抗藥物在重癥感染中的定位

抗藥物在重癥感染中的定位第一頁，共四十六頁，2022年，8月28日主要內(nèi)容ICU重癥患者G+感染的病原學(xué)特點(diǎn)1治療重癥G﹢感染的主要抗菌藥物特點(diǎn)2各種MRSA藥物在重癥G+感染的各自治療優(yōu)勢3第二頁，共四十六頁，2022年，8月28日ICU中G+菌感染發(fā)生率從全球75個(gè)國家，1265所醫(yī)院的ICU中收集13796名患者進(jìn)行分析。其中，51.4%的患者存在感染，有陽性結(jié)果的細(xì)菌培養(yǎng)鑒定中，46.8%為革蘭氏陽性菌。JAMA.2009;302(21):2323-2329第三頁，共四十六頁，2022年，8月28日ICU中G+菌感染菌主要以MSSA和MRSA為主JAMA.2009;302(21):2323-2329從全球1265所ICU中收集13796名患者進(jìn)行分析。其中，2315名患者血培養(yǎng)鑒定出革蘭氏陽性菌，其中金黃色葡萄球菌及耐甲氧西林金葡菌占很大比例陽性培養(yǎng)結(jié)果中各類型G+菌所占比例第四頁，共四十六頁，2022年，8月28日ICU血流感染致病菌(MRSA/MRCNS)耐藥嚴(yán)重ICU血流感染中MRSA和MRCNS檢出率高1，并且致病菌耐藥率顯著高于非ICU患者2ICU血流感染致病菌耐藥率顯著高于非ICU21.江玲芝,等.中國現(xiàn)代醫(yī)生.2013;51(23):85-90.2.WisplinghoffH,etalClinInfectDis.2004;39(3):309-17.于1995-2002年對美國49家醫(yī)院24179例院內(nèi)BSI患者進(jìn)行為期7.5年的全國范圍同時(shí)監(jiān)測研究，分析院內(nèi)BSI的流行病學(xué)及微生物學(xué);*:耐甲氧西林;#:耐萬古霉素;^:P＜0.05;

⊥:P＜0.01*^#^*⊥檢出率%N=19N=253ICU血流感染中MRSA和MRCNS的檢出率MRCNS:耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌;MRSA:耐甲氧西林金黃色葡萄球菌;回顧性分析2010-2012年我院ICU18831份臨床血流感染患者血培養(yǎng)標(biāo)本，探討ICU內(nèi)血流感染的病原菌分布及耐藥性情況，為臨床合理選用抗生素提供依據(jù)耐藥菌的比例%第五頁，共四十六頁，2022年，8月28日我國最新研究：ICU中CRBSI主要以G﹢菌為主TaoF,etal.MedSciMonit.2015Feb19;21：550-6.第六頁，共四十六頁，2022年，8月28日主要內(nèi)容ICU重癥患者G+感染的病原學(xué)特點(diǎn)1治療重癥G﹢感染的主要抗菌藥物特點(diǎn)2各種MRSA藥物在重癥G+感染的各自治療優(yōu)勢3第七頁，共四十六頁，2022年，8月28日美國FDA目前批準(zhǔn)用于治療MRSA的抗菌藥物的主要特點(diǎn)RodvoldKAetal.ClinInfectDis2014;58(S1):S20–7.AntibioticadvantagesDisadvantagesVancomycin萬古霉素超過50年的臨床使用經(jīng)驗(yàn)VISA,hVISA,VRSA;MIC的增高而導(dǎo)致相關(guān)的臨床結(jié)局不佳；高劑量而導(dǎo)致腎毒性增加Linezolid利奈唑胺口服劑型100%的生物利用率；很好的肺組織穿透作用；對VRE有效

