型糖尿病藥物聯(lián)合治療的實施策略課件

2型糖尿病藥物聯(lián)合治療的實施策略劉丹2型糖尿病聯(lián)合藥物治療策略2型糖尿病的藥物治療要求和原則口服降糖藥物解析阿卡波糖在聯(lián)合用藥中的應(yīng)用案例分析2型糖尿病自然病程AdaptedfromInternationalDiabetesCenter(IDC)Minneapolis,Minnesota肥胖

糖尿病診斷

未控制的高血糖

050100150200250-10-5051015202530糖尿病病史（年）血糖(mg/dL)相對功能(%)胰島素抵抗胰島素水平50100150200250300350空腹血糖餐后血糖微血管并發(fā)癥大血管并發(fā)癥UKPDS34,Lancet1998;352:854-65UKPDS:超重糖尿病患者HbA1c的變化年

-0.259876HbA1c(%)0246810常規(guī)飲食治療

格列苯脲

二甲雙胍胰島素

氯磺丙脲

UKPDS：2型糖尿病單一藥物療效單用格列本脲、氯磺丙脲(A組)、胰島素(B組)、二甲雙胍(肥胖)(C組)HbA1c控制在7%以下病例

A(%)B(%)C(%)3年 50 47 446年 34 37 349年 24 28 13聯(lián)合和單獨用藥在HbA1c達(dá)標(biāo)率的比較3.75/735mg1796mg7.6mg患者百分比平均最終劑量平均HbA1c值8.8%8.5%8.7%GarberAJ,etal.JClinEndocrinolMetab.2003;

88(8):3598-604.血糖升高與大血管/微血管并發(fā)癥關(guān)系密切降低血糖可降低并發(fā)癥發(fā)病率單一藥物治療效差，逐年減退；需要及時采用聯(lián)合藥物治療UKPDS：UKProspectiveDiabetesStudyUKPDS以后，2型糖尿病降糖治療的進展血糖控制目標(biāo)的強化空腹血糖 <100mg/dl, <126mg/dl餐后血糖

<140mg/dlHbA1c <6.5%, <7.0%強調(diào)及早聯(lián)合用藥降糖藥新品種、新劑型問世各型聯(lián)合用藥經(jīng)驗的積累1StanderdofMedicalCareinDiabetes.AmericanDiabetesAssociation.Diabetescare2005;28(Suppl.1):S4-S36.2AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare2002;25:S35–S49.3AmericanAssociationofClinicalEndocrinologists.EndocrinePract2002;8(Suppl.1):40–82.4EuropeanDiabetesPolicyGroup.DiabetMed1999;16:716–730.5《中國糖尿病防治指南》編寫組.中國糖尿病防治指南.北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社P72-73.NA110–150睡前血糖<140<180餐后血糖<11090–130空腹/餐前血糖生化指標(biāo)AACE3ADA1,2IDF4(歐洲)mg/dlmmol/lmg/dlmmol/lmg/dlmmol/l<6.05.0–7.2<10.0<110<6.0NANA6.0–8.3<7.8NANANAADA,AACE、IDF

及中國血糖控制目標(biāo)HbA1c(%)<7<6.5<6.5中國5<6.5mg/dl79-110NANAmmol/l4.4-6.1NANA★

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維生素C/E餐后高血糖IMT高同型半胱氨酸血癥微量白蛋白尿炎癥纖溶異常/血栓前狀態(tài)內(nèi)皮功能失調(diào)高胰島素血癥★

---降低同型半胱氨酸治療

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------阿斯匹林★

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★★

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ACEI/ARB★

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他汀類★

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胰島素★

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阿卡波糖★

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二甲雙胍★

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TZD★---------☆

促胰島素分泌劑★

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生活方式現(xiàn)有藥物對非傳統(tǒng)心血管危險因素的影響☆惡化★改善---缺少資料或無明顯改變或不一致FonsecaV,etal.EndocrRev.2004;25(1):153-75.口服降糖藥物的代謝效應(yīng)噻唑烷二酮類藥物二甲雙胍促胰島素分泌劑α-糖苷酶抑制劑體重

