已上市中藥變更研究指導(dǎo)原則課件

已上市中藥變更指導(dǎo)原則變更藥品規(guī)格/或包裝規(guī)格變更藥品的包裝材料和容器變更生產(chǎn)工藝變更藥品有效期/或貯藏條件變更藥品生產(chǎn)場地其他變更變更藥品處方中已有藥用要求的輔料涉及項目已上市中藥變更研究指導(dǎo)原則已上市中藥變更研究指導(dǎo)原則變更分類I類II類III類屬于微小變更，其變更不會引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的改變，對藥物的吸收、利用不會產(chǎn)生明顯影響，不會引起安全性、有效性的明顯改變。屬于中度變更，其變更對藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或?qū)λ幬锏奈铡⒗糜杏绊?，但變化不大屬于重大變更，其變更會引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的明顯改變，或?qū)λ幬锏奈?、利用可能產(chǎn)生明顯影響基本原則及要求（一）“必要、科學(xué)、合理”原則已上市中藥變更研究指導(dǎo)原則（二）“安全、有效及質(zhì)量可控”原則（三）研究用樣品要求（四）關(guān)聯(lián)變更的要求（五）含毒性藥材制劑的要求已上市中藥變更研究指導(dǎo)原則變更的提出與研究是基于對擬變更藥品的了解，是以既往藥品注冊階段以及實際生產(chǎn)過程中的研究和數(shù)據(jù)積累為基礎(chǔ)的。注冊階段及其前期的研究工作越系統(tǒng)、深入，生產(chǎn)過程中積累的數(shù)據(jù)越充分，對上市后的變更研究越有幫助。因此，變更申請的研究結(jié)果應(yīng)是基于對擬變更產(chǎn)品的了解，并與變更內(nèi)容相比較而作出的科學(xué)合理判斷。

（一）“必要、科學(xué)、合理”原則已上市中藥變更研究指導(dǎo)原則（一）“必要、科學(xué)、合理”原則申請人對變更的原因、程度、必要性應(yīng)當(dāng)明確，并對變更前后產(chǎn)品質(zhì)量、穩(wěn)定性、生物學(xué)性質(zhì)等方面進(jìn)行全面的研究，對研究結(jié)果進(jìn)行全面的分析，針對變更對藥品安全性、有效性及其質(zhì)量可控性的影響進(jìn)行全面評估，通過提供的研究資料說明變更的必要性、科學(xué)性和合理性。

已上市中藥變更研究指導(dǎo)原則（二）“安全、有效及質(zhì)量可控”原則如果質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對于藥品質(zhì)量的可控性低，難以評估變更的影響，應(yīng)開展質(zhì)量及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究工作，提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對藥品質(zhì)量的可控性。已上市中藥變更研究指導(dǎo)原則（三）研究用樣品要求變更前后藥品質(zhì)量比較研究一般采用變更前3批生產(chǎn)規(guī)模樣品和變更后3批樣品進(jìn)行。變更后樣品穩(wěn)定性試驗一般采用3批樣品進(jìn)行3-6個月加速實驗和長期穩(wěn)定性考察，并與變更前3批生產(chǎn)規(guī)模樣品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。已上市中藥變更的研究驗證應(yīng)采用中試以上規(guī)模樣品

工藝有重大改變等的變更研究應(yīng)采用生產(chǎn)規(guī)模樣品。

已上市中藥變更研究指導(dǎo)原則（四）關(guān)聯(lián)變更的要求變更申請可能只涉及某一種情況的變更，也可能涉及多種情況的變更。如，藥品規(guī)格的變更可能伴隨輔料的變更，或同時伴隨藥品包裝材料的變更等。為了敘述的方便，本指導(dǎo)原則將一項變更伴隨或引發(fā)的其他變更稱之為關(guān)聯(lián)變更。大毒藥材是指國務(wù)院《醫(yī)療用毒性藥品管理辦法》（1988年）頒布的28種毒性藥材和各版《中國藥典》、部頒標(biāo)準(zhǔn)、進(jìn)口藥材標(biāo)準(zhǔn)、地方藥材標(biāo)準(zhǔn)中標(biāo)注為大毒（或劇毒）的藥材。已上市中藥變更研究指導(dǎo)原則有毒藥材是指各版《中國藥典》、部頒標(biāo)準(zhǔn)、進(jìn)口藥材標(biāo)準(zhǔn)、地方藥材標(biāo)準(zhǔn)中標(biāo)注為有毒的藥材。各省(自治區(qū)、直轄市)標(biāo)準(zhǔn)中藥材的毒性大小分類不一致的，以毒性高的分類標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)。