抑菌劑；長療程使用后引發(fā)的嚴(yán)重不良反應(yīng)(>14d);對金黃色葡萄球菌逐漸增加的耐藥率

Daptomycin達(dá)托霉素快速殺菌劑；對MRSA血流感染及右側(cè)心內(nèi)膜炎的療效顯著，對VRE有效；大量文獻(xiàn)提高達(dá)托霉素對其他MRSA感染的臨床數(shù)據(jù)被肺泡表面活性物質(zhì)結(jié)合，不用于治療肺炎；萬古霉素MIC增加的菌株對達(dá)托霉素的MIC也可能增加Tigecycline替加環(huán)素ActiveagainstVRE抑菌劑，在血清中以及在ELF中藥物濃度低；沒有被批準(zhǔn)用于HAP/VAP;消化道不良反應(yīng)高；臨床實(shí)驗(yàn)顯示的比對照組更高的死亡率治療金葡菌感染的常見抗菌藥物的主要特點(diǎn)第八頁，共四十六頁，2022年，8月28日抗耐藥的G+藥物比較產(chǎn)品名稱達(dá)托霉素替加環(huán)素利奈唑胺萬古霉素

替考拉寧

上市時(shí)間2003200520001964none類別環(huán)酯肽類四環(huán)素類

惡唑脘酮類糖肽類糖肽類抗菌類型快速殺菌抑菌

抑菌慢性殺菌慢性殺菌作用位點(diǎn)細(xì)胞膜核糖體亞單位核糖體RNA細(xì)胞壁細(xì)胞壁妊娠分級BDCCC第九頁，共四十六頁，2022年，8月28日1010TissueVancomycinTeicoplaninLinezolidDaptomycinCSF0-18%2.3~10%970%136.0%Lungalveolar11-17%4,5132%450%139.3%Blisterfluid20-30%77%10104%1468.4%17Muscle~30%6~40%1194%12-Peritonealfluid~20%7~40%1061%1535.1%17Bloodclottissue---72.7%17Synovialfluid---70.0%181.Graziani1988;2.Matzke1986;3.Albanese2000;4.Georges1997;5.Lamer1993;6.Daschner1987;7.Blevins1984;8.Wilson2000;9.Stahl1987;10.Wise1986;11.Frank1997;12.Lovering2002;13.SmPC;14.Gee2001;15.Gendjar2001.

16.Friederike2010;17.Steenbergen2005

;18.N.D.Ritchie2010Anti-MRSADrugTissuePenetration(%)第十頁，共四十六頁，2022年，8月28日治療不同類型的金葡菌感染的常見抗菌藥物11-donotuse+useonlyasalternative++gooddrugforthisindication+++verygooddrugforthisindicationMinervaAnestesiol2011；77：821-827第十一頁，共四十六頁，2022年，8月28日2011年美國IDSAMRSA根據(jù)這些藥物的不同特點(diǎn)進(jìn)行的在不同部位感染的推薦*包括了推薦強(qiáng)度和證據(jù)等級1.LiuC,BayerA,CosgroveSEetal.ClinicalpracticeguidelinesbytheInfectiousDiseasesSocietyofAmericaforthetreatmentofmethicillin-resistantStaphylococcusaureusinfectionsinadultsandchildren.ClinInfectDis.2011Jan4[Epubaheadofprint]IDSA

MRSA并沒有推薦替加環(huán)素用于MRSA感染，包括其適應(yīng)癥在內(nèi)的復(fù)雜性皮膚感染，原因是在三期臨床當(dāng)中替加環(huán)素顯示了比對照組更高的死亡率推薦等級*血流感染/自體瓣膜心內(nèi)膜炎復(fù)雜性皮膚及皮膚結(jié)構(gòu)感染肺炎骨髓炎骨&關(guān)節(jié)感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染萬古霉素A-IIA-IA-IIB-IIB-IIB-II達(dá)托霉素A-IA-I

B-IIB-II

利奈唑胺

A-IA-IIB-II(口服序貫)B-II(口服序貫)B-II第十二頁，共四十六頁，2022年，8月28日2015英國ICED指南-植入式心臟電子設(shè)備感染的經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療診斷/情況抗菌藥物劑量/途徑a早期植入后炎癥氟氯西林0.5-1gq6hpo青霉素過敏或MRSA定植患者早期植入后炎癥強(qiáng)力霉素或利奈唑胺或克林霉素100mgq12hpo600mgq12hpo450mgq6hpo非復(fù)雜性的發(fā)生器囊袋感染萬古霉素或達(dá)托霉素或替考拉寧1gq12hbiv4mg/kgq24hiv0h/12h/24h給予6mg/kg到最高劑量1g，之后q24hICED-LI或ICED-IE或等待血培養(yǎng)結(jié)果的復(fù)雜性發(fā)生器囊袋感染，如嚴(yán)重膿毒癥萬古霉素和美羅培南或達(dá)托霉素和美羅培南1gq12hb

