細(xì)胞治療行業(yè)深度報(bào)告

目錄C

O

N

T

E

N

T

S0102035細(xì)胞治療：CAR-T最成熟CAR-T技術(shù)最成熟；CAR-NK易于規(guī)模化，更安全；TIL特異性更強(qiáng)；TCR-T更適合實(shí)體瘤治療管線快速增長(zhǎng)，市場(chǎng)爆發(fā)在即管線：仍快速增長(zhǎng)，異體占比提升；靶點(diǎn)：實(shí)體瘤開始逐步突破；上市：CD19和BCMA

已商業(yè)化；銷售額：快速增長(zhǎng)，持續(xù)突破；中國(guó)：爆發(fā)在即，值得期待CAR-T局限與策略CAR-T挑戰(zhàn)：抗原逃逸控制、毒副作用控制&商業(yè)化前景分歧、可及性較差；實(shí)體瘤CAR-T挑戰(zhàn)：缺乏有效靶點(diǎn)、腫瘤微環(huán)境免疫抑制&異質(zhì)性；同種異體CAR-T挑戰(zhàn)：GVHD&宿主免疫排斥頭部企業(yè)初步完成管線&技術(shù)儲(chǔ)備投資建議&風(fēng)險(xiǎn)提示看好本土CAR-T和CDMO龍頭成長(zhǎng)空間0405細(xì)胞治療01CAR-T：技術(shù)最成熟CAR-NK：易于規(guī)模化，更安全TIL：特異性更強(qiáng)TCR-T：更適合實(shí)體瘤治療6藥物：不斷向免疫系統(tǒng)治療進(jìn)化1.17治療技術(shù)在向更貼近人類體內(nèi)免疫系統(tǒng)/基因修正水平對(duì)抗疾病的方向進(jìn)化從小到大：治療藥物從小分子向大分子，再到免疫細(xì)胞進(jìn)化；從抑制到免疫：從抑制劑到免疫調(diào)節(jié)（免疫抑制劑），再到免疫治療（細(xì)胞治療），最后向基因治療進(jìn)化；腫瘤免疫治療是繼手術(shù)治療、放化療、靶向治療之后的腫瘤治療領(lǐng)域的新突破，其通過施以過繼免疫細(xì)胞和/或激活患者自身免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生和增強(qiáng)機(jī)體特異性抗腫瘤免疫應(yīng)答，進(jìn)而控制或消除癌細(xì)胞。腫瘤免疫治療包括單克隆抗體類免疫檢查點(diǎn)抑制劑、治療性抗體、癌癥疫苗、細(xì)胞治療和小分子抑制劑等。細(xì)胞治療的核心機(jī)制：是對(duì)腫瘤患者或健康供者來源的免疫細(xì)胞于體外進(jìn)行基因改造，賦予其腫瘤靶向性識(shí)別和殺傷能力，經(jīng)體外擴(kuò)增后將其回輸患者體內(nèi)，對(duì)腫瘤發(fā)起精準(zhǔn)、高效的攻擊，并可激活自身免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答。因其在體內(nèi)繼續(xù)擴(kuò)增，免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品被稱為“活”的藥物。根據(jù)細(xì)胞類別分類，目前腫瘤免疫細(xì)胞治療主要包括CAR-T、TCR-T、TIL和CAR-NK

治療等。資料來源：Nature，浙商證券研究所從外源到內(nèi)生：從外源分子到人體免疫細(xì)胞/系統(tǒng)（T細(xì)胞、蛋白降解機(jī)制）進(jìn)化。圖1：疾病治療藥物進(jìn)化趨勢(shì)圖2：T細(xì)胞殺傷腫瘤過程CAR-T：技術(shù)最成熟8資料來源：Int

JHematol，Nature

Reviews

DrugDiscovery，浙商證券研究所CAR-T（ChimericAntigenReceptorT-Celllmmunotherapy），即嵌合抗原受體T細(xì)胞療法，是一種細(xì)胞療法。其治療原理為：提取病人自身的T細(xì)胞，通過基因編輯技術(shù)，導(dǎo)入嵌合抗原受體（CAR）基因，并在體外進(jìn)行擴(kuò)增，再將經(jīng)過修飾的T細(xì)胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。圖3：CAR-T制備和治療流程CAR-T細(xì)胞殺傷機(jī)制：直接與腫瘤細(xì)胞表面的特異性抗原相結(jié)合而被激活，通過釋放穿孔素、顆粒酶素B等直接殺傷腫瘤細(xì)胞，同時(shí)還通過釋放細(xì)胞因子募集人體內(nèi)源性免疫細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞，從而達(dá)到治療腫瘤的目的，而且還可形成免疫記憶T細(xì)胞，獲得特異性的抗腫瘤長(zhǎng)效機(jī)制。圖4：CAR-T細(xì)胞殺傷機(jī)制1.1CAR-T：技術(shù)最成熟結(jié)構(gòu)：CAR主要由胞外結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域這三個(gè)功能域構(gòu)成。胞外結(jié)構(gòu)域：主要包括抗原識(shí)別結(jié)構(gòu)域（scFv）和鉸鏈區(qū)(Hinge)，其中scFv是CAR特異性結(jié)合腫瘤抗原的基礎(chǔ)，由單克隆抗體的輕鏈（VL）和重鏈（VH）通過多肽連接而成。目前臨床上主要針對(duì)靶向腫瘤相關(guān)抗原（TAA,

如CD19、CD20、CD22、CD30、CD33、BCMA等靶點(diǎn)）來開發(fā)抗體。鉸鏈區(qū)連接scFv和跨膜結(jié)構(gòu)域，鉸鏈區(qū)的長(zhǎng)度取決于靶細(xì)胞抗原表位的位置及暴露程度?？缒そY(jié)構(gòu)域：將CAR的胞外結(jié)構(gòu)域與胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)構(gòu)域連接，常用的跨膜結(jié)構(gòu)域來源于CD4，CD8α，CD28和CD3ζ。胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域：由共刺激域和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)構(gòu)域構(gòu)成，共刺激域通常來自CD28受體家族（CD28、ICOS）或腫瘤壞死因子受體家族(4-1BB、OX40、CD27)，可協(xié)同共刺激分子和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的雙重活化，使T細(xì)胞持續(xù)增殖并釋放細(xì)胞因子，提高T細(xì)胞的抗腫瘤能力。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)構(gòu)域通常為T細(xì)胞受體TCR/CD3ζ鏈或免疫球蛋白Fc受體FcεＲIγ鏈，含有免疫受體酪氨酸活化基序(ITAMs)，發(fā)揮T細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能。9資料來源：恒潤(rùn)達(dá)生招股書，Nature

Reviews

Cancer，浙商證券研究所圖5：典型CAR結(jié)構(gòu)圖6：CAR-T細(xì)胞作用機(jī)制1.1CAR-T：不斷進(jìn)階，追求更高效、更廉價(jià)10（GVDH）。資料來源：《Biomedicine

&

Pharmacotherapy》，醫(yī)藥魔方，浙商證券研究所圖8：CAR-T類型第一代CAR包含細(xì)胞內(nèi)信號(hào)域，但沒有共刺激分子。這類

CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)的持續(xù)擴(kuò)增有限，不具備大規(guī)模殺滅腫瘤細(xì)胞的能力，在臨床試驗(yàn)中的效果并不理想。第二代CAR在胞內(nèi)添加了一個(gè)共剌激域（CD28、4-1BB、OX40等），胞外識(shí)別腫瘤細(xì)胞的單鏈抗體與腫瘤靶抗原結(jié)合后，可使T細(xì)胞同時(shí)獲得抗體刺激信號(hào)及共刺激信號(hào)。這使得第二代CAR-T細(xì)胞的活化能力遠(yuǎn)遠(yuǎn)強(qiáng)于第一代，并能夠在體內(nèi)存活時(shí)間更長(zhǎng)，增加增殖能力，同時(shí)提升其消滅腫瘤細(xì)胞的能力。目前所有FDA批準(zhǔn)的CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品都是基于第二代設(shè)計(jì)，具有CD28或4-1BB共刺激域。圖7：1-4代CAR-T特點(diǎn)第三代CAR則是同時(shí)加入2個(gè)共刺激分子，意在增強(qiáng)對(duì)腫瘤的裂解能力，分泌更多的細(xì)胞因子，從而增強(qiáng)對(duì)腫瘤的殺傷力，CD28+4-1BB

或者CD28+OX40時(shí)比較常見的雙共刺激分子組合。第三代CAR是否優(yōu)于第二代，還有待臨床試驗(yàn)證明。第四代CAR的設(shè)計(jì)，則是結(jié)構(gòu)中CAR添加了可控性自殺基因和促炎癥細(xì)胞因子（IL-12，IL-15，IL-18等），從而實(shí)現(xiàn)對(duì)CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)存活時(shí)限的可控，并增強(qiáng)殺傷實(shí)體瘤的效果。第五代CAR：“現(xiàn)貨”通用型CAR-

