胰島素抵抗的主要措施生活方式的改變（1）飲食習(xí)慣的改變（2）運(yùn)動藥物治療（1）降糖（2）降壓（3）調(diào)脂（4）抗凝（5）改善微循環(huán)藥物改善胰島素敏感性TZDs：激活特異性的核受體PPAR，改善TNF-a誘發(fā)IR；刺激GLUT-4產(chǎn)生和轉(zhuǎn)位。二甲雙胍：通過AMPK介導(dǎo)脂肪的氧化及減少脂肪合成，增加周圍組織葡萄糖的吸收作用，同時抑制肝糖異生和肝糖輸出，改善胰島素敏感性和糖代謝ɑ-糖苷酶抑制劑:通過減少氧化應(yīng)激,抗炎改善胰島素敏感性其他:胰島素促泌劑藥物改善胰島素敏感性

在研制的藥物非TZDs植物天然PPAR激動劑：CLX-0900,0901和09021,0940非TZDL-酪氨酸基高度選擇性PPAR激動劑RXR拮抗劑蛋白－酪氨酸磷酸酶抑制劑針對各個代謝組分的治療對于代謝綜合征及其所包括的各項(xiàng)指標(biāo)的治療是預(yù)防心血管疾病策略的重要組成部分，包括降糖、控壓、減重、降脂抗凝等措施。強(qiáng)化宣教，防治應(yīng)盡早開始。目前青少年肥胖發(fā)生率逐漸升高，他們將成為潛在的代謝綜合征人群?？寡趸委焸鹘y(tǒng)的抗氧化劑：VitE．TZDs,他汀類，ACEI也起部分的抗氧化作用細(xì)胞內(nèi)自由基清除劑α-硫辛酸：線粒體內(nèi)抗氧化劑，改善內(nèi)皮功能小分子SOD或過氧化氫酶擬似劑L-丙?；?肉毒堿：改善線粒體功能，減少DNA損傷多聚ADP核酸聚合酶(PARP)抑制劑(PJ34，INO-1001)抗炎治療阿斯匹林：大劑量可以抑制NF-kB的激動劑IKKB和JNK的活性，改善胰島素的敏感性胰島素:生理濃度的胰島素具有抗炎作用，抑制動脈內(nèi)膜細(xì)胞和單核細(xì)胞的NF-kB活性，減少炎癥細(xì)胞因子和粘附分子的表達(dá)TZDs,他汀類，ACEI，ARB,雙胍類藥物也具有一定的抗炎作用

=升高,=減少,=無作用不同類型口服藥物改善胰島素抵抗作用比較外周胰島素敏感性20-40%

肝臟胰島素敏感性10-30%雙胍類TZD類磺脲類糖苷酶抑制劑

TZD

Metformin

SU/Meglit

-GIWeightorLDL-cholesterol+/-orHDL-cholesterol+/-orTriglyceridesorFreefattyacids

InsulinresistanceHypertensionorPAI-1CRP

Parulkaretal.AnnInternMed2001;134:61–71.不同口服藥物降糖之外的作用比較

二甲雙胍增加肝臟胰島素敏感性10-30%基礎(chǔ)肝糖降低%Cusi&DeFronzoDiabetesReviews,199810%

ns15%20%30%010203050Hother-Nielson,1989Riccio,1991Fery,1997Nosadini,1987Groop,1989McIntyre,1991Abasi,1997Reaven,1992Shepherd,1994Cusi,1996Christiansen,1997Jackson,1997DeFronzo,1991Shepherd,1994Johnson,1993Inzucchi,1998DeFronzo,1991Stumvoll,1995二甲雙胍增加骨骼肌胰島素敏感性2-40%胰島素刺激后整體葡萄糖攝取增加的百分比

15%30%40302010020%25%40%Wu,1990Shepherd,1994Hother-Nielsen,1989Jepessen,1994Inzucchi,1998DeFronzo,1991Prager,1986McIntyre,1991Reaven,1992Johnson,1993Groop,1998Riccio,1991McIntyre,1991Marena,1994Nosadini,1987二甲雙胍：有效控制或減輕體重KurukulasuriyaRetal.Diabetes.1999;48:A315(Abstract1399.5).數(shù)據(jù)均為均數(shù),治療時間:6個月。體重(kg)BMI(kg/m2)總體脂(L)總皮下脂肪(L)腹部皮下脂肪(L)內(nèi)臟脂肪(L)瘦肉質(zhì)量與基礎(chǔ)狀態(tài)相比的改變-3.3-1.2-2.8-2.1-1.2-0.60