iv1gq8hiv8-10mg/kgq24hiv1gq8hivICED-LI或ICED-IE

或發(fā)生器囊袋血培養(yǎng)陰性萬古霉素和慶大霉素c或達(dá)托霉素和慶大霉素c1gq12hbiv1mg/kgq12hiv8-10mg/kgq24hiv1mg/kgq12hivICED-LI:植入式心臟電子設(shè)備導(dǎo)線感染；ICED-LE:植入式心臟電子設(shè)備相關(guān)的自身或人工瓣膜性心內(nèi)膜炎a:如腎功能受損，所有劑量均需審查，見英國國家處方集(BNF)的藥物相互作用和注意事項(xiàng)；b:根據(jù)當(dāng)?shù)氐膮f(xié)議調(diào)整萬古霉素劑量，糖肽不耐受的或擔(dān)心腎毒性時(shí)使用達(dá)托霉素；c:旨在用于前期劑量水平＜1mg/L和給藥后水平3-5mg/L,美羅培南替代慶大霉素SandoeJA,etal.JAntimicrobChemother.2015Feb;70(2):325-359.第十三頁，共四十六頁，2022年，8月28日臨床中抗耐藥陽性菌的主流藥物為：萬古霉素，替考拉寧，達(dá)托霉素，利奈唑胺；替加環(huán)素雖然對于MRSA有抗菌作用，但是由于其血藥濃度低，而且三期臨床顯示其死亡率高于對照組，臨床并不推薦替加環(huán)素作為治療MRSA感染的主流藥物。VRE在中國目前還處于低的水平但是已經(jīng)有增高趨勢，目前治療VRE的主要藥物為達(dá)托霉素及利奈唑胺針對不同藥物的血藥濃度及組織分布特點(diǎn)，各種指南及綜述對于上述幾種藥物有類似的定位：糖肽類（以萬古霉素為主）為治療MRSA的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，可用于各種類型部位感染；利奈唑胺由于在肺組織濃度高在治療MRSA肺炎顯示其優(yōu)于萬古霉素的優(yōu)勢；達(dá)托霉素由于快速殺菌且血濃度高，對于治療MRSA血流感染/心內(nèi)膜炎及其并發(fā)感染具有快速控制感染的特點(diǎn)。小結(jié)第十四頁，共四十六頁，2022年，8月28日主要內(nèi)容ICU重癥患者G+感染的病原學(xué)特點(diǎn)1治療重癥G﹢感染的主要抗菌藥物特點(diǎn)2各種MRSA藥物在重癥G+感染的各自治療優(yōu)勢3第十五頁，共四十六頁，2022年，8月28日萬古霉素

MRSA標(biāo)準(zhǔn)治療抗菌藥物由于萬古霉素MIC在變化,治療時(shí)關(guān)注其血藥濃度,尤其對于嚴(yán)重的MRSA感染第十六頁，共四十六頁，2022年，8月28日TimeAfterDrugAdministration－Hours01234567891002345678910drugSerumConcentration－(μg/ml)TimetoPeakConcentrationMaximumSerumDrugConcentrationPeakofSerumConcentrationMIC中毒濃度萬古霉素在不同劑量及途徑給藥后藥-時(shí)曲線第十七頁，共四十六頁，2022年，8月28日給藥方案谷濃度（mg/L）AUC24h/MICMIC=1（mg/L）MIC=2（mg/L）1gq12h5-102501252gq12h或1gq8h15-20400－Moise-BroderPAetal.ClinPharmacokinet2004:43(13):925萬古霉素PK/PD靶值A(chǔ)UC24h/MIC：400第十八頁，共四十六頁，2022年，8月28日治療金黃色葡萄球菌引起的復(fù)雜感染時(shí)，如菌血癥、心內(nèi)膜炎、骨髓炎、腦膜炎和醫(yī)院獲得性肺炎，為了增加感染灶內(nèi)藥物濃度，提高治療有效性，建議將其谷濃度維持在15～20mg/L，如致病菌MIC≤1mg/L，目前劑量達(dá)到了多數(shù)病人的AUC24h/MIC≥400