T，設(shè)計(jì)原則為通過CRISPR/

Cas9基因編輯的方法破壞T細(xì)胞的TCR基因和HLAⅠ類基因產(chǎn)生同種異體的通用CAR-T細(xì)胞，消除移植物抗宿主病1.1CAR-NK

VS

CAR-T：易于規(guī)?；a(chǎn)，更安全CAR-NK

細(xì)胞治療，全稱嵌合抗原受體NK

細(xì)胞治療。11資料來源：ExpertReviews

in

Molecular

Medicine,恒潤(rùn)達(dá)生招股書，浙商證券研究所與CAR-T

細(xì)胞治療相似，CAR-NK

細(xì)胞治療亦需要將CAR

導(dǎo)入NK

細(xì)胞，從而賦予其特異性地識(shí)別、殺傷腫瘤細(xì)胞的能力。NK細(xì)胞發(fā)揮細(xì)胞殺傷作用的機(jī)制主要包括

：1）分泌

胞質(zhì)粒，其中包有穿孔素（Perforin）和顆粒酶（Granzyme）等細(xì)胞毒性顆粒；2）表達(dá)腫瘤壞死因

子，如凋亡相關(guān)因子配體(FasL)和腫瘤壞死因子相關(guān)誘導(dǎo)配體(TRAIL)等，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；3）通過表達(dá)FcγRIII

(CD16)

與腫瘤抗原特異性抗體Fc段結(jié)合，介

導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）。圖9：NK細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞機(jī)制優(yōu)點(diǎn)：1）NK細(xì)胞的來源廣泛：包括NK92細(xì)胞系、外周血單核細(xì)胞（PBMC）、CD34+造血祖細(xì)胞（HPC）、臍帶血（UCB）細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）。臨床試驗(yàn)多使用NK92細(xì)胞系，具有無(wú)限體外增殖能力，不需從病人血液提取，更易于體外培養(yǎng)和基因改造。2）CAR-NK更安全：a）存活時(shí)間短，降低對(duì)非腫瘤細(xì)胞損害：存活時(shí)間一般為幾天到兩周。b）CRS風(fēng)險(xiǎn)?。篊AR-NK細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子主要是IFNγ和GM-CSF，不同于CAR-T產(chǎn)生的其他細(xì)胞因子，如TNFα,IL-1,

and

IL-6,

可以降低CRS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。3）更易于現(xiàn)貨生產(chǎn)：異體來源NK細(xì)胞不表達(dá)個(gè)體特異性TCR，出現(xiàn)移植物抗宿主病的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)低于異體T

細(xì)胞治療，更適于被開發(fā)為

“現(xiàn)貨型”免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品，易于大規(guī)模產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用。圖10：CAR-NK制備流程1.2TIL

VS

CAR-T：特異性更強(qiáng)細(xì)胞療法免疫細(xì)胞來源腫瘤識(shí)別率提升治療手段TIL療法腫瘤組織中T細(xì)胞60%+識(shí)別對(duì)腫瘤細(xì)胞具有特異性T細(xì)胞，分離擴(kuò)增，擴(kuò)大免疫應(yīng)答CAR-T血液中T細(xì)胞不及0.5%基因編輯改造CAR，導(dǎo)入T細(xì)胞增強(qiáng)抗原識(shí)別TCR-T基因編輯改造TCR，導(dǎo)入T細(xì)胞增強(qiáng)抗原識(shí)別與CAR-T等細(xì)胞治療相比較：免疫細(xì)胞來源不同：TIL的免疫細(xì)胞來自于腫瘤組織，而其他細(xì)胞免疫療法大部分來取自血液，這直接決定了免疫細(xì)胞識(shí)別腫瘤的能力。據(jù)藥渡網(wǎng)數(shù)據(jù)，腫瘤里分離出的免疫細(xì)胞，有60%以上能識(shí)別腫瘤，而血液里面分離的免疫細(xì)胞，不到0.5%；特異性更強(qiáng)：具有合適的趨化因子受體系統(tǒng)，可以更好地浸潤(rùn)腫瘤組織，同時(shí)是非選擇的腫瘤特異性殺傷T細(xì)胞，腫瘤特異性強(qiáng)，可識(shí)別并特異性靶向多種腫瘤抗原，可以克服腫瘤異質(zhì)性問題并且不識(shí)別正常組織。12資料來源：藥渡網(wǎng)，浙商證券研究所腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞（TILs)

：人體有一部分淋巴細(xì)胞能侵入到腫瘤組織中，并對(duì)腫瘤起識(shí)別、抵抗和攻擊作用，被稱為腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞。它包括T細(xì)胞及NK細(xì)胞，大多數(shù)情況下以CD3+、CD8+和T細(xì)胞為主。TIL療法：是從腫瘤附近組織中分離出TIL細(xì)胞，加入生長(zhǎng)因子IL-2進(jìn)行體外大量擴(kuò)增，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，從而擴(kuò)大免疫應(yīng)答，治療原發(fā)或繼發(fā)腫瘤的方法。TIL療法不是簡(jiǎn)單的擴(kuò)增回輸，而是要確定患者病例中特定的突變。之后利用突變信息找到能夠最有效瞄準(zhǔn)這些突變的T細(xì)胞，最后提取出專門針對(duì)患者腫瘤中細(xì)胞突變的T細(xì)胞，這些細(xì)胞具有精準(zhǔn)識(shí)別癌細(xì)胞的能力。作用機(jī)制：TIL產(chǎn)生的抗腫瘤效應(yīng)主要是細(xì)胞免疫反應(yīng)，作用機(jī)制是通過釋放細(xì)胞毒素直接殺傷腫瘤細(xì)胞。表2：細(xì)胞療法對(duì)比圖11：TIL制備流程1.3TCR-T

VS

CAR-T：更適合實(shí)體瘤治療TCR-T：全稱“T細(xì)胞受體工程化T細(xì)胞療法”，主要通過基因編輯技術(shù)，將能特異性識(shí)別腫瘤抗原的T細(xì)胞受體（TCR）基因?qū)牖颊咦陨淼腡細(xì)胞內(nèi)，使其表達(dá)外源性TCR，從而具有特異性殺傷腫瘤細(xì)胞的活性。結(jié)構(gòu)：TCR是一種異二聚體，由兩條不同的跨膜多肽鏈組成：一條α鏈和一條β鏈，每一條都包含一個(gè)固定區(qū)域（固定T細(xì)胞表面膜內(nèi)的鏈）及一個(gè)可變區(qū)域（識(shí)別并結(jié)合MHC呈遞抗原）。TCR以非共價(jià)鍵與CD3結(jié)合，形成TCR-CD3復(fù)合物，通過識(shí)別并結(jié)合MHC呈遞的抗原從而激活T細(xì)胞，促進(jìn)T細(xì)胞的分裂與分化。CAT-T：依靠的是人工設(shè)計(jì)的單鏈抗體片段（CAR），只能識(shí)別腫瘤表面的抗原，通過胞內(nèi)共刺激分子傳遞信號(hào)，進(jìn)而激活T細(xì)胞。TCR-T：可識(shí)別腫瘤表面和內(nèi)部抗原，更適合實(shí)體瘤治療。TCR-T更類似于人體中天然的T細(xì)胞，主要依靠親和力優(yōu)化的13資料來源：Healthcare，浙商證券研究所圖12：CAR-T與TCR-T元件示意圖或者是純天然的TCR識(shí)別腫瘤MHC分子呈遞的抗原，通過TCR-CD3復(fù)合物向胞內(nèi)傳遞刺激信號(hào)。因此，TCR-T不光能夠識(shí)別腫瘤表面的抗原，更能夠識(shí)別腫瘤內(nèi)部成百上千個(gè)抗原。正是這點(diǎn)，使TCR-T更適合應(yīng)用于實(shí)體瘤治療。表3：CAR-T與TCR-T對(duì)比TCR-TCAR-T識(shí)別抗原類型可識(shí)別更大范圍的潛在腫瘤特異性抗原僅可識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面抗原，可識(shí)別細(xì)胞表面蛋白質(zhì)、多糖及脂類蛋白識(shí)別抗原位置胞內(nèi)+表面抗原均可識(shí)別主要識(shí)別表面蛋白，90%細(xì)胞內(nèi)蛋白不可識(shí)別實(shí)體瘤應(yīng)用范圍被認(rèn)為具有更優(yōu)治療效果被認(rèn)為實(shí)體瘤應(yīng)用具有局限性，但是也在不斷突破MHC限制性需要MHC分子，因此無(wú)法像CAR-T開發(fā)出通用型版本，限制使用范圍無(wú)MHC限制，越過MHC提呈機(jī)制直接識(shí)別腫瘤細(xì)胞，可獲得共刺激信號(hào)1.4管線與市場(chǎng)02管線：仍快速增長(zhǎng)，異體占比提升靶點(diǎn)：實(shí)體瘤開始逐步突破上市：CD19和BCMA