變更藥品規(guī)格和/或包裝規(guī)格已上市中藥變更研究指導(dǎo)原則

變更規(guī)格應(yīng)有科學(xué)、合理、必要的依據(jù)，應(yīng)遵循方便臨床用藥的原則，其規(guī)格需根據(jù)藥品用法用量合理確定，一般應(yīng)在其臨床使用的用法用量范圍內(nèi)。研究工作需關(guān)注變更后藥品規(guī)格與原規(guī)格藥品處方、工藝、日服/用藥量等方面的一致性。規(guī)格是指單位制劑中或單一包裝容器中藥物的重量、體積或濃度等

已上市中藥變更研究指導(dǎo)原則變更藥品規(guī)格和/或包裝規(guī)格片劑、膠囊劑、栓劑、丸劑等的規(guī)格分別以每片、每粒、每丸的重量表示

顆粒劑、軟膏劑、糖漿劑等的規(guī)格以單一包裝容器中藥物重量或體積表示

涉及藥品包裝中多劑量包裝、單劑量包裝等包裝規(guī)格的變更

涉及輔料變更的應(yīng)參照輔料變更的相關(guān)要求進(jìn)行

一般需要提供以下資料：1.變更的原因，說明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。2.如有必要，提供變更前后質(zhì)量對比試驗研究資料，質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻(xiàn)資料，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。3.變更后連續(xù)3批樣品的檢驗報告書。4.穩(wěn)定性研究資料，包括與變更前產(chǎn)品穩(wěn)定性情況的比較。第一種情形，如不涉及包裝材質(zhì)等的改變，一般可不提供；但如涉及包裝容器空間大小等影響藥品穩(wěn)定性的因素，應(yīng)提供穩(wěn)定性研究資料。變更藥品規(guī)格和/或包裝規(guī)格I類變更此類變更會引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的明顯改變，或?qū)λ幬锏奈?、利用可能產(chǎn)生明顯影響，對于緩釋/控釋制劑，應(yīng)提供藥代動力學(xué)研究資料，并根據(jù)研究情況進(jìn)行臨床試驗研究。

變更藥品規(guī)格和/或包裝規(guī)格III類變更1.變更的原因，說明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。2.必要時，提供制劑處方研究資料。3.變更前后質(zhì)量對比試驗研究資料，質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻(xiàn)資料，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。4.變更后連續(xù)3批樣品的檢驗報告書。5.穩(wěn)定性研究資料，包括與變更前產(chǎn)品穩(wěn)定性情況的比較。6.必要時，提供相關(guān)的藥理毒理研究資料。7.Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗或生物等效性研究比較資料。變更藥品規(guī)格和/或包裝規(guī)格III類變更變更藥品處方中已有藥用要求的輔料

I類變更此類變更不會引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的改變，對藥物的吸收、利用不會產(chǎn)生明顯影響，不會引起安全性、有效性的明顯改變。

此類變更一般應(yīng)符合以下要求：不屬于緩控釋等特殊制劑；變更的輔料為常用輔料，具有法定標(biāo)準(zhǔn)，符合輔料管理要求，且輔料變更幅度應(yīng)符合各輔料允許使用范圍，應(yīng)盡量減少輔料用量，篩選最佳輔料用量；變更輔料來源、型號或級別，其質(zhì)量控制要求不應(yīng)低于原質(zhì)量控制要求。變更藥品處方中已有藥用要求的輔料

I類變更舉例變更輔料來源、型號或級別普通制劑增加或減少輔料的用量，或增加或減少對藥物的吸收、利用不產(chǎn)生明顯影響的輔料固體制劑增加胃溶型薄膜包衣材料或增加制劑外觀拋光材料刪除、增加或變更著色劑、芳香劑、矯味劑的種類采用增加揮發(fā)性成分穩(wěn)定性的包合材料，如β-環(huán)糊精使用同樣功能特性的輔料替代另一種輔料，包括用玉米淀粉替代小麥淀粉用一種型號輔料替代另一種型號的相同輔料，如用微晶纖維素PH200替代微晶纖維素PH101起局部作用且用于完整皮膚的外用制劑中對藥物的吸收、利用不會產(chǎn)生明顯影響的輔料種類或用量改變，如蜂蠟替代石蠟但特性及功能顯著不同的輔料替代，不屬于此類范疇變更藥品處方中已有藥用要求的輔料

