真性紅細(xì)胞增多癥

WHO分類2.真性紅細(xì)胞增多癥(PV)第1頁/共30頁第一頁，共31頁。真性紅細(xì)胞增多癥定義：

是由于多潛能造血干細(xì)胞發(fā)生突變而引起的惡性克隆性疾病。其骨髓祖細(xì)胞呈克隆性過度增殖導(dǎo)致三系增生；以血容量和紅細(xì)胞明顯增加為特征，可轉(zhuǎn)化為骨髓纖維化，少部分病人可轉(zhuǎn)化為白血病。第2頁/共30頁第二頁，共31頁。流行病學(xué)國外報(bào)道發(fā)病率為1.9-2.6/10萬，無明顯的地區(qū)和國家間的差別中老年發(fā)病較多，50-60歲是發(fā)病高峰，也可見于少數(shù)青年和兒童患者，男性略高于女性第3頁/共30頁第三頁，共31頁。病因和發(fā)病機(jī)制1.PV的紅系祖細(xì)胞不依賴EPO產(chǎn)生的內(nèi)源性紅系集落，并對(duì)其他多種造血因子（如白介素-3）高度敏感2.PV患者JAK2基因第14個(gè)外顯子點(diǎn)突變（JAK2基因編碼序列第617號(hào)位氨基酸的第一位堿基發(fā)生G-T突變），使得調(diào)控紅系祖細(xì)胞的機(jī)制異常；3.PV中30%-40%可見染色體異?？傊喝旧w異常和基因突變導(dǎo)致酪氨酸磷酸酶活性改變是主要發(fā)病機(jī)制第4頁/共30頁第四頁，共31頁。JAK2及其突變JAK2V-617FJAK2蛋白氨基酸位點(diǎn)617位置上纈氨酸被苯丙氨酸取代（即G-T點(diǎn)突變），位于JAK2的JH2假激酶區(qū)，與該激酶活性的抑制有關(guān)；JAK2（外顯子12突變）JAK2V-617F陰性患者中被發(fā)現(xiàn)。第5頁/共30頁第五頁，共31頁。這一變化導(dǎo)致JAK激酶相關(guān)的特異性受體酪氨酸磷酸化活性持續(xù)增強(qiáng)，使紅細(xì)胞對(duì)細(xì)胞因子如EPO的反應(yīng)增強(qiáng)，持續(xù)激活JAK-STAT信號(hào)途徑，從而發(fā)生PV第6頁/共30頁第六頁，共31頁。同樣的，JAK2突變也存在其他MPN中，主要為JAK2-16F，還有JAK2外顯子12突變，見于JAK2V16F陰性的PV患者；所以在真性紅細(xì)胞增多癥及原發(fā)性血小板增多癥可以發(fā)現(xiàn)一共同現(xiàn)象：這些病患的造血干細(xì)胞對(duì)于許多生長激素如EPO、GM-CSF、IL-3、SCF等都十分敏感。第7頁/共30頁第七頁，共31頁。JAK2-V617F在髓系腫瘤中并非PV獨(dú)有，但在其他髓系腫瘤發(fā)生率很低，在淋系腫瘤及PV以外其他原因造成的紅細(xì)胞增多癥并不出現(xiàn)，因此是PV的一個(gè)敏感診斷標(biāo)記。僅檢測JAK2-V617F突變雖然不能單獨(dú)用來區(qū)分不同類別的MPN，但是結(jié)合骨髓活檢的組織學(xué)依據(jù)，可以診斷ET和PMF，排除反應(yīng)性的血小板增多癥和骨髓纖維化。第8頁/共30頁第八頁，共31頁。病理生理紅細(xì)胞過度增生引起全血容量增多和血粘滯度增高，導(dǎo)致全身血管擴(kuò)張和血流緩慢，可引起血管栓塞，以靜脈血栓多見；出血系由于血管擴(kuò)張充血，血管內(nèi)皮損傷和血小板功能異常引起第9頁/共30頁第九頁，共31頁。