或↑

或↓

↑或↓LDL-C↓↑

或↓或↓小而密LDL-C↓或↓HDL-C↑或↑TG或↓↓或↓FFA↓↓↓高血壓或↓PAI-1↓↓↓CRP↓↓↓2型糖尿病聯(lián)合降糖療法的原則掌握指征：單一藥物不能滿意控制血糖起病階段血糖即較高，HbA1c>7.5%聯(lián)合應(yīng)用作用機制不同的藥物發(fā)揮不同類型藥物的優(yōu)點避免/減輕不同類型藥物的不足之處提高藥物療效和安全性一般聯(lián)合應(yīng)用2種藥物，必要時可用3種藥物不同聯(lián)合降糖療法的評價標(biāo)準(zhǔn)，效果及安全性非結(jié)局性指標(biāo)(臨床及實驗室)血糖控制良好程度基礎(chǔ)及餐后血糖全面控制能否長期維持血糖穩(wěn)定(HbA1c)對血胰島素水平的影響明顯增加，中度增加，影響不明顯使胰島素下降對HOMAβ細(xì)胞功能測驗長期的影響對血脂譜的影響TC，LDL-C，HDL-C，TG對血游離脂肪酸的影響輕度降低，顯著降低聯(lián)合降糖療法的評價標(biāo)準(zhǔn)對體重的影響明顯增加，輕度增加不變，稍減低血糖發(fā)生率嚴(yán)重程度對器官損害的危險因子的影響尿白蛋白排量，血PAI-1水平等反映炎癥因子的指標(biāo)C-反應(yīng)性蛋白(CRP)血基質(zhì)金屬蛋白-9(MMP-9)等不同聯(lián)合療法在血糖控制相同條件對糖尿病結(jié)局發(fā)生率的影響糖尿病相關(guān)死亡率所有原因死亡率微血管病變發(fā)生率腎臟：明顯蛋白尿，腎衰視網(wǎng)膜病變神經(jīng)病變心血管病變(大血管病變)心肌梗死卒中外周血管病變IGT階段心血管危險已經(jīng)顯著增加，冠心病、心肌梗死、高血壓患者大多合并高血糖亞洲人群糖尿病尤其表現(xiàn)為餐后血糖升高者眾多(DECODA研究、上海社區(qū)人群調(diào)查等)餐后高血糖是重要的心血管危險因素-基礎(chǔ)生物化學(xué)研究：高糖毒性與血管并發(fā)癥之間的關(guān)系-流行病學(xué)研究：FunagataDiabetesStudy/DIS研究/RIAD研究/檀香山研究/臨床薈萃分析等-干預(yù)研究：STOP-NIDDM研究、MeRIA研究

控制餐后血糖是血糖全面達(dá)標(biāo)控制的重要部分2型糖尿病聯(lián)合藥物治療策略2型糖尿病的藥物治療要求和原則口服降糖藥物解析阿卡波糖在聯(lián)合用藥中的應(yīng)用案例分析降血糖藥物按作用機制分類胰島素及類似物磺脲類、格列奈類二甲雙胍α-糖苷酶抑制劑格列酮類比較成熟的新型降糖藥GLP-1類似物，DPP-IV抑制劑PPAR雙靶點(γ、α)制劑磺脲類新品種、新劑型、新認(rèn)識格列齊特，緩釋劑 格列吡嗪，控釋劑 格列美脲磺脲類受體(SUR)結(jié)合位點的差別 結(jié)合及解離速度的差別不同組織SUR結(jié)合的選擇性

