炎癥介質(zhì)與細胞因子

炎癥介質(zhì)與細胞因子第一頁，共四十頁，2022年，8月28日SIRS感染

敗血癥SIRS是指感染或非感染因素作用于機體而引起的一種難以控制的全身性炎癥反應綜合征（systemicinflammatoryresponsesyndrome）其它其他燒傷胰腺炎細菌真菌創(chuàng)傷病毒寄生蟲第二頁，共四十頁，2022年，8月28日SIRS的臨床表現(xiàn)(1)體溫:>38℃或

<36℃；(2)心率:>90/min；(3)呼吸增快:>20/min或過度換氣PaC02<32mmHg(4.3kPa)；(4)白細胞:>12×109/L或<4×109/L或不成熟中性白細胞(帶狀核)>0.10。第三頁，共四十頁，2022年，8月28日

感染、創(chuàng)傷等病因組織損傷補體激活（C3a、C5a和C5b-9）白細胞貼壁、粘附和瘀滯巨噬細胞激活PGE2、白三烯B4、血栓素等呼吸爆發(fā)活性氧生成攻擊細胞膜血管內(nèi)皮損傷蛋白水解酶釋放（彈力酶、膠原酶、組織蛋白酶等）TNFα、IL-1、PAF等全身炎癥反應綜合征第四頁，共四十頁，2022年，8月28日一、炎癥細胞激活和炎癥介質(zhì)的異常釋放炎癥反應的基本因素：炎癥細胞：巨噬細胞、粒細胞、淋巴細胞、血小板、內(nèi)皮細胞炎癥介質(zhì)：TNF、IL、PAF、LTs、PGs、粘附分子、自由基、溶酶體酶、蛋白酶、緩激肽、補體系統(tǒng)。它們之間形成瀑布樣連鎖反應，使炎癥反應失控。靶細胞：器官或系統(tǒng)的實質(zhì)細胞、上皮細胞效應：微循環(huán)障礙和內(nèi)臟器官代謝功能和形態(tài)損傷；凝血功能紊亂、微血管微血栓形成。第五頁，共四十頁，2022年，8月28日炎癥細胞激活（activiationofinflammatorycells）中性粒細胞、單核-巨噬細胞、血小板、內(nèi)皮細胞細胞變形脫顆粒分泌炎癥介質(zhì)表達粘附分子炎癥細胞激活第六頁，共四十頁，2022年，8月28日

炎癥介質(zhì)的泛濫

在炎癥過程中由細胞釋放或由體液產(chǎn)生的、參與或引起炎癥反應的化學物質(zhì)稱為炎癥介質(zhì)（inflammatorymediators）炎癥介質(zhì)的特點：來源于細胞或血漿通過受體介導或激活發(fā)揮作用可使靶細胞產(chǎn)生第二級炎癥介質(zhì)一種介質(zhì)可作用于一種或多種靶細胞有潛在的致?lián)p傷能力第七頁，共四十頁，2022年，8月28日

二、炎癥介質(zhì)的種類細胞源性血漿源性細胞因子補體脂類炎癥介質(zhì)緩激肽粘附分子纖維蛋白原降解產(chǎn)物活性氧代謝產(chǎn)物第八頁，共四十頁，2022年，8月28日細胞因子細胞因子（cytokine）是多種細胞所分泌的能調(diào)節(jié)細胞生長分化、調(diào)節(jié)免疫功能、參與炎癥發(fā)生和創(chuàng)傷愈合等具有生物活性的低分子量蛋白質(zhì)或多肽的總稱。細胞因子都是低分子量蛋白質(zhì)主要由免疫細胞分泌，在炎癥及免疫反應過程調(diào)節(jié)反應的幅度及持續(xù)時間。通過靶細胞表面的高親和受體作用，多個細胞因子相互作用于受體形成細胞因子網(wǎng)絡不同于內(nèi)分泌激素,它產(chǎn)生作用為局部性及短暫性。作用強,低濃度即顯示生物學效應。多種細胞因子有刺激生長及增強機體功能等調(diào)節(jié)作用，而導致免疫及炎癥反應增強,而IFN-γ及TNF-β產(chǎn)生低調(diào)節(jié)作用。第九頁，共四十頁，2022年，8月28日細胞因子按功能分類