已商業(yè)化銷售額：快速增長(zhǎng)，持續(xù)突破中國(guó)：爆發(fā)在即，值得期待14管線：仍快速增長(zhǎng)，異體占比持續(xù)提升2.115資料來源：Nature

Reviews

Drug

Discovery，浙商證券研究所按照管線數(shù)量看：均呈現(xiàn)快速增長(zhǎng)截止2022年4月15日，全球腫瘤免疫治療的管線中有2756種活躍的細(xì)胞治療藥物管線，2022年相較2021年底增長(zhǎng)36%。2021年YOY43%，2020年YOY61%，細(xì)胞治療管線仍以較快的速度不斷增長(zhǎng)。圖13：細(xì)胞治療管線數(shù)量和靶點(diǎn)數(shù)按照細(xì)胞療法類型看：CAR-T最多CAR-T管線持續(xù)領(lǐng)先，比2021年底增長(zhǎng)24%。NK細(xì)胞療法相較2021年底增長(zhǎng)了55%。TCR-T相較2021年底增長(zhǎng)了23%；TIL相較2021年底增長(zhǎng)了32%；其他不同于T細(xì)胞的療法(例如DC細(xì)胞、干細(xì)胞或髓細(xì)胞)探索性在加強(qiáng)。

圖14：細(xì)胞治療管線數(shù)量變化靶點(diǎn)：實(shí)體瘤開始逐步突破16從靶點(diǎn)看：血液瘤靶點(diǎn)CD19、BCMA和CD22靶點(diǎn)仍占據(jù)主導(dǎo)，實(shí)體瘤靶點(diǎn)管線快速增長(zhǎng)。新靶點(diǎn)管線也在增加，如GPRC5D(+200%)，CLEC12A(+114%)和CD7(+78%)。在實(shí)體瘤中TAAs、HER2和MSLN仍然是最常見的靶點(diǎn)。與2021年底相比增幅最大的為CLDN18(+400%)、CD276(+160%)和KRAS(+125%)。TAAs增加了220%，使得其成為快速增長(zhǎng)靶點(diǎn)，也是最熱門的靶點(diǎn)，但是主要是一些新類型的細(xì)胞療法管線。資料來源：Nature

Reviews

Drug

Discovery，浙商證券研究所自體vs異體：異體占比提升中。異體占比持續(xù)提升至2022年的44%；同種異體相較2021年底增長(zhǎng)33%；自體相較2021年底增長(zhǎng)了24%。圖15：細(xì)胞治療管線中自體和異體數(shù)量及占比圖16：細(xì)胞治療管線中血液瘤和實(shí)體瘤熱門靶點(diǎn)2.2上市：CD19和BCMA

CAR-T已實(shí)現(xiàn)商業(yè)化17資料來源：各公司公告，浙商證券研究所公司CAR-T產(chǎn)品商品名靶點(diǎn)FDA獲批適應(yīng)癥獲批時(shí)間定價(jià)諾華tisagenlecleucelKymriahCD19治療r/r

ALL兒童和年輕成人患者（年齡至25歲）2017/8/3047.5萬(wàn)美元治療r/r

DLBCL成人患者2018/5/3治療先前接受過二線或多線系統(tǒng)治療的r/r

FL成人患者2022/5/28吉利德axicabtagene

ciloleucelYescartaCD19用于既往接受二線或多線系統(tǒng)治療的復(fù)發(fā)性或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤（LBCL）成人患者的治療2017/10/1837.3萬(wàn)美元治療既往接受過至少2種系統(tǒng)方案治療的復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤（FL）成人患者2021/3/5用于一線化療免疫療法后12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)或難治的LBCL成年患者2022/4/1brexucabtageneautoleucelTecartusCD19治療先前接受過2種或多種系統(tǒng)療法（包括一種BTK抑制劑）的R/R

MCL成人患者2020/7/2437.3萬(wàn)美元治療復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病（B-ALL）成年患者2021/10/1百時(shí)美施貴寶lisocabtagene

maraleucelBreyanziCD19治療先前已接受過2種或2種以上系統(tǒng)療法的復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤（R/RLBCL）成人患者2021/2/541萬(wàn)美元治療成人大B細(xì)胞淋巴瘤（LBCL）2022/6/24idecabtagene

vicleucelAbecmaBCMA用于治療既往接受過四線或更多治療R/R

MM成人患者2021/3/2642萬(wàn)美元傳奇生物西達(dá)基奧侖賽CarvyktiBCMA治療既往接受過四線或以上的治療R/R

MM患者2022/2/2846.5萬(wàn)美元截止2022年11月，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)6款CAR-T藥物上市，包括CD19和BCMA靶點(diǎn)。定價(jià)范圍37.3-47.5萬(wàn)美元。國(guó)內(nèi)NMPA批準(zhǔn)2款CD19

CAR-T上市，2款BCMACAR-T處于NDA階段，有望在2023年獲批上市。適應(yīng)癥主要是血液瘤，實(shí)體瘤CAR-T和同種異體CAR-T亟待突破。表4：FDA批準(zhǔn)CAR-T適應(yīng)癥和靶點(diǎn)情況2.318資料來源：各公司公告，浙商證券研究所公司CAR-T產(chǎn)品商品名NMPA獲批適應(yīng)癥獲批時(shí)間定價(jià)復(fù)星凱特阿基侖賽注射液奕凱達(dá)CD19治療既往接受二線或以上系統(tǒng)性治療后r/r

LBCL成人患者2021/6/23120萬(wàn)人民幣治療一線免疫化療無(wú)效或在一線免疫化療后12個(gè)月內(nèi)r/r

LBCLNDA藥明巨諾瑞基奧侖賽注射液倍諾達(dá)CD19治療經(jīng)過二線或以上系統(tǒng)性治療后成人患者r/r

LBCL2021/9/6129萬(wàn)人民幣治療復(fù)發(fā)或難治性濾泡淋巴瘤（r/r

FL）2022/10/9馴鹿生物/信達(dá)生物伊基侖賽注射液-BCMA既往至少三線治療的多發(fā)性骨髓瘤2022/6/2

NDA科濟(jì)藥業(yè)澤沃基奧侖賽注射液-BCMA既往至少三線治療的多發(fā)性骨髓瘤2022/10/18

NDA從銷售額看：重磅炸彈將出現(xiàn)，高增長(zhǎng)延續(xù)。2022年Yescarta有望成為首個(gè)年度銷售額超10億美元重磅炸彈品種，全球CAR-T藥物市場(chǎng)規(guī)模持續(xù)快速擴(kuò)大，伴隨著更多重磅適應(yīng)癥（血液瘤前線治療、實(shí)體瘤、同種異體CAR-T）商業(yè)化放量，更多產(chǎn)品開啟商業(yè)化（2021年BCMA

CAR-T才開始商業(yè)化），CAR-T市場(chǎng)仍有望保持高速增長(zhǎng)。圖17：已上市CAR-T藥物銷售額數(shù)據(jù)（億美元） 圖18：已上市CAR-T藥物銷售額加和及增速銷售額：快速增長(zhǎng)，望持續(xù)突破表5：NMPA批準(zhǔn)CAR-T適應(yīng)癥和靶點(diǎn)情況2.4中國(guó)：市場(chǎng)爆發(fā)在即，值得期待2.519資料來源：恒潤(rùn)達(dá)生招股書，浙商證券研究所2023-2030年，隨著針對(duì)實(shí)體瘤的細(xì)胞治療產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)技術(shù)突破，支付能力提升、治療線數(shù)前移以及藥物適應(yīng)癥拓展，全球和中國(guó)市場(chǎng)規(guī)模將實(shí)現(xiàn)持續(xù)快速增長(zhǎng)。根據(jù)恒潤(rùn)達(dá)生招股說明書，灼識(shí)咨詢預(yù)計(jì)2030年中國(guó)CAR-T藥物市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到325

億元，2025-2030

年復(fù)合年增長(zhǎng)率預(yù)計(jì)為45.4%。圖19：全球腫瘤免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品市場(chǎng)規(guī)模 圖20：中國(guó)腫瘤免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品市場(chǎng)規(guī)模圖21：全球CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品市場(chǎng)規(guī)模圖22：中國(guó)CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品市場(chǎng)規(guī)模CAR-T局限與策略03CAR-T挑戰(zhàn)實(shí)體瘤開發(fā)挑戰(zhàn)異體CAR-T開發(fā)挑戰(zhàn)20CAR-T挑戰(zhàn)1：抗原逃逸控制3.1抗原逃逸：腫瘤對(duì)單抗原靶向CAR產(chǎn)生耐藥性；相當(dāng)一部分CAR-T治療患者惡性細(xì)胞表現(xiàn)出部分或完全喪失靶抗原表達(dá)；30%-70%R/R