當(dāng)萬古霉素MIC≥2mg/L時(shí)，常規(guī)劑量不能達(dá)到AUC24h/MIC＞400，應(yīng)選用其他抗菌藥物萬古霉素谷濃度>10

mg/L時(shí)發(fā)生腎毒性的危險(xiǎn)增加，對大劑量給藥（目標(biāo)是將谷濃度維持在15～20mg/L的范圍）的病人，或者具有發(fā)生腎毒性高危因素的病人，如同時(shí)使用其它腎毒性藥物，進(jìn)行TDM

證據(jù)水平=III，建議等級=B萬古霉素TDM推薦指南第十九頁，共四十六頁，2022年，8月28日萬古霉素的治療指南總結(jié)

RecommendedbyIDSA,ASHSP,SIDP負(fù)荷劑量25–30mg/kg有效的谷濃度(在給第4劑藥之前抽血測定)谷濃度要>10g/mL，否則容易誘發(fā)hVISA/VISA的產(chǎn)生對于復(fù)雜性感染(如血流感染、心內(nèi)膜炎、骨髓炎、骨關(guān)節(jié)感染、HAP/VAP、CNS)谷濃度應(yīng)大于>15-20g/mLAUC/MICof>400(谷濃度>15-20g/mL)

MIC1mg/L:15–20mg/kgevery8–12h(1.5gq12h)MIC2mg/L:

不可能達(dá)標(biāo)！需使用其他藥物Individualdoses>1g,extendedinfusionperiod(1.5–2h)RybakMJetal.ClinInfectDis2009;49:325-7.LiuCetal.ClinInfectDis2011;1–38.第二十頁，共四十六頁，2022年，8月28日谷濃度(mg/L)治療失敗<10(n=70)46(66%)*10–15(n=90)52(58%)*15–20(n=86)34(40%)>20(n=62)31(50%)1。KullarR,DavisSL,LevineDP,etal.Impactofvancomycinexposureonoutcomesinpatientswithmethicillin-resistantStaphylococcusaureusbacteremia:supportforconsensusguidelinessuggestedtargets.ClinInfectDis2011;52:975-981谷濃度(mg/L)MeanAUC29.4μg/mL318±111μg/h/mL20.4μg/mL418±152μg/h/mL1Moise-BroderClinPharmacok2004;43:925-42;2JeffresChest2006;130:947-552CharlesPCID2004;38:448-51;3JeffresMChest2006;4HidayatLArchInternMed2006;166:2138-44;LodiseAAC2008;52:3315-20;MaorJID2009;199:619-24P<0.05AUC/MIC是預(yù)測萬古霉素療效最有價(jià)值的PK參數(shù)，目標(biāo)值≥400；當(dāng)AUC數(shù)據(jù)沒有的時(shí)候，谷濃度也可以做為參考谷濃度與AUC有正相關(guān),但個(gè)體差異大第二十一頁，共四十六頁，2022年，8月28日

萬古霉素PTA達(dá)標(biāo)與MIC、給藥劑量及腎毒性關(guān)系ClinicalInfectiousDiseases2011;52(8):969–974第二十二頁，共四十六頁，2022年，8月28日當(dāng)你無法獲得萬古霉素的谷濃度，也沒有MIC值，更沒有AUC值做參考的時(shí)候，如何去評估和預(yù)測萬古霉素的臨床效果？第二十三頁，共四十六頁，2022年，8月28日萬古霉素臨床反應(yīng)與AUIC達(dá)標(biāo)率有正相關(guān)性MoisePA,ForrestA,BhavnaniSM,etal.AreaundertheinhibitorycurveandapneumoniascoringsystemforpredictingoutcomesofvancomycintherapyforrespiratoryinfectionsbyStaphylococcusaureus.AmJHealth-SystPharm2000;57(Suppl2):S4-9臨床反應(yīng)%第二十四頁，共四十六頁，2022年，8月28日萬古霉素給藥后48-72小時(shí)無臨床反應(yīng)，是導(dǎo)致治療失敗的高危因素一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究顯示，約有38%的MRSA血流感染患者對萬古霉素初始治療無臨床反應(yīng)。給藥后48-72小時(shí)無臨床反應(yīng)，是導(dǎo)致治療萬古霉素治療失敗的高危因素治療失敗率%P＜0.000124/4213/69無臨床反應(yīng)增加25倍的治療失敗風(fēng)險(xiǎn)：OR(95%CI):24.905(4.800-129.225)一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，對111例MRSA引起的血流感染患者給予初始萬古霉素治療，研究萬古霉素初始給藥后，72h有無臨床反應(yīng)是否與臨床治療失敗、持續(xù)性菌血癥及感染相關(guān)死亡有聯(lián)系JooJ,etal.ClinTher.2013Jul;35(7):995-1004.