I類變更應(yīng)進(jìn)行以下研究驗證工作或提供相關(guān)資料

變更的原因，說明變更的具體情況、變更的必要性和合理性

12變更前后輔料相關(guān)情況及其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

36457制劑處方研究資料變更所涉及的生產(chǎn)工藝研究與驗證資料

變更前后質(zhì)量對比試驗研究資料，質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻(xiàn)資料，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更后連續(xù)3批樣品的檢驗報告書

穩(wěn)定性研究資料，包括與變更前產(chǎn)品穩(wěn)定性情況的比較

變更藥品處方中已有藥用要求的輔料

II類變更除I類變更外還應(yīng)進(jìn)行以下研究驗證工作1根據(jù)需要，提供藥理毒理試驗資料。外用制劑需要提供制劑非臨床安全性研究資料

2臨床試驗或生物等效性研究比較資料。其中臨床試驗研究進(jìn)行病例數(shù)不少于100對的臨床試驗，用于多個病證的，每一個主要病證病例數(shù)不少于60對。變更藥品處方中已有藥用要求的輔料

此類變更對藥物的吸收、利用可能產(chǎn)生明顯影響III類變更III類變更舉例舉例如緩釋/控釋制劑中緩釋材料種類或用量變更

外用制劑中增加或刪除對藥物吸收利用有明顯影響的輔料其局部作用且用于破損或潰爛皮膚、起全身作用的外用制劑中滲透促進(jìn)劑種類或用量的改變，等

對于緩釋/控釋制劑，應(yīng)提供藥代動力學(xué)研究資料，并根據(jù)其結(jié)果，進(jìn)行臨床試驗研究。這些變更需要進(jìn)行全面的研究和驗證工作，包括通過藥學(xué)、生物學(xué)等系列研究工作證明變更對藥品質(zhì)量不會產(chǎn)生負(fù)面影響。

變更生產(chǎn)工藝此類變更涉及中藥生產(chǎn)中前處理、提取、分離純化、濃縮、干燥或制劑工藝的變更。其變更可能只涉及上述某一環(huán)節(jié)，也可能涉及多個環(huán)節(jié)，應(yīng)注意對相關(guān)的變更進(jìn)行相應(yīng)研究

生產(chǎn)工藝發(fā)生變更后，應(yīng)說明具體的變更情況（包括完整的生產(chǎn)工藝及過程控制情況），通過分析產(chǎn)品特性，如處方組成、適應(yīng)癥、臨床使用等情況，既往藥品注冊階段以及實際生產(chǎn)過程中的研究和積累的數(shù)據(jù)，全面分析和評估變更對藥用物質(zhì)基礎(chǔ)、質(zhì)量及穩(wěn)定性等方面的變化，以及此種變化對藥物有效性、安全性方面的影響，并按照本指導(dǎo)原則中要求較高的變更類別進(jìn)行相關(guān)工作。無菌產(chǎn)品生產(chǎn)工藝變更不應(yīng)降低產(chǎn)品的無菌保證水平。生產(chǎn)設(shè)備的變更，主要通過設(shè)備變更前后的比較，評估設(shè)備變更是否導(dǎo)致生產(chǎn)工藝路線、方法或參數(shù)等的變更，是否會導(dǎo)致藥物物質(zhì)基礎(chǔ)的變化或影響藥物的吸收、利用。從保證藥物穩(wěn)定均一、安全有效出發(fā)，在變更提取溶劑用量等工藝參數(shù)時，一般應(yīng)按照Ⅲ類變更進(jìn)行研究。若通過充分研究證明其變化不大，可按Ⅱ類變更進(jìn)行的，應(yīng)提供充分的研究數(shù)據(jù)支持。此類變更不會引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的改變，對藥物的吸收、利用不會產(chǎn)生明顯影響，不會引起安全性、有效性的明顯改變。如變更不含揮發(fā)性成分、熱敏性成分藥物的粉碎工藝（其粉碎粒度基本相同）、濃縮干燥工藝或制粒工藝（縮短受熱時間或降低受熱溫度）等，但變更為特殊的濃縮干燥方法，如微波干燥等方法，不屬于此類變更。變更生產(chǎn)工藝I類變更I類變更需進(jìn)行以下研究驗證工作或提供資料變更生產(chǎn)工藝1.變更的原因，說明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。2.變更所涉及的生產(chǎn)工藝研究與驗證資料，包括變更所涉及的生產(chǎn)工序質(zhì)量控制指標(biāo)的比較研究資料；擬變更工藝樣品（3批）與原生產(chǎn)工藝樣品（10批）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中質(zhì)量控制指標(biāo)的比較研究，以及其他指標(biāo)成分含量等的比較研究資料。3.涉及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)改變的，提供變更前后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其相關(guān)研究資料。4.變更后連續(xù)3批樣品的檢驗報告書。5.穩(wěn)定性研究資料，包括與變更前產(chǎn)品穩(wěn)定性情況的比較。此類變更對其藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或?qū)λ幬锏奈?、利用有影響，但變化不大，包括工藝過程中一些工藝參數(shù)及工藝方法的改變，如變更含揮發(fā)性成分、熱敏性成分藥物的涉及受熱溫度、受熱時間的工藝操作，應(yīng)進(jìn)行對比研究，如藥用物質(zhì)變化不大，屬于Ⅱ類變更。變更生產(chǎn)工藝II類變更此類變更可根據(jù)變更的具體情況，按照如上所述的基本思路和方法，對變更前后產(chǎn)品進(jìn)行比較研究