ALL患者在CD19CAR-T治療后出現(xiàn)CD19抗原下調(diào)/喪失；策略：雙靶向CAR-T；串聯(lián)CAR-T：含有兩個(gè)scFv的單個(gè)CAR構(gòu)建體；單靶點(diǎn)CAR-T混合。雙靶向CAR-T：CD19/CD22；CD19/BCMA；CD19/CD20等單靶點(diǎn)CAR-T混合串聯(lián)CAR-T：靶向膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的HER2和IL13Ra2的串聯(lián)CAR-T；靶向乳腺癌中的HER2和MUC1的串聯(lián)CAR-T21資料來源：Cancers

(Basel)，Blood

Cancer

Journal，浙商證券研究所圖24：抗原逃逸應(yīng)對(duì)策略圖23：抗原逃逸機(jī)制CAR-T挑戰(zhàn)2&3：毒副作用控制&商業(yè)化前景分歧CAR-T細(xì)胞相關(guān)毒副作用：CAR-T回輸患者體內(nèi)后，體內(nèi)T細(xì)胞被激活并快速增殖，引起細(xì)胞因子大量釋放，造成嚴(yán)重的非特異性炎癥反應(yīng)：細(xì)胞因子釋放綜合征

（CRS）、免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征

(ICANS)

等；策略：改變CAR結(jié)構(gòu)以改善毒性：人源化/全人源抗體片段取代鼠源；IL-6、IL-1與嚴(yán)重的CRS有關(guān)：Tocilizumab是一種IL-6受體拮抗劑，已被FDA批準(zhǔn)在CAR-T細(xì)胞患者中治療CRS；抑制由GM-CSF（粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子）啟動(dòng)的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。商業(yè)化前景分歧大：導(dǎo)致藥企布局策略差別較大目前獲批適應(yīng)癥不夠大：獲批產(chǎn)品適應(yīng)癥主要集中在血液瘤和骨髓瘤等，患者基數(shù)較??；銷售額預(yù)期空間不大：2017年FDA已經(jīng)批準(zhǔn)上市CD19

CAR-T藥物Kymriah和Yescarta放量緩慢，銷售額遲遲未突破10億美金；費(fèi)用高昂，普適性低：已經(jīng)獲批CAR-T治療費(fèi)用在37.3-47.5萬(wàn)美元，費(fèi)用高昂，可能會(huì)導(dǎo)致滲透率有限，可及性差。策略：1）開發(fā)實(shí)體瘤和異體CAR-T：患者基數(shù)更大，成本更低，利于患者可及性和快速放量，銷售額也有望繼續(xù)上揚(yáng)；針對(duì)自免類疾病等更大適應(yīng)癥布局：較多CAR-T藥物開始獲批用于自身免疫疾病治療，若臨床成功，并順利商業(yè)化，有望實(shí)現(xiàn)比腫瘤適應(yīng)癥更高的銷售峰值；積極拓展適應(yīng)癥和前線推進(jìn)：已獲批CD19

CAR-T以及BCMA

CAR-T積極探索前線，甚至向一線治療突破，空間更大。22資料來源：Blood

Cancer

Journal，浙商證券研究所圖25：CAR-T毒副作用3.1CAR-T挑戰(zhàn)4：可及性較差23可及性仍較差：價(jià)格高：已經(jīng)上市的針對(duì)CD19和BCMA靶點(diǎn)CAR-T藥物定價(jià)普遍在35-50萬(wàn)美元費(fèi)用，相對(duì)于小分子和抗體類藥物年治療費(fèi)用10-15萬(wàn)美元仍偏高。導(dǎo)致很多患者無(wú)法負(fù)擔(dān)高治療費(fèi)用而放棄用藥；患者體質(zhì)限制：總的來說，費(fèi)用是患者接受細(xì)胞治療的主要障礙(65%)，其次是患者體質(zhì)等是否適合接受治療(63%)，及疾病進(jìn)展不再適用(54%)。此外，患者的等待時(shí)間也是實(shí)施放緩的重要原因。醫(yī)院地域分布（一般在大城市大醫(yī)院）也決定了患者接受治療的便捷性和需求。在社區(qū)專家中，不將患者轉(zhuǎn)診到細(xì)胞治療中心的前三大原因包括患者的健康狀況(44%)、患者的費(fèi)用(37%)和就診地的距離(32%)。策略：開發(fā)同種異體CAR-T降低成本，克服患者體質(zhì)限制；不斷降低耗材成本。資料來源：

Nature

ReviewsDrug

Discovery，

浙商證券研究所圖26：患者去治療中心就診障礙圖27：患者(最初認(rèn)為符合條件)不接受CAR-T治療理由3.1實(shí)體瘤CAR-T挑戰(zhàn)1：缺乏有效靶點(diǎn)24癌癥類別 點(diǎn)CAR-T靶點(diǎn)結(jié)直腸癌HER2,GUCY2C,TAG-72,

CEA肝癌CEA,GPC3,

AFP胃癌CLDN18.2,HER2,CEA,

NKG2D胰腺癌CLDN18.2,MUC1,CEA,PSCA,MSLN,

NKG2D黑色素瘤GD2乳腺癌HER2，MSLN，NKG2D膠質(zhì)母細(xì)胞瘤EGFRvIII,HER2,B7-H3,NKG2D,

IL13Rα2卵巢癌MUC16,MSLN,HER2,

NKG2D前列腺癌PSCA,

PSMA肺癌HER2,CEA,MSLN,ROR1,

EGFRvIII資料來源：Stem

Cell

Research

&

Therapy，Nature

Reviews

DrugDiscovery，浙商證券研究所TOP10實(shí)體瘤細(xì)胞治療靶點(diǎn)：包括TAA（腫瘤相關(guān)抗原，如甲胎蛋白CEA、癌胚抗原AFP等）、HER2、MSLN（間皮素）、GPC2/3、EGFR、GD2（神經(jīng)節(jié)苷脂）、NYESO1（主要是TCR-T）、MUC1（粘蛋白）、PSMA（前列腺特異性膜抗原）和EBV。圖29：TOP

10實(shí)體瘤靶點(diǎn)實(shí)體瘤CAR-T管線數(shù)量逐年快速增長(zhǎng)，2022年4月已達(dá)777條，相較2021年底的539條增長(zhǎng)44%，這也得益于較多實(shí)體瘤CAR-T靶點(diǎn)被證實(shí)有效。比如CLDN18.2、GPC3等熱門靶點(diǎn)臨床數(shù)據(jù)持續(xù)披露。圖28：血液瘤和實(shí)體瘤管線數(shù)量缺乏有效靶點(diǎn)：與血液腫瘤的靶點(diǎn)大多單一且具有特異性不同，實(shí)體瘤中腫瘤特異性抗原（TSA）很少，常見的腫瘤相關(guān)抗原（TAA）靶點(diǎn)包括CEA、HER2、GPC3、EpCAM等，嚴(yán)重限制了CAR-T在實(shí)體瘤中的應(yīng)用。高表達(dá)并適合CAR-T開發(fā)的靶點(diǎn)不斷發(fā)現(xiàn)帶來了臨床管線的快速增長(zhǎng)，比如肝癌高表達(dá)的GPC3，胃癌、胰腺癌高表達(dá)的CLDN18.2，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的EGFRvIII等。表6：適合CAR-T開發(fā)的實(shí)體瘤相關(guān)靶3.2實(shí)體瘤CAR-T挑戰(zhàn)2：腫瘤微環(huán)境免疫抑制&異質(zhì)性25CAR-T細(xì)胞的遷移和腫瘤浸潤(rùn)：免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境和物理性的腫瘤屏障，如腫瘤基質(zhì)，限制了CAR-T細(xì)胞的滲透和遷移；一些實(shí)體瘤會(huì)抑制某些趨化因子的分泌。趨化因子與其受體的相互作用會(huì)促進(jìn)T細(xì)胞向腫瘤微環(huán)境的遷移。同時(shí)，CAR-T細(xì)胞表面也缺乏與實(shí)體瘤分泌的趨化因子相匹配的相關(guān)受體，造成CAR-T對(duì)腫瘤部位的歸巢能力差。策略：利用除全身給送以外的給送途徑：胸膜內(nèi)注射CAR-T細(xì)胞治療惡性胸膜間皮瘤具有優(yōu)越性；基因改造增強(qiáng)穿透性：經(jīng)過基因改造后表達(dá)降解HSPG的乙酰肝素酶的CAR-T細(xì)胞顯示出增強(qiáng)的腫瘤浸潤(rùn)和抗腫瘤活性。資料來源：

