新藥非臨床安全性評價(jià)與風(fēng)險(xiǎn)管理-從審評角度談風(fēng)險(xiǎn)控制課件

中國毒理學(xué)大會，貴陽2009年8月

藥品審評中心審評五部九室

新藥非臨床安全性評價(jià)與風(fēng)險(xiǎn)管理-從審評角度談風(fēng)險(xiǎn)控制

本報(bào)告所涉及觀點(diǎn)僅代表講者個(gè)人觀點(diǎn)，不代表中國SFDA或CDE的觀點(diǎn)申明報(bào)告提綱報(bào)告目的新藥安全風(fēng)險(xiǎn)概況新藥安全風(fēng)險(xiǎn)控制的政策法規(guī)新藥安全風(fēng)險(xiǎn)管理的非臨床評價(jià)策略非臨床風(fēng)險(xiǎn)控制的一些關(guān)鍵技術(shù)目前技術(shù)評價(jià)的考慮和建議總結(jié)新藥安全風(fēng)險(xiǎn)概況

風(fēng)險(xiǎn)控制的系統(tǒng)性創(chuàng)新藥開發(fā)失敗原因風(fēng)險(xiǎn)控制的階段性風(fēng)險(xiǎn)控制與利弊權(quán)衡安全風(fēng)險(xiǎn)控制的系統(tǒng)性

藥品評價(jià)三要素:安全性\有效性\質(zhì)量可控性安全性:保護(hù)患者,使其免受不合理風(fēng)險(xiǎn)

非臨床安全性-開發(fā)階段的橋梁,上市評價(jià)和臨床應(yīng)用的重要信息之一臨床安全性-目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量控制-物質(zhì)基礎(chǔ)風(fēng)險(xiǎn)控制責(zé)任的承擔(dān)者申辦人研究者（臨床前和臨床）\醫(yī)生倫理委員會藥品監(jiān)管部門患者風(fēng)險(xiǎn)是否可控是共同的衡量標(biāo)準(zhǔn)安全性風(fēng)險(xiǎn)(RISK)對受試者的危害（毒性/不良反應(yīng)/事件）已確定的（identified,known)可能的(potential)需要更多資料的(missinginformation)藥物研發(fā)過程蘊(yùn)含的風(fēng)險(xiǎn)首次進(jìn)入人體試驗(yàn)動物試驗(yàn)的局限性（試驗(yàn)本身，動物與人的差別）不同人群對于藥物反應(yīng)的差異性（婦女、兒童、老年人）臨床試驗(yàn)的推進(jìn)過程中受試者人群數(shù)量增加，用藥周期延長健康志愿者與患者的不同不同用藥人群（合并疾病、合并用藥）更長周期動物試驗(yàn)表現(xiàn)出新毒性（包括致癌性試驗(yàn)結(jié)果）上市后臨床試驗(yàn)到臨床用藥環(huán)境變化:

用藥人群增加、用藥周期延長

更復(fù)雜的并發(fā)疾病和伴隨用藥少見/罕見/延遲不良反應(yīng)藥物誤用/過量使用說明書的作用？標(biāo)簽外使用風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng)是關(guān)于藥物監(jiān)測和干預(yù)體系，目的是對于與藥物相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)（危害）進(jìn)行鑒別、定性、預(yù)防和降低，包括對于干預(yù)工具有效性的評價(jià)。特點(diǎn)：整個(gè)生命周期，動態(tài)，事先干預(yù)，方法有效性評價(jià)等。國外藥政管理當(dāng)局風(fēng)險(xiǎn)管理歷程及現(xiàn)狀較長的發(fā)展過程，較好的基礎(chǔ)。萬絡(luò)（COX－2藥物）事件后，促進(jìn)了風(fēng)險(xiǎn)管理的進(jìn)一步發(fā)展。藥政管理當(dāng)局/公眾/制藥企業(yè)相互影響的結(jié)果ICH國家風(fēng)險(xiǎn)管理進(jìn)展情況美國：2005年成立了藥品安全監(jiān)督委員會（DSOB），發(fā)布了有關(guān)指導(dǎo)原則歐盟：2005年發(fā)布了有關(guān)指導(dǎo)原則日本：發(fā)布了上市早期風(fēng)險(xiǎn)控制指導(dǎo)原則ICH：2004年12月發(fā)布了有關(guān)指導(dǎo)原則-ICHE2E上市前風(fēng)險(xiǎn)管理

有關(guān)指導(dǎo)原則FDA:上市前風(fēng)險(xiǎn)評估(對于危害的性質(zhì)、發(fā)生率、嚴(yán)重程度進(jìn)行確認(rèn)及特點(diǎn)分析）PremarketingRiskAssessmentMarch2005上市后風(fēng)險(xiǎn)管理有關(guān)指導(dǎo)原則1、FDA：風(fēng)險(xiǎn)減少行動計(jì)劃的建立與實(shí)施（保留獲益情況下降低產(chǎn)品已知危害的方案策略）良好的藥物監(jiān)測手段和藥物流行病學(xué)分析2、EMEA：Guidelineonriskmanagementsystemsformedicinalproductsforhumanuse3、JAPAN：