病程進(jìn)展1.PV前期：僅有輕度紅細(xì)胞增多2.顯性PV：紅細(xì)胞顯著增多3.衰竭期或PV后骨髓纖維化期：血細(xì)胞減少無效造血，骨髓纖維化、骨髓外造血，脾功能亢進(jìn)，少數(shù)可向MDS和AML發(fā)展第10頁/共30頁第十頁，共31頁。臨床特征1.血粘滯度、容量增加和紅細(xì)胞升高造成微循環(huán)障礙：頭暈、耳鳴、視力下降、高血壓、心絞痛，面容與皮膚紫紅、肢端疼痛燒灼感、洗澡后皮膚瘙癢。2.血栓傾向：四肢、內(nèi)臟（腸系膜、肝脾等）3.出血傾向：血小板功能障礙4.其他：消化道潰瘍、脾大第11頁/共30頁第十一頁，共31頁。實(shí)驗(yàn)室特征1.血常規(guī)：RBC，HB，HCT明顯增加，全血細(xì)胞升高；2.骨髓象：增生明顯或極度活躍，血三系增生活躍，可伴有大巨核細(xì)胞與多倍體巨細(xì)胞；3.骨髓遺傳學(xué)檢測:90%以上有JAK2-V617基因異常，與血栓發(fā)生有關(guān)第12頁/共30頁第十二頁，共31頁。實(shí)驗(yàn)室特征4.紅系祖細(xì)胞培養(yǎng)：不依賴EPO形成內(nèi)源性紅系集落5.其他：血清EPO水平降低、維生素B12升高，可有血清鐵與葉酸水平降低第13頁/共30頁第十三頁，共31頁。輔助檢查1.血液學(xué)：血常規(guī)+網(wǎng)織紅細(xì)胞、血涂片及骨髓涂片+活檢、外周血JAK2V617基因突變檢測、貧血三項(xiàng)、血清EPO檢測，有條件可做骨髓紅系祖細(xì)胞培養(yǎng)；2.其他：血?dú)夥治觥⒏文I功能、胸片、肺功能、心電圖、心臟超聲及腹部B超；第14頁/共30頁第十四頁，共31頁。診斷標(biāo)準(zhǔn)主要1.Hb>185g/L(男)或Hb>165g/L(女)次要診斷：2條主要標(biāo)準(zhǔn)+1條次要標(biāo)準(zhǔn)，或主要標(biāo)準(zhǔn)第1條+2條次要標(biāo)準(zhǔn)第15頁/共30頁第十五頁，共31頁。PV的診斷臨床途徑根據(jù)外周血象和骨髓檢查區(qū)別PV、ET、PMF；測定血清EPO水平：EPO升高，PV的診斷不可能；EPO降低，進(jìn)行骨髓活檢和JAK2基因突變檢測，二者之一陽性即可診斷PV；EPO正常：如有PV特征性的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn)，結(jié)合骨髓和JAK2可作出PV診斷；如無臨床和實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn)，則進(jìn)行外周血JAK2檢測，有基因突變可診斷為PV，無基因突變則不能診斷為PV。第16頁/共30頁第十六頁，共31頁。JAK2突變對(duì)于PV的診斷意義JAK2V16F陰性，血清EPO水平正?；虻拖禄颊撸簷z測JAK2外顯子12突變和骨髓活檢；骨髓細(xì)胞學(xué)變化也是JAK2突變陰性的PV必須的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。第17頁/共30頁第十七頁，共31頁。幾種紅細(xì)胞增多癥的鑒別