Nature

Reviews

Drug

Discovery

，Blood

Cancer

Journal，浙商證券研究所圖31：CAR-T細(xì)胞的遷移和腫瘤浸潤(rùn)腫瘤微環(huán)境免疫抑制作用：TME是一種癌細(xì)胞重新設(shè)計(jì)以促進(jìn)其生長(zhǎng)的微環(huán)境，不利于CAR-T

細(xì)胞存活。此外，TME中還包含多種免疫抑制細(xì)胞和免疫檢查點(diǎn)，通過多種途徑抑制CAR-T細(xì)胞活性；TME中存在免疫抑制細(xì)胞，如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）、骨髓源異質(zhì)性細(xì)胞（MDSC）和M2型巨噬細(xì)胞。這些免疫抑制細(xì)胞在實(shí)體瘤內(nèi)會(huì)釋放轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGFβ）和白細(xì)胞介素-10（IL-10）等細(xì)胞因子，降低回輸后CAR-T的抗腫瘤效果。策略：CAR-T+免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合免疫治療；對(duì)CAR-T細(xì)胞進(jìn)行基因改造，以細(xì)胞因子的形式提供免疫刺激信號(hào)，或者使CAR-T能夠抵抗免疫抑制因子，增加T細(xì)胞的生存、增殖、抗腫瘤活性。圖30：腫瘤微環(huán)境免疫抑制作用3.2同種異體CAR-T挑戰(zhàn)：GVHD&宿主免疫排斥同種異體

CAR-T

細(xì)胞療法面臨挑戰(zhàn)包括：移植到患者體內(nèi)的T細(xì)胞攻擊宿主的組織，導(dǎo)致危及患者生命的移植物抗宿主病（GVHD）；宿主對(duì)外來細(xì)胞的免疫排斥反應(yīng)，限制抗腫瘤活性和持久性。大多數(shù)同種異體

CAR-T

療法利用基因編輯來敲除T細(xì)胞中的內(nèi)源性T細(xì)胞受體(TCR)以及其他可能引發(fā)宿主免疫排斥的蛋白如HLA

等。目前主流使用的是TALENs、ZFNs或CRISPR/Cas9敲除TRAC基因來實(shí)現(xiàn)。雖然用基因編輯工具可永久性敲除引發(fā)免疫排斥反應(yīng)的蛋白，但是它也存在著潛在的安全隱患，包括基因編輯工具的脫靶效應(yīng)，以及潛在的染色體異常風(fēng)險(xiǎn)。CD52基因敲除也被用于為同種異體T細(xì)胞提供抗淋巴細(xì)胞耗竭的能力。為了防止宿主免疫系統(tǒng)破壞同種異體細(xì)胞，可以破壞B2M位點(diǎn)。這可以防止在T細(xì)胞表面形成HLA-1分子，并防止它們被識(shí)別為異物。自體CAR-T 異體CAR-T供體患者自身健康人群生產(chǎn)工藝復(fù)雜，流程久（一般2-3周），患者等待用藥過程中有可能進(jìn)一步惡化導(dǎo)致無(wú)法進(jìn)行治療。受患者體質(zhì)影響較大?？纱笠?guī)模放大生產(chǎn)，患者確定治療意愿后立即用藥適應(yīng)癥血液系統(tǒng)惡性腫瘤（臨床已驗(yàn)證，多產(chǎn)品上市），實(shí)體瘤（臨床II期驗(yàn)證中）血液系統(tǒng)惡性腫瘤（臨床II期驗(yàn)證中，未有產(chǎn)品上市），實(shí)體瘤（臨床I期驗(yàn)證中）面臨風(fēng)險(xiǎn)CRS，CAR相關(guān)的基因修飾，其他毒副作用RS，CAR或者基因編輯帶來相關(guān)基因修飾，GvHD，異體細(xì)胞排斥等持久性數(shù)月到數(shù)年數(shù)周到數(shù)月重復(fù)用藥受T細(xì)胞狀態(tài)和數(shù)量限制不受T細(xì)胞狀態(tài)和數(shù)量限制，存在多次用藥后免疫風(fēng)險(xiǎn)成本現(xiàn)在成本較高，未來有可能下降預(yù)期中等成本，需要根據(jù)適應(yīng)癥等決2定6資料來源：Nature

ReviewsDrug

Discovery，邦耀生物官網(wǎng)，浙商證券研究所圖32：自體CAR-T和同種異體CAR-T制備區(qū)分表7：自體CAR-T和同種異體CAR-T對(duì)比3.3頭部企業(yè)管線&技術(shù)解析0427全球細(xì)胞治療龍頭企業(yè)28國(guó)內(nèi)實(shí)體瘤&異體CAR-T龍頭異體CAR-T龍頭TCR-T龍頭TIL龍頭海外CAR-T龍頭科濟(jì)藥業(yè)：實(shí)體瘤CAR-T第一梯隊(duì)，潛力可期4.1候選產(chǎn)品靶點(diǎn)適應(yīng)癥全球權(quán)益臨床前I期II期/III期臨床區(qū)域預(yù)計(jì)BLA/NDA細(xì)胞療法常規(guī)型CT053BCMA多發(fā)性骨髓瘤√中國(guó)2022H1美國(guó)/其他地區(qū)臨床2023年CT041CLDN18.2胃癌/胰腺癌√中國(guó)2024年美國(guó)/其他地區(qū)臨床2024年中國(guó)IITCT011GPC3肝細(xì)胞癌√中國(guó)CT032CD19B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤√中國(guó)新一代CT017GPC3肝細(xì)胞癌√中國(guó)IITKJ-C1807CLDN18.2胃癌/胰腺癌√KJ-C2112EGFR/EGFRvlll膠質(zhì)母細(xì)胞瘤√KJ-C2113間皮素實(shí)體瘤√同種異體KJ-C2114未披露實(shí)體瘤√KJ-C2111BCMA多發(fā)性骨髓瘤√mAbαCLDN18.2

mAbCLDN

18.2胃癌/胰腺癌√中國(guó)管線：全球領(lǐng)先，CAR-T實(shí)體瘤龍頭可期：治療MM的靶向BCMA

CAR-T藥物

CT053國(guó)內(nèi)已經(jīng)NDA，海外也已處于II/III期臨床階段。治療胃癌實(shí)體瘤CLDN18.2

CAR-T

CT041也已經(jīng)進(jìn)入II期臨床，為全球首家II期。治療肝癌的實(shí)體瘤GPC3

CAR-T藥物CT011已經(jīng)進(jìn)入臨床I期階段，還有多款藥物處于臨床前開發(fā)階段。圖33：科濟(jì)藥業(yè)管線布局情況29資料來源：公司公告，浙商證券研究所科濟(jì)藥業(yè)：CycloCAR-T&THANK-uCAR平臺(tái)賦能領(lǐng)先CycloCAR-T：有效增強(qiáng)實(shí)體瘤療效。公司通過設(shè)計(jì)表達(dá)細(xì)胞因子IL-7（作為一種細(xì)胞因子，可以增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的增殖和存活）和趨化因子CCL21（作為一種趨化因子，可以驅(qū)動(dòng)淋巴細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞募集到腫瘤部位），有望顯著增強(qiáng)針對(duì)實(shí)體瘤CAR-T細(xì)胞的療效。體內(nèi)數(shù)據(jù)顯示其療效優(yōu)于傳統(tǒng)CAR-T細(xì)胞或7x19

CAR-T細(xì)胞（共表達(dá)IL-7和CCL19）。圖34：CycloCAR-T技術(shù)平臺(tái)圖35：THANK-uCAR（同種異體CAR-T）技術(shù)平臺(tái)THANK-uCAR：有效降低異體排異和成本。缺乏B2M基因的同種異體CAR-T細(xì)胞會(huì)被宿主NK細(xì)胞排異，導(dǎo)致同種異體CAR-T細(xì)胞增殖和持久性降低。通過識(shí)別NK細(xì)胞表面蛋白-NKG2A的CAR被裝載到同種異體CAR-T細(xì)胞中，可以阻止宿主NK細(xì)胞攻擊，從而實(shí)現(xiàn)同種異體CAR-T在患者體內(nèi)更好的增殖和存活，增強(qiáng)療效。30資料來源：科濟(jì)藥業(yè)官網(wǎng)，浙商證券研究所4.1科濟(jì)藥業(yè)：CycloCAR-T&THANK-uCAR平臺(tái)賦能領(lǐng)先自主CAR-T技術(shù)安全性優(yōu)勢(shì)療效優(yōu)勢(shì)成本優(yōu)勢(shì)人源化特異性抗體，BCMA和CLDN18.2