第二十五頁，共四十六頁，2022年，8月28日

萬古霉素PK/PD特點(diǎn)為時(shí)間依賴性PAE長抗菌藥物殺菌特點(diǎn)，建議指標(biāo)：AUC24h/MIC≥400

，或者維持有效谷濃度15～20mg/L的范圍；MIC2mg/L:

不可能達(dá)標(biāo)！建議使用其他藥物由于萬古霉素中毒窗較窄，建議治程中進(jìn)行TDM，個(gè)體化給藥如果臨床中無法進(jìn)行個(gè)體化血藥濃度檢測，可以根據(jù)臨床療效調(diào)整給藥方案，對于重癥感染患者，也許72小時(shí)評估萬古霉素療效及調(diào)整給藥方案更科學(xué)萬古霉素臨床給藥方案制定與優(yōu)化第二十六頁，共四十六頁，2022年，8月28日利奈唑胺肺組織濃度高,治療肺炎臨床療效好口服生物利用度好利奈唑胺血漿濃度低且為抑菌劑，不作為治療MRSA血流感染及IE的藥物第二十七頁，共四十六頁，2022年，8月28日利奈唑胺在肺組織中具有高的濃度，相對而言血濃度不高ConteJEJretal.AntimicrobAgentsChemother.2002;46:1475-1480.一項(xiàng)由25名健康志愿者參加的前瞻性、開放性研究，給予斯沃600mg，po，q12h,給藥5次后測定受試者血漿及肺上皮襯液中藥物濃度給藥后時(shí)間(小時(shí))肺上皮細(xì)胞襯液濃度血漿濃度平均濃度(ug/mL)金葡菌MIC

在12h給藥期間，利奈唑胺在肺組織中濃度始終高于對金葡菌MIC90第二十八頁，共四十六頁，2022年，8月28日利奈唑胺無血流感染適應(yīng)癥，且血漿濃度低于MRSA的MIC90值利奈唑胺適應(yīng)癥1萬古霉素耐藥的屎腸球菌引起的感染院內(nèi)獲得性肺炎社區(qū)獲得性肺炎復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染非復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染無血流感染膿毒癥患者，利奈唑胺血漿濃度低于MRSA的MIC90值21.利奈唑胺產(chǎn)品說明書.2.ThallingerC,etal.JAntimicrobChemother.2008;61:173-6.利奈唑胺對MRSA的MIC90值給藥時(shí)間(h)0510152025012345678血漿濃度利奈唑胺濃度(mg/L)第二十九頁，共四十六頁，2022年，8月28日達(dá)托霉素達(dá)托霉素是個(gè)快速殺菌藥物，對于生物被膜及其他靜止生長期細(xì)菌具有快速強(qiáng)大的殺菌作用，能夠快速控制感染，使得嚴(yán)重感染患者獲益最大第三十頁，共四十六頁，2022年，8月28日作用位點(diǎn)在細(xì)菌細(xì)胞膜與G+菌細(xì)胞膜不可逆結(jié)合使細(xì)胞膜快速去極化導(dǎo)致細(xì)菌非溶解性死亡對生長期和靜止期細(xì)菌均有快速殺菌作用SilvermanJA,PerlmutterNG,ShapiroHM.AntimicrobAgentsChemother.分子式：C72H101N17O26