SUR1 β細(xì)胞，高血糖時關(guān)閉KATP，分泌胰島素

SUR2A 心肌細(xì)胞，缺血時KATP開放，保護心臟免因動作 電勢縮短受損

SUR2B 血管平滑肌細(xì)胞，調(diào)節(jié)血管張力，缺血時KATP開 放，血管舒張對心血管潛在不良影響的差別磺脲類新品種、新劑型、新認(rèn)識節(jié)省胰島素效果 在相仿降血糖效果條件下，釋放的胰島素較少對體重的中性作用重度低血糖的發(fā)生率較少降血糖的“胰外作用”，不依賴于促胰島素釋放的作用降糖以外的效果（抗氧化應(yīng)激和抗血小板凝集作用）二甲雙胍以抑制肝糖輸出為主降低空腹及餐后血糖作用均有作用對血脂譜也有改善不刺激胰島素分泌單用甚少引起低血糖降低PAI-1等炎癥指標(biāo)不增加體重，有輕度降體重作用，肥胖患者效果顯著格列酮類：羅格列酮、匹格列酮通過激活核轉(zhuǎn)錄因子PPARγ調(diào)控多種與糖、脂代謝等有關(guān)基因轉(zhuǎn)錄(增強或抑制)，而明顯提高胰島素敏感性(主要肌、脂組織，次要肝臟)降低空腹及餐后血糖，降低血清胰島素、C肽、胰島素原水平降糖作用可維持2～3年不減弱HOMA-β細(xì)胞功能2～3年內(nèi)不下降，反有上升明顯降血游離脂酸作用，可改善脂毒性改善血脂譜多項指標(biāo)提示有潛在器官保護作用α-糖苷酶抑制劑：阿卡波糖抑制α-糖苷酶，延緩單糖吸收減輕餐后高血糖、高甘油三酯血癥減少餐后胰島素分泌；優(yōu)化胰島素分泌模式：節(jié)省胰島素/減輕β細(xì)胞負(fù)擔(dān)單獨應(yīng)用或聯(lián)合用藥可保持降糖作用至少達(dá)5年單獨應(yīng)用不引起低血糖不增加體重，反可降低體重阿卡波糖特點及進展促進進餐后期(60～240分鐘)腸道分泌GLP-1，對糖尿病起有益影響：抑制胰高糖素、抑制食欲高胰島素、正葡萄糖鉗夾試驗提示胰島素敏感性提高，尤其對較早期、血糖控制較佳者作用明顯阿卡波糖不影響血管KATP鉀通道，提示不具有類似磺酰脲類藥物對心血管系統(tǒng)的潛在不良影響阿卡波糖應(yīng)用于2型糖尿病的全過程并奏效糖耐量低減（IGT）階段預(yù)防2型糖尿病，恢復(fù)正常糖耐量/減少心血管并發(fā)癥糖尿病早期血糖升高較輕，β細(xì)胞功能尚可，單獨用藥奏效糖尿病中后期可與各類降糖藥聯(lián)合用藥取得效果胰島素用于2型糖尿病對空腹血糖達(dá)250～270mg/dl，顯示葡萄糖毒性狀態(tài)，立即用胰島素控制血糖，以迅速改善胰島素抵抗及β細(xì)胞功能，數(shù)月以后可能改用或合用口服降糖藥重癥監(jiān)護病人呈高血糖者，應(yīng)激高血糖，原潛隱糖尿病，強化胰島素治療控制血糖可降低死亡率速效胰島素類似物L(fēng)ispro或Aspart用于餐前，超長效類似物Glargine或detemir作為基礎(chǔ)補充可模擬生理性基礎(chǔ)胰島素分泌口服降糖藥效果不佳(1種或2種)及時合用睡前NPH，按需調(diào)量，必要時全天用胰島素，有利于改善β細(xì)胞功能據(jù)臨床特點考慮LADA，有條件時多測GAD抗體，以合理采用胰島素治療不同口服降糖藥的總結(jié)作用特點降糖不良反應(yīng)對心血管系統(tǒng)的影響治療評價磺酰脲類降低空腹血糖為主+++低血糖體重增加第一代對心血管無明顯收益（甚至有害）；第二代和第三代可能有益非肥胖2型糖尿病一線藥物苯甲酸類起效迅速,降低餐后血糖++低血糖體重增加缺乏大型相關(guān)研究非肥胖2型糖尿病一線藥物二甲雙胍降低體重;不引起低血糖++乳酸酸中毒胃腸道不適UKPDS證實減少心血管死亡肥胖2型糖尿病一線藥物噻唑烷二酮類（格列酮類）改善胰島素抵抗;++肝臟損害;;液體瀦留;水腫；體重增加可改善臨床指標(biāo)；但缺乏對臨床終點的研究肥胖2型糖尿病一線藥物α–糖苷酶抑制劑降低餐后血糖;改善心血管危險因子++胃腸道不適降低IGT和2型糖尿病的任一心血管事件發(fā)病危險糖尿病基礎(chǔ)治療（無論肥胖或非肥胖；不同疾病階段）α-糖苷酶抑制劑