CAR-T都驗(yàn)證了更優(yōu)安全性BCMA和CLDN18.2

CAR-T都驗(yàn)證了更佳療效自主開發(fā)+生產(chǎn)，盈利能力預(yù)計(jì)更強(qiáng)下一代CAR-T技術(shù)含轉(zhuǎn)錄因子降低T細(xì)胞耗竭CycloCAR技術(shù)異體CAR-T增強(qiáng)實(shí)體瘤療效THANK-uCAR自體CAR-TIL-7

：細(xì)胞因子，可以增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的增殖和存活CCL21：趨化因子，可以驅(qū)動(dòng)淋巴細(xì)胞和樹突細(xì)胞募集到腫瘤部位T細(xì)胞敲除B2M基因：降低宿主T細(xì)胞對(duì)于同種異體CAR-T細(xì)胞排異裝載識(shí)別NK細(xì)胞表面蛋白：NKG2A的CAR-降低宿主NK細(xì)胞排異降低排異和成本CT053（BCMA）CT041（CLDN18.2）CT011（GPC3）CT032（CD19）KJ-C2112（EGFR/EGFRvIII）CT017（GPC3）KJ-C1807（CLDN18.2）KJ-C2113（間皮素）KJ-C2111/CT0590（BCMA）KJ-C2114圖36：科濟(jì)藥業(yè)核心技術(shù)及相關(guān)產(chǎn)品31資料來源：公司公告，浙商證券研究所4.1傳奇生物：全球血液瘤CAR-T龍頭，TCR-T實(shí)體瘤推進(jìn)中32公司是一家集腫瘤細(xì)胞免疫療法研發(fā)、臨床、生產(chǎn)及商業(yè)化開發(fā)于一體的跨國(guó)生物制藥公司，位列全球免疫細(xì)胞療法領(lǐng)域第一方陣。其核心產(chǎn)品BCMA

CAR-T西達(dá)基奧侖賽（Cilta-cel）是全球BIC且是國(guó)內(nèi)第一個(gè)實(shí)現(xiàn)國(guó)際化銷售的CAR-T產(chǎn)品。多個(gè)管線處在全球III期臨床，有望不斷打開銷售空間，實(shí)現(xiàn)本土創(chuàng)新藥海外銷售額突破。圖37：南京傳奇生物CAR-T管線TCR-T實(shí)體瘤管線：蛋白質(zhì)序列改變導(dǎo)致的突變經(jīng)常發(fā)生在各種癌癥中，突變的蛋白質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)被切割，并以多肽（表位）的形式由主要組織相容性復(fù)合體（MHC）呈現(xiàn)在細(xì)胞表面。新表位由突變基因/蛋白質(zhì)衍生而來的多肽僅存在于腫瘤但不存在于正常細(xì)胞上，這些新表位具有高度的免疫原性并能有效誘導(dǎo)抗腫瘤T細(xì)胞免疫應(yīng)答。從新表位特異性T細(xì)胞中分離出的T細(xì)胞受體（TCR）經(jīng)基因工程改造后可供臨床應(yīng)用。公司在該領(lǐng)域前期研究基礎(chǔ)之上，通過研究新型T細(xì)胞受體（TCRs）來開發(fā)構(gòu)建TCR-T療法，從而應(yīng)對(duì)實(shí)體瘤治療的挑戰(zhàn)，與此同時(shí)通過克服腫瘤微環(huán)境的免疫抑制作用，進(jìn)一步提高TCR-T的治療效果。同種異體細(xì)胞療法：臨床前研究中。資料來源：傳奇生物官網(wǎng)，浙商證券研究所4.2亙喜生物：異體CAR-T全球領(lǐng)先，技術(shù)引領(lǐng)下一代CAR-T用自主技術(shù)引領(lǐng)下一代CAR-T細(xì)胞療法。公司正在打造一條包含多種自體和同種異體候選產(chǎn)品的豐富臨床階段產(chǎn)品管線，并期待與行業(yè)當(dāng)前的CAR-T細(xì)胞療法形成顯著差異化。公司利用自主研發(fā)的、開創(chuàng)性FasTCAR和TruUCAR兩大技術(shù)平臺(tái)以及SMART

CARTTM技術(shù)模塊，力求引領(lǐng)下一代CAR-T細(xì)胞療法。2020年4月2日，亙喜生物的GC007g注射液獲批臨床，適應(yīng)癥為異基因移植后復(fù)發(fā)難治性CD19陽(yáng)性急性B淋巴細(xì)胞白血?。˙-ALL），這是國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批臨床的異體CAR-T療法。2022年10月17日，GC007g治療B-ALL的1/2期注冊(cè)性臨床試驗(yàn)順利進(jìn)入2期研究階段，并已完成首例患者給藥。圖38：亙喜生物CAR-T管線33資料來源：亙喜生物官網(wǎng)，浙商證券研究所圖39：亙喜生物CAR-T技術(shù)4.3亙喜生物：異體CAR-T全球領(lǐng)先，技術(shù)引領(lǐng)下一代CAR-T34TruUCAR通用CAR-T平臺(tái)：利用基因編輯，降低患者排斥風(fēng)險(xiǎn)為降低同種異體T細(xì)胞引發(fā)的移植物抗宿主?。℅vHD）風(fēng)險(xiǎn)，公司利用CRISPR/Cas9

去破壞模塊化技術(shù)平臺(tái)：TruUCAR的模塊化平臺(tái)提供了設(shè)計(jì)上的靈活性，以便于針對(duì)不同抗原，調(diào)整、替換CAR的構(gòu)型。例如，抗HvG和抗GvHD功能可以通過雙特異CAR設(shè)計(jì)或單CAR設(shè)計(jì)來實(shí)現(xiàn)雙特異性功能。T細(xì)胞受體

α恒定

(TRAC)位點(diǎn)，以消除

在采用雙特異CAR設(shè)計(jì)的情況下，一種CAR用于“防御”，TruUCAR候選產(chǎn)品TCR復(fù)合物的表面表達(dá)。此外， 靶向患者自身會(huì)進(jìn)行同種異體反應(yīng)性殺傷的T細(xì)胞和NK細(xì)胞，資料來源：亙喜生物官網(wǎng)，浙商證券研究所保護(hù)CAR-T細(xì)胞不被排斥；而第二種CAR則用于“

攻擊”，靶向腫瘤抗原以清除腫瘤細(xì)胞。在采用單一CAR設(shè)計(jì)的情況下，CAR執(zhí)行雙重功能，既靶向會(huì)進(jìn)行同種異體反應(yīng)殺傷的T細(xì)胞和NK細(xì)胞，也靶向T腫瘤細(xì)胞。圖41：TruUCAR技術(shù)優(yōu)勢(shì)為消除潛在的“內(nèi)耗”現(xiàn)象（CAR-T細(xì)胞間互相殺傷），公司利用CRISPR/Cas9破壞了CD7——一種CAR-T細(xì)胞上表達(dá)

pan

T

和

NK的標(biāo)記

。圖40：TruUCAR技術(shù)4.3亙喜生物：異體CAR-T全球領(lǐng)先，技術(shù)引領(lǐng)下一代CAR-TSMART

CART：針對(duì)實(shí)體瘤。

SMART

CART是公司第二代增強(qiáng)型CAR-T技術(shù)模塊，針對(duì)性攻克實(shí)體瘤治療的重重挑戰(zhàn)，包括免疫抑制性腫瘤微環(huán)境負(fù)面影響T細(xì)胞激活及存貨、實(shí)體腫瘤異質(zhì)性，以及難以滲透到腫瘤內(nèi)部等。該設(shè)計(jì)不但能阻斷內(nèi)源性TME分子信號(hào)傳導(dǎo)，還能將腫瘤微環(huán)境抑制信號(hào)轉(zhuǎn)化為T細(xì)胞激活信號(hào)，進(jìn)而促進(jìn)CAR-T細(xì)胞在腫瘤組織中的擴(kuò)增與持久性。在臨床前研究中，SMARTCARTM已經(jīng)初步呈現(xiàn)出多項(xiàng)獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，包括更卓越的擴(kuò)增能力、持久性以及腫瘤殺傷效果。35資料來源：亙喜生物官網(wǎng)，浙商證券研究所圖42：SMART

CART技術(shù)優(yōu)勢(shì)圖43：SMART

CART技術(shù)4.3藥明巨諾：引進(jìn)ARTEMIS和Lyell技術(shù)，實(shí)現(xiàn)實(shí)體瘤差異化藥明巨諾已經(jīng)戰(zhàn)略性地搭建了涵蓋血液及實(shí)體瘤，由七款候選藥物或上市產(chǎn)品組成的細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品管線。核心產(chǎn)品CD19CAR-T倍諾達(dá)于2021年9月被NMPA批準(zhǔn)用于3L+治療成人患者的復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤（r/r