與基礎(chǔ)狀態(tài)相比的下降%

4%4%9%7%11%15%沒有改變P值

0.0060.0060.0140.0250.013

0.01NS二甲雙胍與血脂譜DeFronzoRA&GoodmanAM.NEJM1995;333:541-9p=0.001p=0.019與基線水平的平均差別（％）二甲雙胍全面有效降糖FPGHbA1C自基線改變的數(shù)值%59-7860-7020-301.5-2.01.5-2.00.5-1.0PPG8390-10540-50格華止2000mg/天磺脲類/瑞格列奈阿卡波糖300mg/天AdaptedfromDefronzo自基線改變的數(shù)值mg/dl二甲雙胍:有效降低心血管的發(fā)生危險(xiǎn)胰島素敏感性纖溶作用營養(yǎng)性毛細(xì)血管血流血液流變學(xué)缺血后血流改善降低高甘油三酯血癥AGE的形成交聯(lián)纖維蛋白的形成新生血管形成氧化應(yīng)激反應(yīng)降低心血管危險(xiǎn)MamputuJCetal.DiabetesMetab2003;29:6S71-6;WiernspergerN&BouskelaE.Diabetes

Metab2003;29:6S77-87;LeverveXMetal.DiabetesMetab2003;29:6S88-94;

Beisswenger&Ruggiero-Lopez.DiabetesMetab2003;29:6S95-103內(nèi)皮依賴性

(乙酰膽堿)非內(nèi)皮依賴性(維拉帕米)基線12周后0100200300400500p<0.050100200300400500二甲雙胍

(n=29)安慰劑

(n=15)p=NS前臂血流增加的比例（%）二甲雙胍(n=29)安慰劑

(n=15)MatherKJetal.JACC2001;37:1344-50;Sch?fersRF.DiabetesMetab2003;29:6S62-70二甲雙胍改善內(nèi)皮功能二甲雙胍：全面改善代謝綜合征組成部分高血糖

ˉ50-70mg/dl胰島素抵抗

ˉ15-30%甘油三酯

ˉ20%

膽固醇

ˉ5-8%體重

下降或不增加纖溶系統(tǒng)異常

改善血管作用

有益

Cusi&DeFronzo,DiabetesReviews,6:89,1998

010203040500246810病人比例(%)隨機(jī)化后年任何低血糖事件嚴(yán)重低血糖事件024680246810超重病人氯磺丙脲常規(guī)治療格列本脲胰島素格華止二甲雙胍：良好的安全性

噻唑烷二酮類藥物PPAR-激動劑peroxisomeproliferatoractivatedreceptor-過氧化物酶增殖子激活受體TZD主要包括羅格列酮和吡格列酮，現(xiàn)已在臨床得到廣泛應(yīng)用，羅格列酮或吡格列酮是目前改善胰島素抵抗最顯著的一類藥物，同時對B細(xì)胞也具較好的保護(hù)作用,其不僅可較好地改善糖代謝，且對許多心血管疾病的危險(xiǎn)因子如高血壓、脂代謝紊亂、高纖維蛋白原和炎癥因子等也有有益的作用TZD與胰島素抵抗

:已有充分的實(shí)驗(yàn)室和臨床證據(jù)證實(shí)噻唑烷二酮藥物是強(qiáng)效的胰島素增敏劑。與安慰劑比較，TZD如羅格列酮可使2型糖尿病胰島素抵抗減輕33%(提高HOMA-IR指數(shù)評價)，肌肉葡萄糖攝取率增加38%，全身葡萄糖攝取增加44%.TZD與高血壓TZD與脂代謝紊亂TZD與血漿PAI-1水平

TZD與抗炎癥作用TZD與白蛋白尿TZD與多囊卵巢綜合征激活PPAR-改善胰島素抵抗PPARRXRPPAR激活劑基因轉(zhuǎn)錄蛋白合成mRNA視黃酸增加對胰島素的反應(yīng)

–增加葡萄糖攝取–降低脂肪酸釋放AdaptedfromArnerP.DiabetesObesMetab2001;3(Suppl1):S11–S19.Rosiglitazonefavourablymodifiesadipocytesecretoryprofiles

Adiponectin脂聯(lián)素ResistinAngiotensinIITNFaPAI-1FreefattyacidsLeptinPPARgα–糖苷酶抑制劑拜唐蘋?顯著降低餐后血糖峰值DimitriadisG,etal.Metabolism1982;31:841–3.碳水化合物的正常吸收拜唐蘋延緩碳水化合物的吸收DuodenumJejunumIleum時間(分)140–3006012018024012010080**進(jìn)餐安慰劑拜唐蘋血糖(mg/dL)*p<0.05拜唐蘋?顯著降低

IGT人群試驗(yàn)餐后血糖和胰島素水平ChiassonJL,etal.DiabetesCare1996;19:1190–93.0124681002468101214012治療前治療后*p<0.01血漿葡萄糖(mmol/L)血漿胰島素(pmol/Lx10-2)時間(小時)時間(小時)拜唐蘋組安慰劑組*******p<0.01拜唐蘋?顯著降低IGT人群的心血管事件發(fā)病危險(xiǎn)91%

p=0.0226心肌梗死34%

p=0.0059高血壓49%

p=0.0326任一心血管事件63ChiassonJLetal.JAMA.2003Jul23;290(4):486-94STOP