藥理學(xué)第十一章鎮(zhèn)靜催眠藥課件

第十一章

鎮(zhèn)靜催眠藥Sedative-hypnotics失眠（Insomnia）睡眠時相:1.非快動眼睡眠（Non-Rapideyemovements，NREMS）NREMS：1，2，3，4期3、4期合稱為漫波睡眠（slowwavesleep，SWS）SWS:夜驚、夜游2.快動眼睡眠（Rapideyemovements，REMS）夢境多發(fā)生在REMS時相中概述鎮(zhèn)靜催眠藥的概念（sedative-hypnotics)常用鎮(zhèn)靜催眠藥能夠引起鎮(zhèn)靜和近似生理睡眠的藥物，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有普遍的抑制作用。苯二氮卓類（BDZs）巴比妥類其它小劑量使用時使患者處于安靜或思睡狀態(tài)的稱為鎮(zhèn)靜藥；大劑量引起近似生理性睡眠的藥物物稱為催眠藥；

兩者無本質(zhì)區(qū)別小劑量鎮(zhèn)靜中等劑量催眠大劑量深度抑制（麻醉）過量死亡

第一節(jié)苯二氮卓類

（Benzodiazepines)【化學(xué)結(jié)構(gòu)】基本的化學(xué)結(jié)構(gòu)：1,4-苯并二氮卓

對基本結(jié)構(gòu)的不同側(cè)鏈和基團(tuán)進(jìn)行改造、取代可獲得不同的衍生物R7【藥理作用及臨床應(yīng)用】1.抗焦慮作用sedation

地西泮（Diazepam）焦慮癥表現(xiàn)：緊張、憂慮、不安、激動、失眠及植物性神經(jīng)癥狀（出汗、心血管反應(yīng)等）抗焦慮特點(diǎn)：①作用發(fā)生快而確實(shí)；②選擇性高（小劑量作用于邊緣系統(tǒng)）臨床應(yīng)用：抗焦慮首選藥麻醉前給藥（緩解恐懼，減少用量；可產(chǎn)生暫時記憶缺失，對術(shù)中不良刺激不復(fù)記憶）內(nèi)鏡檢查前給藥特點(diǎn)：①作用迅速，誘導(dǎo)入睡和延長睡眠時間；②對REMS影響小，停藥反跳延長輕，停藥困難少；③NREMS2期延長，4期縮短，減少夜驚或夜游癥。④產(chǎn)生耐受性、依賴性慢；安全范圍大。2、鎮(zhèn)靜催眠作用hypnosis應(yīng)用：

①鎮(zhèn)靜催眠首選；②麻醉前及心臟電復(fù)律前給藥解除緊張恐懼等。3、抗驚厥、抗癲癇作用臨床用于：破傷風(fēng)、子癇、小兒高燒驚厥、藥物中毒驚厥。抗驚厥：地西泮、三唑侖，作用顯著。抗癲癇：地西泮靜脈注射是癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥硝西泮，氯硝西泮主要用于癲癇小發(fā)作。驚厥：中樞過度興奮表現(xiàn)：全身骨骼肌不自主的強(qiáng)烈收縮癲癇：腦病灶異常放電擴(kuò)散表現(xiàn)：意識喪失，抽搐，無意識動作，神經(jīng)異常等。【作用機(jī)制】主要是通過增強(qiáng)中樞GABA抑制性遞質(zhì)的作用來實(shí)現(xiàn)的。Cl-Cl-通道GABAA受體-Cl-通道復(fù)合物示意圖GABAA受體

β：GABA結(jié)合位點(diǎn)BZ受體

α：BZ的位點(diǎn):大腦皮質(zhì)＞邊緣系統(tǒng)和中腦＞腦干和脊髓

GABA中樞抑制BZ藥物+BZ受體（結(jié)合）GABA+GABAA受體（結(jié)合）Cl-通道開放頻率增加超極化（中樞抑制）藥物作用結(jié)果苯二氮卓類藥+苯二氮卓受體Clˉ通道不開放促進(jìn)GABA與GABA受體結(jié)合Clˉ通道開放頻率中樞超極化抑制作用機(jī)制小結(jié):促進(jìn)GABA與GABAA受體結(jié)合(增加Cl-通道開放的頻率)增強(qiáng)GABA能神經(jīng)傳遞功能和突觸抑制效應(yīng).3.代謝：1）主要在肝藥酶作用下進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化,2）多數(shù)藥物代謝產(chǎn)物具有與母體藥物相似的活性，其半衰期更長。連續(xù)應(yīng)用應(yīng)注意藥物及其活性代謝物在體內(nèi)蓄積。4.排泄：