LBCL），成為中國(guó)首個(gè)獲批為1類生物制品的CAR-T產(chǎn)品。2022年10月10日，倍諾達(dá)被NMPA獲批用于3L+治療成人難治性或24個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的濾泡性淋巴瘤（r/rFL）。實(shí)體瘤細(xì)胞療法方面：JWATM204（TCR-T）和JWATM203

（TCR-T）是藥明巨諾基于優(yōu)瑞科的ARTEMIS?技術(shù)平臺(tái)開發(fā)分別以GPC3和AFP為靶點(diǎn)的創(chuàng)新型TCR-T細(xì)胞免疫治療藥物。JWATM204

正于中國(guó)進(jìn)行研究者發(fā)起的I期試驗(yàn)。與JWATM203

及JWATM204相同的CAR結(jié)構(gòu)的優(yōu)瑞科的產(chǎn)品，目前由優(yōu)瑞科在美國(guó)根據(jù)IND申請(qǐng)進(jìn)行I/II期試驗(yàn)。圖44：藥明巨諾產(chǎn)品管線36資料來源：藥明巨諾官網(wǎng)，浙商證券研究所4.4藥明巨諾：引進(jìn)ARTEMIS和Lyell技術(shù)，實(shí)現(xiàn)實(shí)體瘤差異化37與血液腫瘤相比，實(shí)體腫瘤會(huì)驅(qū)使T細(xì)胞走向衰竭。Gen-R是一種體外基因重編程技術(shù)，通過修飾T細(xì)胞，使其過表達(dá)c-JUN蛋白，從而延緩細(xì)胞衰竭，維持抗腫瘤功能。Lyell技術(shù):

增加T細(xì)胞功能并減少腫瘤微環(huán)境中的T細(xì)胞衰竭，從而可能改善抗腫瘤治療效果。結(jié)合AFP及GPC3

ARTEMIS

T細(xì)胞產(chǎn)品，Lyell技術(shù)旨在為HCC創(chuàng)造潛在差異化治療，通過增強(qiáng)T細(xì)胞向腫瘤區(qū)的滲透、增加T細(xì)胞功能并減少腫瘤微環(huán)境中的T細(xì)胞衰竭，改善抗腫瘤治療效果。JWATM214和JWATM213通過結(jié)合ARTEMIS

3.0技術(shù)以及Lyell的cJun技術(shù)（Gen-R），可能獲得更好的持久性以及抗腫瘤活性。ARTEMIS技術(shù)（優(yōu)瑞科）：更安全&更高效。T細(xì)胞具有與抗體抗原結(jié)合域融合的γδ

TCR受體結(jié)構(gòu)域，可使工程化T細(xì)胞識(shí)別MHC所呈現(xiàn)的癌細(xì)胞的表面蛋白質(zhì)或內(nèi)部蛋白質(zhì)的肽片段。ARTEMIS平臺(tái)利用內(nèi)部T細(xì)胞反應(yīng)及調(diào)節(jié)機(jī)制，該機(jī)制可限制T細(xì)胞過度擴(kuò)增及CRS等典型CAR-T療法相關(guān)毒性。與利用α?

TCR鏈的其他TCR-T手段不同的是，ARTEMIS受體結(jié)構(gòu)域利用γδ

TCR鏈，此方式可避免錯(cuò)配導(dǎo)致的不必要交叉反應(yīng)及相關(guān)毒性。圖45：ARTEMIS技術(shù)資料來源：Lyell和優(yōu)瑞科官網(wǎng)，藥明巨諾招股書，浙商證券研究所圖46：Lyell的c-Jun技術(shù)4.4恒潤(rùn)達(dá)生：Thunderball

CAR實(shí)體瘤CAR-T技術(shù)3恒潤(rùn)達(dá)生是一家專注于突破性免疫細(xì)胞治療藥物研發(fā)與生產(chǎn)的創(chuàng)新生物醫(yī)藥公司，主要聚焦惡性血液病和實(shí)體腫瘤等治療領(lǐng)域。公司以CAR-T產(chǎn)品自主研發(fā)為先導(dǎo)，同步布局CAR-NK等國(guó)際前沿技術(shù)，形成了從早期研發(fā)到成熟臨床試驗(yàn)階段的產(chǎn)品管線布局，兼具梯次豐富性和技術(shù)前瞻性，是擁有4個(gè)1類創(chuàng)新型生物制品（CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品）注冊(cè)臨床批件且同時(shí)推進(jìn)的創(chuàng)新醫(yī)藥企業(yè)。圖47：恒潤(rùn)達(dá)生產(chǎn)品管線資料來源：恒潤(rùn)達(dá)生招股書，浙商證券研究所DualstimCAR技術(shù)使T

細(xì)胞受體相關(guān)的信號(hào)分子在體內(nèi)持續(xù)激活，增強(qiáng)并延長(zhǎng)了CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)抗腫瘤效果。圖48：Dualstim

CAR技術(shù)原理實(shí)體瘤CAR-T技術(shù)：Thunderball

CAR

技術(shù)改善腫瘤微環(huán)境，增強(qiáng)CAR-T

細(xì)胞治療產(chǎn)品對(duì)實(shí)體腫瘤的療效。圖49：Thunderball

CAR技術(shù)原理84.5博生吉：多產(chǎn)品具備FIC/BIC潛力39公司專注于開發(fā)具有國(guó)際領(lǐng)先水平的突破性First-in-class和Best-in-class

CAR-T細(xì)胞藥物，已有多個(gè)細(xì)胞產(chǎn)品進(jìn)入POC臨床驗(yàn)證階段，涵蓋大部分血液腫瘤和部分實(shí)體腫瘤。博生吉依托自有技術(shù)平臺(tái)開發(fā)出一系列全新的具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的CAR-T細(xì)胞候選新藥，其中PA3-17注射液（CD7-CAR-T）于2021年8月獲得IND批件，成為全球首個(gè)CD7-CAR-T，還于2021年11月獲得了美國(guó)FDA孤兒藥認(rèn)定。2022年4月完成首例受試者回輸。2022年7月，公司1類新藥TAA06注射液獲批臨床，適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)/難治神經(jīng)母細(xì)胞瘤，該產(chǎn)品在臨床前研究中展現(xiàn)出優(yōu)異的實(shí)體腫瘤清除能力。TAA06是博生吉自主開發(fā)的一款B7-H3靶向CAR-T療法，今年3月被FDA授予治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤的孤兒藥資格。圖50：博生吉產(chǎn)品管線資料來源：博生吉官網(wǎng)，浙商證券研究所圖51：博生吉技術(shù)平臺(tái)4.6西比曼生物：多個(gè)實(shí)體瘤細(xì)胞治療平臺(tái)公司擁有嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）、基因工程改造T細(xì)胞受體T細(xì)胞（TCR-T）及腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）的泛腫瘤免疫細(xì)胞治療平臺(tái)。免疫腫瘤治療管線適應(yīng)癥涵蓋多發(fā)性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、肝細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌等。TIL技術(shù)：從美國(guó)國(guó)家癌癥研究中心（NCI）引進(jìn)，產(chǎn)品將在美、中兩國(guó)分別開展臨床試驗(yàn)，用于治療NSCLC。未來有望擴(kuò)大TIL

細(xì)胞療法的適應(yīng)癥至胃癌、宮頸癌、頭頸癌等其它實(shí)體瘤。TCR-T技術(shù)：從美國(guó)

Augusta

University

引進(jìn)

，目前在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院開展臨床試驗(yàn)，用于治療肝癌。圖52：西比曼生物產(chǎn)品管線40資料來源：西比曼生物官網(wǎng)，浙商證券研究所4.741公司是一家專注于細(xì)胞治療和抗體藥物開發(fā)和產(chǎn)業(yè)化的創(chuàng)新生物制藥公司。公司以開發(fā)血液腫瘤細(xì)胞類藥物和抗體藥物作為創(chuàng)新基石，向?qū)嶓w瘤和自身免疫疾病拓展。由馴鹿生物和信達(dá)生物聯(lián)合開發(fā)的全人源自體BCMA

CAR-T注射液伊基侖賽是國(guó)內(nèi)第一個(gè)申報(bào)上市的BCMACAR-T，已于2022年6月獲CDE受理，預(yù)計(jì)2023年有望實(shí)現(xiàn)上市。CAR-T用于自免適應(yīng)癥國(guó)內(nèi)領(lǐng)先。2022年8月，伊基侖賽抗體介導(dǎo)的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSD）適應(yīng)癥獲CDE批準(zhǔn)開展IND。這是首個(gè)在國(guó)內(nèi)遞交的CAR-T治療自身免疫性疾病的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，也是全球第一個(gè)針對(duì)視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的CAR-T細(xì)胞療法臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。研究數(shù)據(jù)初步顯示了0.5×106