六大類（按功能分類）：

白細胞介素（interleukins，ILs）

干擾素(interferon，IFN)

腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactorTNF）

集落刺激因子(colony-stimulatingfactor，CSF)

趨化因子（chemokines）

生長因子（growthfactor，GF）第十頁，共四十頁，2022年，8月28日細胞因子的生物學活性介導天然免疫

介導天然免疫的細胞因子主要由單核-巨噬細胞分泌，表現(xiàn)抗病毒和細菌感染的作用。

I型干擾素、IL-15和IL-12是三種重要的抗病毒細胞因子。

TNF、IL-1、IL-6和趨化因子又被稱為前炎癥細胞因子，是啟動抗菌炎癥反應的關鍵細胞因子。介導和調(diào)節(jié)特異性免疫應答

介導和調(diào)節(jié)特異性免疫應答的細胞因子主要由抗原活化的T淋巴細胞分泌，調(diào)節(jié)淋巴細胞的激活、生長、分化和發(fā)揮效應。誘導凋亡

激活誘導的細胞凋亡是一種重要的免疫應答負調(diào)節(jié)機制。刺激造血第十一頁，共四十頁，2022年，8月28日第十二頁，共四十頁，2022年，8月28日第十三頁，共四十頁，2022年，8月28日TNF

主要由活化的單核-巨噬細胞分泌，具有高親和力的TNF受體存在于肝、腎、肺、腸、肌肉及多種細胞表面。它有多種生物學效應,它對血管內(nèi)皮細胞、白細胞、單核巨噬細胞、破骨細胞、滑膜細胞等具有廣泛的調(diào)節(jié)效應。啟動瀑布式炎癥級聯(lián)反應參與組織細胞損傷激活凝血系統(tǒng)和補體系統(tǒng)參與創(chuàng)傷后的高代謝

第十四頁，共四十頁，2022年，8月28日

高濃度---內(nèi)分泌效應（1）作為內(nèi)源性致熱源，可直接作用于下丘腦神經(jīng)元而引起發(fā)熱，可激活嗜中性粒細胞的作用。（2）協(xié)同IL-1、IL-6誘導肝細胞合成急性期蛋白；（3）促進嗜中性粒細胞脫顆粒，產(chǎn)生超氧陰離子、過氧化氫，增加對血管內(nèi)皮細胞的粘附。（4）引起代謝紊亂，導致惡液質(zhì)；（5）介導內(nèi)毒素致感染性休克。（6）促進內(nèi)皮細胞表面產(chǎn)生促凝因子，而抑制內(nèi)皮細胞產(chǎn)生抗凝活性的蛋白C，從而使內(nèi)皮細胞表面由抗凝表面轉(zhuǎn)化為促凝表面，引起全身彌漫性血管內(nèi)凝血，在局部引起組織壞死。（7）抑制骨髓造血干細胞的分裂；第十五頁，共四十頁，2022年，8月28日IL-6T細胞、B細胞、單核細胞、成纖維細胞、內(nèi)皮細胞均可產(chǎn)生IL-6，因而作用靶細胞廣泛，從而在細胞因子網(wǎng)絡中發(fā)揮多種效應，如：T細胞、B細胞刺激因子，參與免疫調(diào)節(jié)；誘導肝細胞合成急性期反映蛋白，刺激肝臟合成纖維蛋白原等血漿蛋白，參與促凝反應；刺激造血；防御作用等。血漿IL-6水平可作為細胞因子級聯(lián)反應激活的一個標志，反映宿主炎癥反應與疾病嚴重程度的相關度，可作為反映膿毒癥預后的一個指標。第十六頁，共四十頁，2022年，8月28日IL-1主要由活化的單核-巨噬細胞產(chǎn)生，可通過多種途徑發(fā)揮廣泛生物學效應，在免疫應答和炎癥反應過程中起重要作用。作為內(nèi)源性致熱源，引起發(fā)熱；參與免疫應答，并刺激靶細胞產(chǎn)生多種細胞因子；參與炎癥反應（促進單核巨噬細胞和血管內(nèi)皮細胞合成多種細胞因子、粘附分子等多種炎癥介質(zhì)，促進合成急性期反應蛋白等作用）；促進傷口愈合。第十七頁，共四十頁，2022年，8月28日INF單核細胞分泌INFα成纖維細胞分泌INFβ活化T細胞/NK細胞分泌γⅡ型干擾素激活巨噬細胞、中性粒細胞、NK細胞、血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生生物學活性。