變更生產(chǎn)工藝II類變更需進(jìn)行以下研究驗證工作或提供資料1.變更的原因，說明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。2.變更所涉及的生產(chǎn)工藝研究與驗證資料。3.變更前后質(zhì)量對比試驗研究資料，質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻(xiàn)資料，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。4、變更后連續(xù)3批樣品的檢驗報告書。5、穩(wěn)定性研究資料，包括與變更前產(chǎn)品穩(wěn)定性情況的比較。6、臨床試驗或生物等效性研究比較資料。其中臨床試驗研究進(jìn)行病例數(shù)不少于100對的臨床試驗，用于多個病證的，每一個主要病證病例數(shù)不少于60對。變更生產(chǎn)工藝III類變更此類變更會引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的明顯改變，或?qū)λ幬锏奈?、利用可能產(chǎn)生明顯影響

III類生產(chǎn)工藝變更舉例工藝路線的改變藥材合并提取改變?yōu)榉珠_提?。ɑ蚍珠_提取改變?yōu)楹喜⑻崛。┨崛》椒?、溶劑種類、提取次數(shù)等的改變純化方法的改變純化工藝中澄清劑的改變醇沉工藝中乙醇濃度的改變濃縮干燥方法對藥用物質(zhì)變化有較大影響的，或變更為特殊的濃縮干燥方法，如微波干燥等方法對藥物吸收、利用有明顯影響的成型工藝的改變，等除上述Ⅱ類變更相關(guān)工作外，尚需根據(jù)需要進(jìn)行相關(guān)的藥理毒理試驗研究，及Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗或生物等效性研究。變更生產(chǎn)工藝III類變更已上市中藥變更研究指導(dǎo)原則變更藥品有效期和／或貯藏條件

縮短有效期嚴(yán)格貯藏條件放寬貯藏條件延長有效期生產(chǎn)工藝或處方變更、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中質(zhì)量控制項目或方法發(fā)生變更導(dǎo)致有效期變化不屬于I類變更

說明變更的原因，說明變更的具體情況、變更的必要性和合理性提供穩(wěn)定性研究資料，包括與變更前條件的穩(wěn)定性情況的比較

已上市中藥變更研究指導(dǎo)原則變更藥品的包裝材料和容器

變更非無菌包裝容器或包裝材料的生產(chǎn)廠或供應(yīng)商、變更非無菌固體制劑/原料藥包裝容器的大小和/或形狀

此類變更一般對藥品可能產(chǎn)生較顯著的影響

變更固體制劑包裝系統(tǒng)中的干燥劑和惰性填充物變更非無菌液體或半固體制劑包裝容器的大小和/或形狀

變更直接接觸藥品的包裝材料和容器I類（四）變更固體制劑包裝系統(tǒng)中的干燥劑和惰性填充物此類變更包括在包裝容器中增加或去除藥棉等惰性填充物，但需注意變更后產(chǎn)品在運(yùn)輸和貯藏期間，其脆碎度以及其他相關(guān)物理性質(zhì)不受影響。此類變更需說明變更的原因、變更的具體情況，說明變更的必要性、合理性。說明所用干燥劑的組成。說明產(chǎn)品在貯藏和運(yùn)輸期間，脆碎度及相關(guān)物理性質(zhì)是否發(fā)生變化。在包裝標(biāo)簽中明確注明產(chǎn)品使用了干燥劑。1.除（二）中提及的直接接觸藥品的包裝材料改變。2.對