Earlypost-marketingphaseiligance(EPPV)

國外制藥企業(yè)風(fēng)險(xiǎn)管理體系

-專家委員會HUMANEXPOSURELIMITCOMMITTEE(HELC)SAFETYEVALUATION＆REVIEWMEETING（SERM）THEINDEPENDENTSAFETYCOMMITTEE（ISC）SENIOREXECUTIVETEAM(SET)CDE審評中的安全風(fēng)險(xiǎn)控制指導(dǎo)思想：從注冊源頭推行藥物的風(fēng)險(xiǎn)管理，規(guī)范我國的用藥安全（上市前）以高風(fēng)險(xiǎn)品種為載體，推動藥品整個(gè)生命周期的風(fēng)險(xiǎn)管理注冊管理中的重點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)控制對象中藥注射劑再評價(jià)符合特殊審批程序的品種－有效成份及新藥材－新化合物和生物制品－治療艾滋病、惡性腫瘤、罕見病等疾病且具有明顯臨床治療優(yōu)勢的新藥－治療尚無有效治療手段的疾病的新藥或主治病證未在國家批準(zhǔn)的中成藥【功能主治】中收載的新藥探索建立符合中國現(xiàn)實(shí)國情的IND機(jī)制-單獨(dú)立卷要求；建立負(fù)責(zé)任的溝通和交流機(jī)制-溝通交流工作機(jī)制實(shí)施細(xì)則

；建立藥物創(chuàng)新過程中完善和清晰的責(zé)任鏈條-風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃制定。特殊審批程序－鼓勵(lì)創(chuàng)新，控制風(fēng)險(xiǎn)sponsorinvestigatorregulatory新藥安全風(fēng)險(xiǎn)管理的非臨床評價(jià)策略非臨床研究基本內(nèi)容進(jìn)入FIM研究的非臨床評價(jià)目標(biāo)（QBR）臨床開發(fā)過程和NDA的非臨床評價(jià)非臨床安全性評價(jià)的階段性-ICHM3的變化主要研究內(nèi)容和意義項(xiàng)目：安全性藥理（一般藥理）單次給藥毒性（急性毒性）重復(fù)給藥毒性（長期毒性）遺傳毒性生殖毒性致癌性依賴性特殊安全性（局部刺激、溶血、過敏等）免疫毒性、Q-T間期、光毒性試驗(yàn)、復(fù)方毒性試驗(yàn)、幼年動物毒性試驗(yàn)、毒理機(jī)理研究等?意義：從不同角度全面地反映安全性，特殊時(shí)可合并。適應(yīng)臨床研究和毒理研究的需要（階段性）。是否支持進(jìn)入人體試驗(yàn)

-基于方案的風(fēng)險(xiǎn)控制動物試驗(yàn)設(shè)計(jì)（給藥途徑、周期、劑量等）是否支持FIM臨床試驗(yàn)給藥方案？毒性靶器官是否確立？是否支持臨床方案中毒性監(jiān)測方案？MTD、NOAEL是否確立？人體初始劑量/遞增幅度/最高劑量是否得到動物毒理/毒代數(shù)據(jù)的支持？按臨床方案進(jìn)行試驗(yàn)其潛在人體安全性風(fēng)險(xiǎn)是否可以接受？-利弊權(quán)衡綜合考慮適應(yīng)癥性質(zhì)、臨床需求和潛在價(jià)值安全范圍大?。?0倍原則-不固定）-NOAEL/臨床擬用劑量已觀察到的嚴(yán)重毒性風(fēng)險(xiǎn)（心臟毒性、OT延長、肝毒性、神經(jīng)毒性、重要臟器毒性風(fēng)險(xiǎn)的不確定性、不可逆性、不可監(jiān)控性等）臨床開發(fā)過程和NDA申請的非臨床安全評價(jià)是控制試驗(yàn)過程中患者風(fēng)險(xiǎn)的手段之一支持?jǐn)U大臨床試驗(yàn)療程和患者樣本量-如重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)、動物與人體體內(nèi)代謝比較支持?jǐn)U大適應(yīng)癥人群（如兒童）-幼年動物毒性試驗(yàn)支持新的聯(lián)合用藥方案-聯(lián)合用藥毒性試驗(yàn)出現(xiàn)非預(yù)期嚴(yán)重臨床不良反應(yīng)進(jìn)行相關(guān)毒理研究是決策是否批準(zhǔn)上市的風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)手段之一,尤其是臨床出現(xiàn)重要風(fēng)險(xiǎn)信號動物與人體毒性相關(guān)性評價(jià)安全范圍評估致癌性、不確定毒性等研究結(jié)果對利弊權(quán)衡的影響上市后說明書是臨床應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn)控制因素之一非臨床安全性評價(jià)的階段性