拜唐蘋?促胰島素分泌藥物磺脲類格列奈類噻唑烷二酮類胰島素雙胍類2型糖尿病聯(lián)合藥物治療的現(xiàn)狀和趨勢OADcombinationtherapyGlucovanceAvandametAvandarylOADplusinsulinOneshot，onepill糖尿病前期的聯(lián)合用藥NAVIGATOR、DREAM2型糖尿病聯(lián)合藥物治療策略2型糖尿病的藥物治療要求和原則降糖藥物解析阿卡波糖在聯(lián)合用藥中的應(yīng)用案例分析阿卡波糖（拜唐蘋?）可與任何其他降糖藥聯(lián)合應(yīng)用奏效阿卡波糖加其他口服藥或胰島素阿卡波糖具有獨特的作用機制，可與任何其它降糖藥聯(lián)合應(yīng)用奏效聯(lián)合用藥方式 阿卡波糖＋磺脲類 阿卡波糖＋二甲雙胍 阿卡波糖＋胰島素（包括不同的類似物）阿卡波糖＋噻唑烷二酮類 阿卡波糖＋格列奈類

胰島素作用時間示意圖0246810121416182022241/224814101/2212短效胰島素起效1/2h，高峰1-3h持續(xù)6-8h中效胰島素起效2h，高峰4-12h

持續(xù)18-24h

預(yù)混胰島素起效1/2h，高峰2-8h

持續(xù)24h阿卡波糖與胰島素聯(lián)合使用的優(yōu)勢優(yōu)化胰島素分泌模式，優(yōu)化降糖療效餐后高血糖、餐前低血糖夜間低血糖、清晨高血糖發(fā)揮胰島素降糖以外的保護作用和阿卡波糖降低心血管事件發(fā)病危險的雙重收益起到“節(jié)約胰島素分泌”的作用對體重影響不明顯阿卡波糖與胰島素聯(lián)合使用阿卡波糖療效–0.7%–1.1%–0.7%–0.4%安慰劑組治療后HbA1c值研究Holman11999(UKPDS)3年,n=84,雙盲,安慰劑對照,阿卡波糖日劑量300mg8.6%Rybka21990,6月n=65,雙盲,安慰劑對照,阿卡波糖日劑量150-600mg8.7%Kelley31998,6月,n=145,雙盲,安慰劑對照,阿卡波糖日劑量300mg8.8%Chiasson41994,1年,n=91,雙盲,安慰劑對照,阿卡波糖日劑量3x100-200mg7.7%(治療前)1:DiabCare22(6):960-64,2:DrugInvest2(4):264-67,3:DiabCare21(12):2056-61,4:AnnInternMed121(12):929-355.506.006.506.755.756.25治療前后24周HbA1c變化(p=0.0001)HbA1c(%)ConiffRFetal.,DiabCare1995;6:1-4胰島素治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用阿卡波糖的HbA1c變化阿卡波糖組n=1036.586.445.876.41安慰劑組n=104-0.57-0.17飲食控制+胰島素治療的基礎(chǔ)上加用阿卡波糖KelleyDEetal.,DiabCare1998;21:2056-61n=195,2型糖尿病,BMI>31kg/m2,飲食控制+胰島素治療的基礎(chǔ)上加用阿卡波糖(阿卡波糖組胰島素劑量:62.0U;