I型干擾素第十八頁，共四十頁，2022年，8月28日

炎癥介質(zhì)的種類細胞源性血漿源性細胞因子補體脂類炎癥介質(zhì)緩激肽粘附分子纖維蛋白原降解產(chǎn)物活性氧代謝產(chǎn)物第十九頁，共四十頁，2022年，8月28日（一）組胺（histamine）：

廣泛分布于各種組織中，以肺、腸、皮膚含量最高。

肥大細胞、嗜堿性粒細胞的顆粒中、血小板、壞死組織均可產(chǎn)生組氨。

引起肥大細胞脫顆粒的因素：創(chuàng)傷、寒冷、熱等物理因素，與抗體結(jié)合所致的免疫反應，補體片斷（C3a和C5a），白細胞來源的組胺釋放蛋白，神經(jīng)多肽，細胞因子（白細胞介素-1、白細胞介素）等。

一、血管活性胺類第二十頁，共四十頁，2022年，8月28日在細胞膜上至少存在有3種組胺受體亞型，即H1、H2、H3受體。組胺作用于不同的受體，可產(chǎn)生甚至完全相反的生物學效應。

H1

環(huán)磷酸鳥苷血管內(nèi)皮細胞收縮細動脈擴張、細靜脈通透

H2環(huán)磷酸腺苷引起平滑肌松弛，尤其是調(diào)節(jié)免疫應答而發(fā)揮抗炎作用

H3能反饋性地抑制組胺的合成和釋放

作用時間短，易被組胺酶滅活。炎癥早期出現(xiàn)。

組胺還能使支氣管、小腸平滑肌收縮痙攣；促進粘液腺分泌，有致痛作用等。促進組織生長和修復第二十一頁，共四十頁，2022年，8月28日（二）5－羥色胺

存在——主要在哺乳動物消化道胃腺、腸腺上皮細胞之間的嗜銀細胞內(nèi)，血小板、中樞神經(jīng)組織、受損傷的組織細胞也可釋放。

作用——同組胺，使血管壁通透性↑，還能引起痛覺反應。使血管通透性增大的作用比組胺大。

第二十二頁，共四十頁，2022年，8月28日二、血管活性酸性脂類

血管活性酸性脂類是花生四烯酸的代謝產(chǎn)物，有前列腺素（PG）和白細胞三烯（LT）。

花生四烯酸是二十碳不飽和脂肪酸，正常存在于細胞膜磷脂內(nèi)。

在炎癥刺激如化學、物理和其它炎癥介質(zhì)作用下，細胞的磷脂酶被激活，而從膜磷脂釋放出花生四烯酸。在炎癥時，嗜中性粒細胞的溶酶體是磷脂酶的重要來源。

分解代謝途徑環(huán)氧化酶途前列腺素

脂質(zhì)氧化酶途徑白細胞三烯

第二十三頁，共四十頁，2022年，8月28日（一）白細胞三烯酸

作用——增強血管通透性；

是強有力的白細胞趨化因子和血小板凝聚因子；

可使血管收縮、引起平滑性收縮，使支氣管痙攣但這些作用不是同時相的，它們通過不同角度參與炎癥。

（二）前列腺素

作用——擴張毛細血管、增強通透性，吸引白細胞游出；

增強組織胺、緩激肽的致痛作用；

熱原（發(fā)熱時，腦脊髓液中PG增多）；

能增強膠原生物合成，促進炎區(qū)纖維化。

PG在低濃度時，促炎作用；藥理劑量時，抑炎作用。

阿斯匹林、消炎痛、水楊酸鈉等抗炎劑有抑制PG合成作用；腎上腺糖皮質(zhì)激素抑制PG的合成和釋放。

第二十四頁，共四十頁，2022年，8月28日

炎癥介質(zhì)的種類細胞源性血漿源性細胞因子補體脂類炎癥介質(zhì)緩激肽粘附分子纖維蛋白原降解產(chǎn)物活性氧代謝產(chǎn)物第二十五頁，共四十頁，2022年，8月28日白細胞游出是炎癥反應的最重要指征，白細胞從血管內(nèi)到血管外游出包括白細胞邊集、粘著、游出等階段，粘附分子在白細胞粘著過程起重要作用。