-ICHM3變化

變化背景主要改變我國現(xiàn)階段的要求M3修訂背景（1）1、M3為全球藥品研發(fā)提供了“時(shí)間表模版”，然而，該模版并沒有完全的全球化，且臨床開發(fā)的分期越來越模糊：與臨床研究長短和階段相關(guān)的毒理學(xué)試驗(yàn)期限非嚙齒動物的長期毒理學(xué)試驗(yàn)的期限為了支持育齡婦女參加臨床研究而需要的毒理學(xué)試驗(yàn)M3修訂背景（2）2、自ICHM3發(fā)布后，新的非臨床試驗(yàn)需求不斷出現(xiàn)ICHS6免疫毒理學(xué)歐盟和美國藥監(jiān)局的幼齡動物試驗(yàn)，以支持兒科藥物使用美國藥監(jiān)局和歐盟的復(fù)方制劑的毒理學(xué)試驗(yàn)歐盟的藥物濫用傾向試驗(yàn)光毒理學(xué)試驗(yàn)M3修訂背景（3）3、現(xiàn)行M3指導(dǎo)原則不能滿足目前臨床研發(fā)的需求早期、短期、探索性臨床研究：藥品在研發(fā)過程中的高淘汰率（>90％）、高成本（10億美元）、以及耗時(shí)長闡明了其必要性藥物研發(fā)中使用的提高開發(fā)效率新途徑多元靶位研究、早期“生物標(biāo)志物”研究有力促進(jìn)了對藥物作用的認(rèn)知（藥代動力學(xué)、安全性和有效性）在現(xiàn)實(shí)狀況下，缺乏合理而通暢的非臨床試驗(yàn)的途徑M3指導(dǎo)原則修訂背景（4）4、對M3指導(dǎo)原則的誤解，常導(dǎo)致不恰當(dāng)?shù)馁Y源使用（用于非臨床試驗(yàn)的動物、人力和資金）應(yīng)該鼓勵(lì)更多的交叉應(yīng)用毒理實(shí)驗(yàn)結(jié)果，而不必在研發(fā)中的特定時(shí)間進(jìn)行更多的附加試驗(yàn)，例如：用劑量范圍試驗(yàn)的結(jié)果，來替代急性毒性試驗(yàn)的階段性要求綜合評定來自于不同毒理學(xué)試驗(yàn)的研究結(jié)果（常規(guī)毒理學(xué)試驗(yàn)中的生殖毒理學(xué)的研究終點(diǎn)，劑量范圍試驗(yàn)中的致畸變風(fēng)險(xiǎn)評鑒，用非嚙齒動物的慢性毒理試驗(yàn)來探索幼齡動物生長發(fā)育問題）主要變化統(tǒng)一了與臨床研究長短和階段相關(guān)的毒理學(xué)試驗(yàn)期限用劑量范圍探索試驗(yàn)的結(jié)果，來替代急性毒理學(xué)的研究階段性結(jié)果（王慶利報(bào)告）明確解釋M3指導(dǎo)原則重點(diǎn)是討論時(shí)間表，而不是具體的研究方案，因此，尤其不適用于就生物制品的研發(fā)開展5種不同的探索性臨床研究所需完成的非臨床試驗(yàn)?zāi)Ｊ綄Ψ菄X類動物慢性研究的常規(guī)期限達(dá)成了共識對有關(guān)育齡婦女入組臨床研究所需的非臨床試驗(yàn)時(shí)間表達(dá)成了共識在M3指導(dǎo)原則中包括新增毒理試驗(yàn)時(shí)間表--光毒理、免疫毒理、藥物依賴性和復(fù)方制劑包括關(guān)于首次人體試驗(yàn)（FIM）初始劑量的概述關(guān)于探索性臨床研究分類：微劑量試驗(yàn)（2種）、單劑量試驗(yàn)、多劑量試驗(yàn)（2種）目的和價(jià)值目的：在臨床早期幫助確定有希望的侯選化合物，盡早淘汰無價(jià)值者-降低患者暴露和資源試驗(yàn)價(jià)值：藥物人體作用機(jī)制研究(如受體結(jié)合和酶抑制作用)、提供重要的人體藥代信息、采用顯影技術(shù)研究藥物生物學(xué)分布特征、基于與人體特定靶點(diǎn)相互作用的藥代和藥效特征從一組侯選物中選擇最有希望者特點(diǎn)：明確的探索目標(biāo)；有限的暴露人群、劑量、給藥次數(shù)；有限的非臨床要求；不以治療、診斷和考察最大耐受量為目的。