分子量：1620.67親脂端達(dá)托霉素—首個(gè)全新環(huán)脂肽類全新一類抗生素，具有獨(dú)特的殺菌機(jī)制達(dá)托霉素獨(dú)特的作用機(jī)制保證療效第三十一頁，共四十六頁，2022年，8月28日對于金葡菌，2-4倍MIC的達(dá)托霉素達(dá)到殺菌作用（降低3log)只需1h左右；VRE:2~6hPAE：葡萄球菌2.5h（）PA-SME（sub-MIC）：0.4/MIC:3.0~>12h,支持1日1次給藥

對數(shù)生長期殺菌效果比靜止期好，靜止期比其他抗菌藥，殺菌率有顯著性升高ClinicalMicrobiologyNewsletter:Vol.24,No.5;March1,2002達(dá)托霉素體外藥效學(xué)-快速殺菌活性第三十二頁，共四十六頁，2022年，8月28日達(dá)托霉素對于MRSA腹腔感染的粒缺老鼠的快速殺菌作用MortinLI,LIT,VanPraaghADG,ZhangS,ZhangX-X,AlderJD.Rapidbactericidalactivityofdaptomycinagainstmethicillin-resistantandmethicillin-susceptibleStaphylococcusaureusperitonitisinmiceasmeasuredwithbioluminescentbacteria.AntimicrobAgentsChemother.2007;51:1787-1794.達(dá)托霉素萬古霉素利奈唑胺PO生理鹽水第三十三頁，共四十六頁，2022年，8月28日34VancomycinControlCeftriaxoneDaptomycinTheAmericanJournalofSurgery192(2006)344–354Day1Day2Day4達(dá)托霉素對生物被膜下的金黃色葡萄球菌的清除作用第三十四頁，共四十六頁，2022年，8月28日MeanCFU/mlofMRSAinBiofilm達(dá)托霉素可有效對抗生物被膜Raad,etal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy,2007,51:1656–1660Dapto,達(dá)托霉素;Lzd,利奈唑胺;Vanco,萬古霉素;Tige,替加環(huán)素;Mino,米諾環(huán)素;Rifam,利福平不同抗生素使用24h后對生物被膜下的MRSA的作用效果在MRSA生物被膜模型中的抗菌活性比較在MRSA生物被膜模型中的時(shí)間殺菌曲線第三十五頁，共四十六頁，2022年，8月28日達(dá)托霉素不會造成細(xì)菌崩解，可以減少炎性反應(yīng)達(dá)托霉素不會造成細(xì)菌崩解，可以減少因細(xì)菌死亡溶解而釋放細(xì)菌毒素入血所引起的毒性反應(yīng)沒有抗生素達(dá)托霉素8mg/L,1h達(dá)托霉素8mg/L,24h達(dá)托霉素不會造成MRSA死亡后崩解11.WaleLJ,etal.JMedMicrobiol.1989Sep;30(1):45-9.2.EnglishBK,etal.AntimicrobAgentsChemother.2006Jun;50(6):2225-7.1：研究達(dá)托霉素對從既往研究中隨機(jī)選取的2株金黃色葡萄球菌和1株腸球菌的體外活性及殺菌時(shí)細(xì)菌形態(tài)的改變達(dá)托霉素對于MRSA炎癥因子釋放量顯著低于萬古霉素2010000200003000040000500006000070000TNF,pg/ml社區(qū)獲得性MRSA達(dá)托霉素萬古霉素**2：分析研究達(dá)托霉素、萬古霉素、苯唑西林治療臨床分離到的6株金黃色葡萄球菌感染時(shí)，采用酶聯(lián)免疫吸附測定TNF炎癥因子的釋放量；*:p<0.05院內(nèi)獲得性MRSA第三十六頁，共四十六頁，2022年，8月28日37給藥劑量：0.5~

12mg/kg線性PK具濃度依賴性，PK符合二室模型,連續(xù)3天達(dá)到穩(wěn)態(tài)，6mg/kg,Cmin_ss:9mg/L半衰期約為8.91.3h,日1次給藥約80%經(jīng)腎臟清除，CLt:7~9mL/h/kg；CLr:4~7mL/h/kg血漿蛋白結(jié)合率是可逆的,約為91.7%Vd

