考研專業(yè)課-藥理學(xué)

第二十一章離子通道概論及鈣

通道阻滯藥Ionchannel

andCalciumchannelblockers

內(nèi)容提要概念（concept）分類（classification）藥理作用（pharmacologicaleffects）臨床應(yīng)用（clinicaluses）不良反應(yīng)（adversereaction）代表性鈣通道阻滯藥（representativecalciumchannelblockers）教學(xué)基本要求掌握（master）：鈣通道阻滯藥概念、分類、藥理作用及臨床應(yīng)用。熟悉（familiarize）：鈣通道阻滯藥的作用機制了解（understand）：鈣離子通道的分子結(jié)構(gòu)及門控機制。第一節(jié)鈣通道概述

離子通道（ionchannels）是細(xì)胞膜中的跨膜蛋白質(zhì)分子，在脂質(zhì)雙分子層膜上構(gòu)成具有高度選擇性的親水性孔道，對某些離子能選擇通透，其功能是細(xì)胞生物電活動的基礎(chǔ)。

鈣通道（calciumchannels）在正常情況下為細(xì)胞外Ca2+（[Ca2+]o）內(nèi)流的離子通道。細(xì)胞膜上主要存在電壓門控鈣通道。目前已克隆出L、N、T、P、Q和R6種亞型的電壓依賴性鈣通道，其中L-亞型鈣通道是細(xì)胞興奮時外鈣內(nèi)流的最主要途徑，分布于各種興奮細(xì)胞，是心肌動作電位2相平臺期形成的主要離子流。第一節(jié)鈣通道概述

第一節(jié)鈣通道概述

表21-1幾種電壓依賴性鈣通道亞型特性

亞型存在部位鈣電流特性阻滯劑L肌肉，神經(jīng)作用持續(xù)時間長，激活電壓高、電導(dǎo)較大維拉帕米，DHPs，Cd2+T心臟，神經(jīng)作用持續(xù)時間短，電導(dǎo)小，激活電壓低且迅速失活氟桂嗪，sFTX，Ni2+N神經(jīng)作用持續(xù)時間短，激活電壓高ω-CTX-GVIA，Cd2+P小腦浦氏細(xì)胞作用持續(xù)時間長，激活電壓高ω-CTX-MVIIC，ω-Aga-IVAQ小腦顆粒細(xì)胞R神經(jīng)Fig1.MolecularStructureofα1SubunitofL-typeCa2+Channels第一節(jié)鈣通道概述第二節(jié)鈣通道阻滯藥

鈣通道阻滯藥（calciumchannelblockers），又稱鈣拮抗藥（calciumantagonists）是一類選擇性阻滯鈣通道，抑制細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流，降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的藥物。第二節(jié)鈣通道阻滯藥選擇性作用于L-型鈣通道的藥物：1.二氫吡啶類（dihydropyridines,DHPs）：硝苯地平（nifedipine）、尼卡地平（nicardipine）、尼群地平（nitrendipine）、氨氯地平（amlodipine）等。2.苯并噻氮卓類（benzothiazepinesBTZs）：地爾硫卓（diltiazem）3.苯烷胺類（phenylalkylamines,PAAs）：維拉帕米（verapamil）、加洛帕米（gallopamil）、噻帕米（tiapamil）等。一、鈣通道阻滯藥分類（classification）第二節(jié)鈣通道阻滯藥非選擇性鈣通道調(diào)節(jié)藥：1.二苯哌嗪類：氟桂嗪（flunarizine）2.其他類：普尼拉明（prenylamine）、芐普地爾（bepridil）一、鈣通道阻滯藥分類二、鈣通道阻滯藥的作用機制

(actionmechanism)L--型鈣通道α1亞基至少含有三種不同類的鈣通道阻滯藥的結(jié)合受點。這些結(jié)合受點是不同的，其中苯烷胺類（如維拉帕米）及硫氮卓類結(jié)合點在細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)，二氫吡啶類（如硝苯地平）的結(jié)合位點在細(xì)胞膜外側(cè)。鈣通道阻滯藥與通道上的受點結(jié)合后，通過降低通道的開放概率（p）來減少外Ca2+內(nèi)流量。第二節(jié)鈣通道阻滯藥三、鈣通道阻滯藥的藥理作用