CAR-T細(xì)胞/kg與1.0×106

CAR-T細(xì)胞/kg劑量組伊基侖賽注射液在治療傳統(tǒng)療法控制不佳的NMOSD受試者時(shí)展示了較為可靠的安全性，所有的CRS均為1-2級(jí)，未觀察到任何ICANS。有效性方面，50%受試者視力改善，67%受試者行走能力改善，75%受試者直腸膀胱功能改善。圖53：馴鹿生物產(chǎn)品管線資料來源：馴鹿生物官網(wǎng)，浙商證券研究所圖54：馴鹿生物通用CAR-T技術(shù)4.8 馴鹿生物：BCMA

CAR-T國(guó)內(nèi)最快，自免探索領(lǐng)先斯丹賽：立足美國(guó)市場(chǎng)的本土CAR-T企業(yè)斯丹賽致力于通過開發(fā)創(chuàng)新型的CAR-T療法根治實(shí)體瘤。針對(duì)實(shí)體瘤治療的種種困難和挑戰(zhàn)，公司自主開發(fā)了的治療實(shí)體瘤的CoupledCAR平臺(tái)技術(shù)，并已在臨床研究中取得了良好的療效。CAR-T細(xì)胞偶聯(lián)釋放細(xì)胞因子促進(jìn)實(shí)體腫瘤CAR-T細(xì)胞浸潤(rùn)腫瘤殺傷靶細(xì)胞當(dāng)CD19

CAR-T細(xì)胞殺死B細(xì)胞時(shí)，信號(hào)分子產(chǎn)生這導(dǎo)致實(shí)體腫瘤靶向CAR-T細(xì)胞的激活和增殖，而不涉及實(shí)體腫瘤抗原圖55：斯丹賽產(chǎn)品管線CoupledCAR平臺(tái)使用雙重CAR方法來刺激免疫系統(tǒng)，促進(jìn)CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增；增強(qiáng)了與腫瘤細(xì)胞遷移相關(guān)的基因表達(dá)，改善了CAR-T細(xì)胞向腫瘤遷移和浸潤(rùn)受到抑制的困境；CoupledCAR還增強(qiáng)了CAR-T細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的殺傷能力；進(jìn)入實(shí)體瘤后，CoupledCAR可刺激機(jī)體產(chǎn)生、募集更多的免疫細(xì)胞產(chǎn)生更有效和持久的反應(yīng)。CoupledCAR的起源是觀察到CD19

CAR-T細(xì)胞活性觸發(fā)免疫系統(tǒng)并導(dǎo)致所有T細(xì)胞增殖，包括任何非轉(zhuǎn)導(dǎo)的T細(xì)42胞，這表明CD19

CAR-T細(xì)胞活性可以誘導(dǎo)實(shí)體腫瘤CAR-T細(xì)胞增殖，而不需要實(shí)體腫瘤CAR-T細(xì)胞結(jié)合靶抗原。資料來源：斯丹賽官網(wǎng)，浙商證券研究所圖56：斯丹賽CoupledCAR平臺(tái)4.9原啟生物：實(shí)體瘤CAR-T領(lǐng)先，管線豐富原啟生物聚焦全球肝癌、卵巢癌、胃癌、宮頸癌、非小細(xì)胞肺癌等未被滿足的臨床治療需求，開發(fā)近十個(gè)自主創(chuàng)新主要靶向?qū)嶓w瘤的細(xì)胞藥物管線。

其中，6項(xiàng)腫瘤免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品已經(jīng)獲得了醫(yī)院倫理審批，進(jìn)入探索性臨床開發(fā)階段。

啟動(dòng)4個(gè)產(chǎn)品的臨床注冊(cè)申報(bào)工作，首個(gè)產(chǎn)品Ori-C101注射液一類新藥IND在2022年9月獲得NMPA批準(zhǔn)，

其他的3個(gè)產(chǎn)品的IND申報(bào)工作正在有序開展中。公司擁有可有效提高

CAR-T

細(xì)胞的擴(kuò)增倍數(shù)和持久性實(shí)體瘤CAR-T技術(shù)平臺(tái)Ori?CAR，細(xì)胞高效擴(kuò)增培養(yǎng)技術(shù)平臺(tái)Ori?TIL。圖57：原啟生物產(chǎn)品管線43資料來源：原啟生物官網(wǎng)，浙商證券研究所4.10原啟生物：實(shí)體瘤CAR-T領(lǐng)先，管線豐富平臺(tái)產(chǎn)品：Ori?CAR-001

治療肝癌IIT數(shù)據(jù)優(yōu)。2021年6月4日，原啟生物在2021年ASCO上首次公布其評(píng)估靶向GPC3的CAR-T藥物（Ori?CAR-001）治療復(fù)發(fā)/難治性肝細(xì)胞癌

的最新臨床研究數(shù)據(jù)。該研究的初步數(shù)據(jù)顯示，Ori?CAR-001在GPC3陽(yáng)性復(fù)發(fā)/難治性患者中表現(xiàn)出良好安全性和有效性。截至2021年3月10日，本研究共納入11例接受細(xì)胞輸注的復(fù)發(fā)受試者，均為化療、TACE以及靶向藥物治療無(wú)效的晚期肝癌患者。除2例受試者未接受評(píng)估退組外，在

9例可評(píng)價(jià)的患者中，4例獲得部分緩解（PR）,

3例獲得疾病穩(wěn)定（SD），2例獲得疾病進(jìn)展（PD）。治療的客觀緩解率達(dá)44.44%，

疾病控制率達(dá)77.78%。Ori?CAR：新穎專有的CAR結(jié)構(gòu)，有效抵御TME的免疫抑制。公司構(gòu)建了新穎且專有的獨(dú)特信號(hào)激活域元件Ori

，插入Next

Generation

CAR結(jié)構(gòu)后，能成倍提升記憶性免疫細(xì)胞的擴(kuò)增效率，有效突破TME中的細(xì)胞外基質(zhì)的物理屏障，抵御腫瘤微環(huán)境的免疫抑制，顯著增強(qiáng)CAR-T在體內(nèi)的抗腫瘤活性和持久性，具有更好的防止復(fù)發(fā)潛力。此外，具有高比例記憶性T細(xì)胞的CAR-T療法支持低劑量給藥，進(jìn)一步降低藥物本身造成的安全性風(fēng)險(xiǎn)。圖58：原啟生物Ori?CAR技術(shù)優(yōu)勢(shì)44資料來源：原啟生物官網(wǎng)，ASCO，浙商證券研究所圖59：原啟生物Ori?CAR-001

治療肝癌IIT數(shù)據(jù)4.10Ori?TIL：高倍率增強(qiáng)TILs的腫瘤殺傷活性和純度，成分明確，質(zhì)量可控。Ori?TIL細(xì)胞高效擴(kuò)增培養(yǎng)技術(shù)平臺(tái)擁有三大技術(shù)手段有效解決：TILs細(xì)胞體外擴(kuò)增難度大；無(wú)特異性腫瘤殘留檢測(cè)方法；制備成本高昂等瓶頸問題。提升年輕態(tài)TIL細(xì)胞增強(qiáng)腫瘤殺傷活性和純度，增強(qiáng)組織駐留記憶性T細(xì)胞（TRM）同時(shí)縮短細(xì)胞培養(yǎng)周期，保障了臨床應(yīng)用的有效性。平臺(tái)產(chǎn)品：自體TILs細(xì)胞療法(OriTIL-001)。2021年CSCO上首次公開Ori?TIL-001治療肺轉(zhuǎn)移骨肉瘤的臨床研究進(jìn)展，安全性數(shù)據(jù)良好。在已回輸?shù)?2名受試者中,

11例受試者獲得疾病穩(wěn)定(SD)評(píng)估(參照RECIST

1.1療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)),

其中6人達(dá)4個(gè)月以上SD,

中位無(wú)疾病生存期(mPFS)為3.5個(gè)月,

中位總生存期(mOS)為7.9個(gè)月(見圖3)圖60：OriTIL-001數(shù)據(jù)45資料來源：原啟生物官網(wǎng)，CSCO，浙商證券研究所4.10 原啟生物：實(shí)體瘤CAR-T領(lǐng)先，管線豐富合源生物：

實(shí)體瘤&異體CAR-T積極布局公司首個(gè)核心產(chǎn)品赫基侖賽注射液（擬定）（CNCT19細(xì)胞注射液，Inaticabtagene

Autoleucel

Injection）是具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的CD19

CAR-T，于2019年11月29日獲得國(guó)家藥