真紅繼發(fā)性假性 病因不明組織缺氧或異常紅細(xì)胞生成素增血液濃縮，見加，見于高山病、紫紺型先天性于脫水、燙傷心臟病、慢性肺部疾患、腎母細(xì)等

`胞瘤等皮膚與粘膜磚紅紫紺不紅脾腫大多見罕見無高血壓常有——紅細(xì)胞容量

正常血漿容量正常或

正?；?/p>

動(dòng)脈血氧飽和度正常正常或

正常白細(xì)胞數(shù)

正常正常血小板數(shù)

正常正常中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶積分

正常正常骨髓粒、紅、巨核系紅系增生粒、紅系正常均增生促紅細(xì)胞生成素或正常

正常血清維生素B12

正常正常不依賴EPO的BFU-E生長（+） （—）（—）第18頁/共30頁第十八頁，共31頁。治療策略60歲以下，無血栓栓塞病史者，首選放血治療，將HCT控制在0.45以下。有高血栓栓塞危險(xiǎn)因素或血小板較高伴脾大者，應(yīng)根據(jù)患者年齡選擇應(yīng)用骨髓抑制治療。造血干細(xì)胞移植可作為進(jìn)展期PV治愈的有效方法之一。對(duì)于心、腦及外周動(dòng)脈缺血患者可應(yīng)用小劑量阿司匹林。第19頁/共30頁第十九頁，共31頁。治療靜脈放血治療：可在短期內(nèi)迅速降低血容量，改善或消除癥狀?？蓡为?dú)或與其他療法合用。多次放血可導(dǎo)致缺鐵，不能減少血小板，易發(fā)生血栓。方法：靜脈放血300-500ml/次，2-3次/周，直至紅細(xì)胞壓積正常。對(duì)老年人和患有心腦血管病的人，250ml/次，1次/周。注：放血僅能減少紅細(xì)胞，不能抑制骨髓增生第20頁/共30頁第二十頁，共31頁。放血療法是PV治療的基礎(chǔ)，但單純放血治療有有較高的骨髓纖維化率，較快進(jìn)入消耗期及髓樣化生，大部分患者還需在此基礎(chǔ)上加用骨髓抑制治療，才能取得滿意治療效果。第21頁/共30頁第二十一頁，共31頁。治療放射性核素32P目的：32P通過釋放β射線，直接阻止骨髓造血細(xì)胞的核分裂，抑制造血功能。適應(yīng)癥：需經(jīng)常放血治療，長期應(yīng)用骨髓抑制藥物不見效，以及肝、腎功能尚好好的老年人。但會(huì)增加急性白血病和非造血系統(tǒng)的腫瘤發(fā)生率；僅適用于老年患者。第22頁/共30頁第二十二頁，共31頁。治療骨髓抑制藥物有效率80%-85%，適用于血細(xì)胞顯著增多者，反復(fù)放血無效者；×109時(shí)須間歇用藥；羥基脲無效者可選用白消安或苯丁酸氮芥第23頁/共30頁第二十三頁，共31頁。治療干擾素：重組α干擾素主要抑制造血細(xì)胞的增殖作用，同時(shí)可以抑制血小板衍生生長因子以減少骨髓纖維組織增生；用法：每次300萬-500萬U，皮下注射，每周3次；注：能夠選擇性的抑制惡性克隆，在個(gè)別患者中達(dá)到遺傳學(xué)緩解。無任何致畸及致白血病變作用，孕婦也可應(yīng)用。第24頁/共30頁第二十四頁，共31頁。治療造血干細(xì)胞移植：適用于已經(jīng)進(jìn)展為所謂消耗期（伴有骨髓纖維化、脾大、血細(xì)胞減少）、MDS及AL的PV患者，是進(jìn)展期PV的有效治愈方法。第25頁/共30頁第二十五頁，共31頁。治療抗凝治療：對(duì)無出血傾向，有血栓栓塞高風(fēng)險(xiǎn)的PV緩沖小劑量阿司匹林值得推薦應(yīng)用。血栓栓塞高風(fēng)險(xiǎn)：高齡、男性、全血細(xì)