粘附分子包括：選擇蛋白類、免疫球蛋白類、整合蛋白類、粘液樣糖蛋白類。第二十六頁，共四十頁，2022年，8月28日

炎癥介質(zhì)的種類細胞源性血漿源性細胞因子補體脂類炎癥介質(zhì)緩激肽粘附分子纖維蛋白原降解產(chǎn)物活性氧代謝產(chǎn)物第二十七頁，共四十頁，2022年，8月28日

活性氧代謝產(chǎn)物：主要來自嗜中性粒細胞和單核細胞功能：損傷血管內(nèi)皮細胞導致血管通透性增加；滅活抗蛋白酶（如可滅活α1抗胰蛋白酶），導致蛋白酶活性增加，可破壞組織結(jié)構(gòu)成分，如彈力纖維；損傷紅細胞或其它實質(zhì)細胞。

第二十八頁，共四十頁，2022年，8月28日

炎癥介質(zhì)的種類細胞源性血漿源性細胞因子補體脂類炎癥介質(zhì)緩激肽粘附分子纖維蛋白原降解產(chǎn)物氧自由基與NO第二十九頁，共四十頁，2022年，8月28日補體系統(tǒng)(complementsystem)

是存在于正常人和動物血清與組織液中的一組經(jīng)活化后具有酶活性的蛋白質(zhì)。補體是由30余種可溶性蛋白、膜結(jié)合性蛋白和補體受體組成的多分子系統(tǒng)，故稱為補體系統(tǒng)。在炎癥的復雜環(huán)境中，激活補體有來自三大方面的因素：

來自病源微生物，其抗原與抗體結(jié)合，通過經(jīng)典途徑激活；

內(nèi)毒素通過旁路途徑激活。

壞死組織釋放的酶激活，如C3、C5。激肽、纖維蛋白和降解系統(tǒng)的激活，其產(chǎn)物也能激活補體。

第三十頁，共四十頁，2022年，8月28日第三十一頁，共四十頁，2022年，8月28日補體的生物學功能1、溶菌和細胞溶解作用2、調(diào)理作用：血清調(diào)理素（如抗體、補體）與細菌及其他顆粒物結(jié)合，可促進吞噬細胞的吞噬作用。3、免疫粘附4、炎癥介質(zhì)作用

激肽樣作用：能使血管擴張，通透性增加，引起炎性滲出和水腫。（C2a）過敏毒素作用：能使肥大細胞和嗜堿性粒細胞脫顆粒，釋放組胺等血管活性物質(zhì)，引起血管擴張，通透性增強，平滑肌收縮和支氣管痙攣等癥狀。（C3a、C4a和C5a)

趨化作用:能吸引中性粒細胞和單核-吞噬細胞向炎癥病灶部位聚集，發(fā)揮吞噬作用，釋放炎性介質(zhì)引起或增強炎癥反應。(C3a和C5a)

第三十二頁，共四十頁，2022年，8月28日

炎癥介質(zhì)的種類細胞源性血漿源性細胞因子補體脂類炎癥介質(zhì)緩激肽粘附分子纖維蛋白原降解產(chǎn)物氧自由基與NO第三十三頁，共四十頁，2022年，8月28日

有三種與炎癥有關的肽類，即緩激肽、胰激肽、蛋氨酰賴氨酰緩激肽。

產(chǎn)生——肝細胞產(chǎn)生的一種α球蛋白即血漿中的激肽原。

激肽系統(tǒng)的激活最終產(chǎn)生均產(chǎn)生緩激肽，后者可引起細動脈擴張、內(nèi)皮細胞收縮、細靜脈通透性增加，以及血管以外的平滑肌收縮。

緩激肽很快被血漿和組織內(nèi)的激肽酶滅活，其作用主要局限在血管通透性增加的早期。

第三十四頁，共四十頁，2022年，8月28日

炎癥介質(zhì)的種類細胞源性血漿源性細胞因子補體脂類炎癥介質(zhì)