安慰劑組:60.2U)兩組基線值

A PlHbA1c 8.88.7 %2h血糖305.7305.3mg/dL時間:6月劑量:阿卡波糖12周劑量滴定至3x50-100mg;保持胰島素劑量不變HbA1c變化(%)2小時血糖變化(mg/dL)飲食+胰島素+安慰劑飲食+胰島素+阿卡波糖飲食+胰島素+安慰劑飲食+胰島素+阿卡波糖p<0.0001+0.1–0.6p<0.000100,5–0,5–1,0+6.5–55.3–10100–20–30–4020–50–60阿卡波糖與賴脯胰島素的聯(lián)合使用血糖AUC0-240分(mmol.min/L)胰島素AUC0-240分(μU.min/ml)HermannsN,,etal.ExpClinEndocrinolDiabetes.2004Jun;112(6):310-4P=0.002P=0.001阿卡波糖與瑞格列奈聯(lián)合使用血糖(mg/dl)胰島素分泌AUC(小時xpmol/L)RosakC,etal.DiabetesNutrMetab.2004Jun;17(3):137-42.P<0.001P<0.001ChiassonJLetal.,AnnInternMed.1994;121:928-35加拿大阿卡波糖聯(lián)合用藥研究HbA1c(%)聯(lián)合飲食控制70%聯(lián)合飲食

+胰島素33%聯(lián)合飲食

+二甲雙胍36%聯(lián)合飲食

+SU31%7.16.76.27.77.57.17.88.17.38.08.17.2安慰劑組阿卡波糖組0.40–0.8–0.4–0.6–0.20.2基線值阿卡波糖與二甲雙胍聯(lián)合用于超重的2型糖尿病患者HalimiSetal.,DiabRes&ClinPract2000;50:49-56

HbA1c變化(%)2h血糖值(mg/dL)n=129采用二甲雙胍治療不滿意的超重2型糖尿病患者基線值:HbA1c 8.6%2小時血糖 232.5mg/dL治療時間:6月劑量:阿卡波糖第0-2月:3x50-100mg第3-6月:3x100mg

如果HbA1c>7%二甲雙胍2-3x850mg01.00.5–0.5–1.0+0.2–0.702010–10–20+19.8–25.2–3030p<0.01p<0.0001二甲雙胍+安慰劑二甲雙胍+阿卡波糖二甲雙胍+安慰劑二甲雙胍+阿卡波糖阿卡波糖與二甲雙胍聯(lián)合用于超重的2型糖尿病患者PhillipsP,etal.,DiabetesCare.2003Feb;26(2):269-73.

HbA1c變化(%)空腹血糖值(mmol/L)n=83采用二甲雙胍治療不滿意的超重2型糖尿病患者基線值:

A+MP+MHbA1c8.05%7.82%空腹血糖9.979.41(mmol/L)治療時間:24周阿卡波糖日劑量:3x100mg二甲雙胍2x850mg01.00.5–0.5–1.0+0.7–0.32042–2–4+1.36+0.08–66p<0.0001p=0.0395二甲雙胍+安慰劑二甲雙胍+阿卡波糖二甲雙胍+安慰劑二甲雙胍+阿卡波糖WillmsB,RugeD,DiabMed1999;16(9):755-61阿卡波糖與二甲雙胍聯(lián)合用于此前使用SU+飲食控制不滿意的患者n=622型糖尿病;采用SU+飲食控制不滿意的患者基線值:HbA1c10.6%時間:12周劑量:阿卡波糖3x100mg二甲雙胍2x850mgHbA1c變化:A比M:p=0.65A+M比P:p<0.01–1.01.00–2.0HbA1c變化(%)–1.3強化飲食控制–2.3–2.5+SU+安慰劑+SU+

阿卡波糖+SU+二甲雙胍強化飲食控制–3.5–1.0體重變化(kg)+SU+

阿卡波糖+SU+二甲雙胍–1.00–3.0–4.0–2.0–3.02.01.0阿卡波糖用于此前采用二甲雙胍+飲食控制不滿意的患者RosenstockJetal.,DiabCare1998;21(12):2050-55n=1482型糖尿病;此前二甲雙胍+飲食控制不滿意基線值:

A 安慰劑組HbA1c 8.58.2%2小時血糖283 273mg/dL時間:6月劑量:阿卡波糖9周內(nèi)劑量滴定至3x50-100mg二甲雙胍2000or2500mgHbA1c變化

(%)2小時血糖變化(mg/dL)–10100–20–30–40p<0.0001+0.08–0.57p<0.0001飲食+二甲雙胍+安慰劑飲食+二甲雙胍+阿卡波糖00.5–0.5–1.0+5.9–36.520飲食+二甲雙胍+安慰劑飲食+二甲雙胍+阿卡