對我們的挑戰(zhàn)：臨床目標(biāo)清楚嗎？技術(shù)手段成熟嗎？非臨床研究（含藥效/藥代研究）的質(zhì)量？安全風(fēng)險(xiǎn)控制手段可接受性（初始劑量、最高劑量）？革命性理念！期望突破？其他關(guān)注重復(fù)給藥毒理學(xué)試驗(yàn)期限（與臨床模式變化有關(guān)）：原則上，采用兩種哺乳類動物（其中一種為非嚙齒類）進(jìn)行的毒性試驗(yàn)的期限應(yīng)不短于臨床試驗(yàn)期限，并達(dá)到推薦的最長試驗(yàn)期限單劑或重復(fù)給藥高劑量的限度：如果與臨床暴露量相比有較大的安全范圍且臨床用藥劑量不超過1g/天，常規(guī)毒性試驗(yàn)的限度劑量為嚙齒類動物2000mg/kg/天、非嚙齒類動物1000mg/kg/天?；蛘呷绻谀骋唤o藥劑量下暴露量與臨床暴露量相比安全范圍超過50倍，該劑量通常可以作為常規(guī)毒性試驗(yàn)中任一種屬動物的最高給藥劑量。對比代謝試驗(yàn)要求：應(yīng)在人體臨床試驗(yàn)前對動物和人的體外代謝數(shù)據(jù)進(jìn)行評價(jià)我國現(xiàn)階段的要求

國內(nèi)尚未專門制定類似M3的指導(dǎo)原則已發(fā)布的多個(gè)指導(dǎo)原則均借鑒了當(dāng)時(shí)ICHM3和相關(guān)指導(dǎo)原則的階段性考慮重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)遺傳毒性試驗(yàn)生殖毒性試驗(yàn)一般藥理學(xué)試驗(yàn)依賴性試驗(yàn)非臨床風(fēng)險(xiǎn)控制的模式和關(guān)鍵技術(shù)

-基于臨床方案的評價(jià)

模式探討安全范圍的計(jì)算-FIM與NDA對臨床方案的支持：臨床初始劑量劑量遞增方案風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)控手段最高劑量對單獨(dú)臨床試驗(yàn)的建議非臨床風(fēng)險(xiǎn)控制模式探討

模式一非臨床風(fēng)險(xiǎn)充分暴露評估與傳統(tǒng)的臨床風(fēng)險(xiǎn)控制（方案）并重問題：暴露到什么程度才足夠？模式二基于特定臨床風(fēng)險(xiǎn)控制方案的相對非臨床風(fēng)險(xiǎn)暴露評估如：探索性臨床試驗(yàn)、M3生殖毒階段性問題：我國怎么辦？臨床要做什么？能做什么？能做到嗎？安全范圍的計(jì)算-FIM與NDA

FIM之前有許多計(jì)算方法目前最常用方法-預(yù)期臨床有效劑量下暴露量估算結(jié)果與毒理研究獲得的NOAEL時(shí)的暴露量的比值預(yù)期臨床有效劑量下暴露量（AUC/Cmax）：通過動物體內(nèi)（有時(shí)體外）藥效學(xué)PK/PD模型推算，并用不同種屬靶點(diǎn)親合力參數(shù)等進(jìn)行校正NDA評價(jià)一般為臨床治療劑量下暴露量與敏感動物NOAEL時(shí)的暴露量的比值

對FIM臨床方案的支持臨床初始劑量常規(guī)的初始劑量計(jì)算（2005FDA）：以NOAEL/10為基本結(jié)合藥物毒性量效關(guān)系、毒性特點(diǎn)（可逆/可監(jiān)控性/嚴(yán)重程度/生物利用度變異性）、藥效學(xué)等調(diào)整高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品的初始劑量計(jì)算（EMEA2007）：最低預(yù)期生物效應(yīng)劑量”法（MABEL）

探索性臨床試驗(yàn)的初始劑量計(jì)算（ICHM3）抗腫瘤藥明顯不同于一般藥物（ICHS9）（王海學(xué)報(bào)告）劑量遞增方案-結(jié)合人體結(jié)果毒性量效關(guān)系、上述毒性特點(diǎn)不良反應(yīng)監(jiān)控手段臨床試驗(yàn)不可能面面俱到要針對非臨床毒性靶器官/毒性反應(yīng)設(shè)置監(jiān)測指標(biāo)最高劑量或停藥標(biāo)準(zhǔn)動物出現(xiàn)明顯毒性的劑量/暴露量作為風(fēng)險(xiǎn)評估參考探索性臨床試驗(yàn)-M3目前評價(jià)的一些考慮和建議

-提高毒性評價(jià)質(zhì)量和風(fēng)險(xiǎn)控制水平