（pharmacologicaleffects）1．對心肌的作用（1）負(fù)性肌力作用（negativeinotropiceffects）（2）負(fù)性頻率作用（negativechronotropiceffects）（3）負(fù)性傳導(dǎo)作用（negativeconduction）第二節(jié)鈣通道阻滯藥三、鈣通道阻滯藥的藥理作用2．對平滑肌的作用（1）血管平滑肌：該類藥物能明顯舒張血管，主要舒張動脈，對靜脈影響較小。動脈中又以冠狀血管較為敏感。腦血管也較敏感，尼莫地平舒張腦血管作用較強，能增加腦血流量。（2）其他平滑?。衡}通道阻滯藥對支氣管平滑肌的松弛作用較為明顯，較劑量也能松弛胃腸道、輸尿管及子宮平滑肌。第二節(jié)鈣通道阻滯藥第二節(jié)鈣通道阻滯藥負(fù)性肌力負(fù)性頻率冠脈擴張外周血管擴張維拉帕米硝苯地平地爾硫卓

＋－＋

＋＋－＋

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋表21-2三種鈣通道阻滯藥心血管效應(yīng)的比較（注：＋~＋＋＋為作用的強弱，－為無作用）三、鈣通道阻滯藥的藥理作用三、鈣通道阻滯藥的藥理作用3．抗動脈粥樣硬化作用

4．維拉帕米可減緩腫瘤細(xì)胞對抗腫瘤藥物的耐藥性，用做腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑。第二節(jié)鈣通道阻滯藥第二節(jié)鈣通道阻滯藥

鈣通道阻滯藥口服均能吸收，但因首關(guān)效應(yīng)強，生物利用度都較低。其中以氨氯地平為最高，生物利用度65%~90%。鈣通道阻滯藥與血漿蛋白結(jié)合率高。幾乎所有的鈣通道阻滯藥都在肝臟被氧化代謝為無活性或活性明顯降低的物質(zhì)，然后經(jīng)腎臟排出。四、鈣通道阻滯藥的體內(nèi)過程

(pharmacokinetics)第二節(jié)鈣通道阻滯藥吸收生物利用度產(chǎn)生作用時間t1/2

分布

消除維拉帕米硝苯地平地爾硫卓＞90％口服＞90％（口服,舌下）70~90％（口服）20-35%45-70%40-65%＜1.5min（i.v）30min（口服）＜1min（i.v）5-20min（口服,舌下）＜3min（i.v）＞30min(口服)6h4h3-4h90％與血漿蛋白結(jié)合90％與血漿蛋白結(jié)合70-80％與血漿蛋白結(jié)合70％腎臟排出；15%胃腸道消除肝臟代謝80%原藥及代謝產(chǎn)物由尿排出肝臟滅活后由糞便排出表21-3三種鈣通道阻滯藥的藥代動力學(xué)參數(shù)

五、鈣通道阻滯藥的臨床應(yīng)用

（clinicaluses）

鈣通道阻滯藥的臨床應(yīng)用主要是防治心血管系統(tǒng)疾病，近年也試用于其他系統(tǒng)疾病。1．高血壓（hypertension）2．心絞痛（angina）3．心律失常（arrhythmias）4．腦血管疾病尼莫地平、氟桂嗪等可預(yù)防由蛛網(wǎng)膜下腔出血引起的腦血管痙攣及腦栓塞。第二節(jié)鈣通道阻滯藥

五、鈣通道阻滯藥的臨床應(yīng)用

5．其他鈣通道阻滯藥用于外周血管痙攣性疾病，硝苯地平和地爾硫卓可改善大多數(shù)雷諾病患者的癥狀。用于預(yù)防動脈粥樣硬化的發(fā)生。此外，鈣通道阻滯藥還可用于支氣管哮喘、偏頭痛等?，F(xiàn)證實維拉帕米可減緩腫瘤細(xì)胞對抗腫瘤藥物的耐藥性，臨床上用做腫瘤耐藥性逆轉(zhuǎn)劑。第二節(jié)鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥的不良反應(yīng)

（adversereaction）一般不良反應(yīng)有：顏面潮紅、頭痛、眩暈、惡心、便秘等嚴(yán)重不良反應(yīng)：低血壓、房室傳導(dǎo)阻滯、心動過緩、心功能抑制第二節(jié)鈣通道阻滯藥第三節(jié)代表性鈣通道阻滯藥PAA:維拉帕米（verapamil）DHP:硝苯地平（nifedipine）BTZ:地爾硫卓（diltiazem）維拉帕米（Verapamil）

作用方式：與激活狀態(tài)的通道相結(jié)合，具有頻率依賴性藥理作用：抑制心肌收縮力，減慢房室結(jié)傳導(dǎo)臨床應(yīng)用：室上性心動過速、心絞痛、高血壓硝苯地平（Nifedipine）

作用方式：與失活狀態(tài)的通道相結(jié)合，具有電壓依賴性藥理作用：對心臟影響小，但對血管舒張作用強臨床應(yīng)用：心絞痛、高血壓地爾硫卓(Diltiazem)藥理作用：對心臟的作用與維拉帕米相似，對血管的作用與硝苯地平相