=0.104±0.013L/kg,提示藥物主要分布于血流和間隙液，優(yōu)先分布于血流豐富的臟器Drugs2007;67(10):1483-1512達(dá)托霉素PK特點(diǎn)第三十七頁，共四十六頁，2022年，8月28日【用法用量】1、用法給藥持續(xù)時(shí)間：本品靜脈注射時(shí)，注射持續(xù)時(shí)間應(yīng)為2分鐘；靜脈滴注時(shí)，滴注持續(xù)時(shí)間應(yīng)為30分鐘。請?jiān)斠娬f明書。2、劑量（1）復(fù)雜性皮膚及軟組織感染：按4mg/kg劑量將本品溶解在0.9%氯化鈉注射液中，每24小時(shí)靜脈給藥一次，共7～14天。（2）金黃色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐藥)血流感染（菌血癥），以及伴發(fā)的右側(cè)感染性心內(nèi)膜炎：按6mg/kg劑量將本品溶解在0.9%氯化鈉注射液中，每24小時(shí)靜脈給藥一次，療程為2～6周。使用本品超過28天的安全數(shù)據(jù)有限。在國外完成的III期臨床試驗(yàn)中，共有14名患者接受了超過28天的本品治療。

其它請?jiān)斠娬f明書。達(dá)托霉素簡明處方信息第三十八頁，共四十六頁，2022年，8月28日要達(dá)到：1、最佳抗菌效果2、最小耐藥3、金葡菌AUC24/MIC90

?458~666AUIC=————AUC24hMIC90在MIC以上的時(shí)間Cmax（峰）血清抗菌藥濃度Time(h)AUC達(dá)托霉素給藥方案的優(yōu)化AUC24為24小時(shí)內(nèi)曲線下面積劑量Mg/kgAUC0-24449466328858101039121277MRSA的MIC90為0.5ug/ml第三十九頁，共四十六頁，2022年，8月28日CUBICIN?(daptomycinforinjection)forIntravenousUseInitialU.S.Approval:2003WenischJM.JAntimicrobChemother.2012Apr;67(4):977-83腎功能不全患者也可使用達(dá)托霉素成年患者的推薦劑量注：a.如可能，應(yīng)在血液透析日完成血液透析后再給予本品肌酐清除率（CLCR）劑量方案復(fù)雜性皮膚及軟組織感染金黃色葡萄球菌血流感染≥30ml/min每24小時(shí)4mg/kg每24小時(shí)6mg/kg＜30ml/min，包括血液透析和CAPD每48小時(shí)4mg/kga每48小時(shí)6mg/kga一項(xiàng)在ICU接受CVVHDF患者的研究：6mg/kg每24h給藥峰濃度和谷濃度均逐漸增高，有藥物聚集的風(fēng)險(xiǎn)。8mg/kg每48h給藥，峰濃度和谷濃度穩(wěn)定第四十頁，共四十六頁，2022年，8月28日對骨骼肌細(xì)胞膜的擾動引起，具體機(jī)制未明確對心肌和平滑肌無毒性特點(diǎn)-停藥后可逆-停藥后3天內(nèi)癥狀緩解或消失-CPK一般在10天后回落到正常值水平

對CPK水平升高的患者-CPK>1000U/L(~5×ULN)且有肌肉癥狀的患者應(yīng)終止治療-CPK升高≥10×ULND的患者應(yīng)終止治療，不論其是否有癥狀達(dá)托霉素的骨骼肌效應(yīng)第四十一頁，共四十六頁，2022年，8月28日達(dá)托霉素的治療金黃色葡萄球菌感染療效不亞于2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)治療，且對MRSA和MSSA療效一致144.644.4臨床有效率(%)a010203040506070MRSAMSSA達(dá)托霉素MRSA=methicillin-resistantS.aureus;MSSA=methicillin-susceptibleS.aureus;ITT=intenttotreat;CI=confidenceinterval.aSuccessratesforpathogen-specifictherapyat6-wkTestofCureinMRSAandMSSApatients(ITTpopulation);bMeanvancomycintroughwas14.1μg/mL.1.Dataonfile.CubistPharmaceuticals,Inc.;Lexington,MA.20/4533/7432.6DifferenceinSuccessRates(95%CI):11.8%(–8.3,32.1)14/43