與葡萄糖醛酸結(jié)合失活，經(jīng)腎排除。【體內(nèi)過程】奧沙西泮(oxazepam)半衰期為5～15h,排除較快，蓄積少，多用于治療急性焦慮癥或老年焦慮。勞拉西泮(lorazepam)為中短半衰期的藥物，目前主要用于急性焦慮癥或驚恐性障礙(panicdisorder)，顯效較快。艾司唑侖(estazolam，即舒樂安定)用于入睡困難或睡眠中斷者。米達(dá)唑侖(midazolam)超短半衰期的BZD，當(dāng)前用于治療入睡困難者。氟西泮(flurazepam)可延長睡眠時數(shù)并減少睡眠中斷?！静涣挤磻?yīng)】治療量:可出現(xiàn)頭暈、嗜睡、乏力、影響技巧性操作。過量：共濟(jì)失調(diào)、語言不清、昏迷、呼吸抑制等。長期用或?yàn)E用：耐受性、依賴性。過量急性中毒：運(yùn)動功能失調(diào)、深度昏迷。與其他中樞抑制藥合用增強(qiáng)毒性（飲酒、嗎啡、抗驚厥藥等加重中毒。但對老年人，應(yīng)用地西泮期間過量飲酒，也可致死）初次靜注0.1-0.2mg，一直到清醒；再以靜脈滴注維持，維持量0.1-0.4mg/h。急性中毒解救藥物氟馬西尼（安易醒）中毒解救機(jī)制：是苯二氮卓結(jié)合位點(diǎn)的拮抗藥無效：巴比妥類和其他中樞抑制藥引起的中毒。第二節(jié)巴比妥類（Barbiturates)

傳統(tǒng)的鎮(zhèn)靜催眠藥；但耐受性與依賴性均較BDZ類嚴(yán)重,安全性又較小；作為鎮(zhèn)靜催眠藥已被BDZ取代；屬中樞非特異性藥，對中樞產(chǎn)生普遍性抑制。常用藥物長效類（6~8h）：苯巴比妥中效類（3~6h）：戊巴比妥、異戊巴比妥短效類（2~3h）：司可巴比妥超短效類（0.25h）：硫噴妥鈉【中樞抑制作用】劑量效應(yīng)鎮(zhèn)靜催眠抗驚厥麻醉【作用機(jī)制】增強(qiáng)GABA介導(dǎo)的Cl-內(nèi)流，使Cl-通道開放時間延長（與苯二氮卓類的不同）；在麻醉濃度抑制Na+通道；選擇性抑制腦干網(wǎng)狀上行激動系統(tǒng)，降低皮層興奮性?！倔w內(nèi)過程】各藥進(jìn)入腦組織的速度與藥物的脂溶性成正比[藥物相互作用]

肝藥酶誘導(dǎo)劑，加速自身代謝產(chǎn)生耐受，加快其它藥物的代謝使藥效降低,如腎上腺皮質(zhì)激素、雙香豆素、地高辛等。【不良反應(yīng)】催眠量，后遺效應(yīng)--宿醉(hangover)依賴性長期連續(xù)服用抑制呼吸中樞抑制程度與劑量成正比耐受性：肝藥酶誘導(dǎo)作用，加速自身代謝產(chǎn)生耐受，

加快其它藥物的代謝使藥效降低過敏反應(yīng)，嚴(yán)重者可產(chǎn)生剝脫性皮炎中毒表現(xiàn)：直接死因：解救維持血壓和呼吸：應(yīng)用藥物深度昏迷、高度呼吸抑制、血壓下降、體溫降低、休克及腎功能衰竭。深度呼吸抑制吸氧，進(jìn)行人工呼吸，呼吸機(jī)維持，氣管切開中毒及解救中樞興奮藥（尼可剎米、回蘇靈、貝美格等）洗胃、導(dǎo)泄、堿化尿液（尿液pH對苯巴比妥的排泄影響大）

中毒原因：一次誤服用5~10倍催眠量。靜麻時，用量過大或注射過快第三節(jié)其它鎮(zhèn)靜催眠藥水合氯醛（chloralhydrate)口服易吸收,一般于15分鐘起效,維持6-8小時；催眠作用快速可靠；不縮短REMS,無后遺作用。粘膜刺激性大，稀釋后使用（10%溶液口服）用于：(1)催眠:特別是頑固性失眠及其它催眠藥無效的失眠。

(2)抗驚厥:破傷風(fēng)、子癇、小兒高熱等驚厥。作用機(jī)制:作用于GABAＡ受體·Ｃl－通道復(fù)合物中不同于ＢＺ的結(jié)合位點(diǎn)。特點(diǎn)：入睡快，延長睡眠時間，明顯增加深睡眠（ＳＷＳ），睡眠質(zhì)量高，醒后舒適。停藥后無“反跳”現(xiàn)象。唑吡坦(zolpidem,思諾思)佐匹克隆(Zopiclone,文飛)

作用機(jī)制:抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(GABA)受體激動劑，與苯二氮?類結(jié)合于相同的受體和部位，但作用于不同區(qū)域。特點(diǎn)：入睡快，改善睡眠連續(xù)性，不抑制SWS和REMS，睡眠質(zhì)量高，醒后舒適。停藥后無