滅菌與無菌制劑

第一頁，共一百零九頁，2022年，8月28日1內(nèi)容概述注射劑注射劑的制備輸液注射用無菌粉末眼用制劑第二頁，共一百零九頁，2022年，8月28日

第一節(jié)概述2、滅菌法：殺滅或除去所有致病和非致病微生物繁殖體與芽孢的方法或技術(shù)。基本概念：1、滅菌：用物理或化學(xué)等方法殺滅或除去所有致病和非致病微生物繁殖體與芽孢的手段。第三頁，共一百零九頁，2022年，8月28日3、無菌在任一指定物體、介質(zhì)或環(huán)境中，不得存在任何活的微生物。4、無菌操作法在整個操作過程中使產(chǎn)品避免被微生物污染的操作方法或控制技術(shù)。第四頁，共一百零九頁，2022年，8月28日5、防腐

用物理或化學(xué)方法抑制微生物的生長與繁殖的手段，亦稱抑菌。對微生物的生長與繁殖具有抑制作用的物質(zhì)稱抑菌劑或防腐劑。6、消毒

用物理或化學(xué)方法殺滅或除去病原微生物的手段。對病原微生物具有殺滅或除去作用的物質(zhì)稱消毒劑。第五頁，共一百零九頁，2022年，8月28日一、滅菌制劑與無菌制劑的定義與分類滅菌制劑

采用某一物理、化學(xué)方法殺滅或除去所有活的微生物繁殖體和芽孢的一類藥物制劑。無菌制劑

采用某一無菌操作方法或技術(shù)制備的不含任何活的微生物繁殖體和芽孢的一類制劑。第六頁，共一百零九頁，2022年，8月28日規(guī)定的無菌制劑注射劑：注射劑、輸液、注射粉針等；

眼用制劑：滴眼劑、眼用膜劑、軟膏劑、凝膠劑等；植入型制劑：植入片等；創(chuàng)面用制劑：潰瘍、燒傷及外傷用溶液、軟膏劑、氣霧劑等。手術(shù)用制劑，止血海綿劑和骨蠟等。第七頁，共一百零九頁，2022年，8月28日二、滅菌與無菌技術(shù)目的：

殺滅或除去所有微生物繁殖體和芽孢，最大限度地提高藥物制劑的安全性，保護(hù)制劑的穩(wěn)定性，保證制劑的臨床療效。第八頁，共一百零九頁，2022年，8月28日滅菌法物理滅菌法化學(xué)滅菌法無菌操作法熱滅菌法射線滅菌法過濾滅菌法氣體滅菌法化學(xué)藥劑滅菌法干熱滅菌法濕熱滅菌法第九頁，共一百零九頁，2022年，8月28日（一）物理滅菌技術(shù)利用蛋白質(zhì)和核酸遇熱、射線不穩(wěn)定的特性，采用加熱、射線和過濾方法，殺滅或除去微生物的技術(shù)。熱滅菌法、射線滅菌法、過濾滅菌法、。第十頁，共一百零九頁，2022年，8月28日（1）干熱滅菌法

在干燥環(huán)境中加熱進(jìn)行滅菌的技術(shù)。1）火焰滅菌法：用火焰直接灼燒微生物達(dá)到滅菌的方法；滅菌迅速、可靠、簡便；適合耐火材料的物品與用具的滅菌；不適合藥品的滅菌。1.熱滅菌法第十一頁，共一百零九頁，2022年，8月28日2）干熱空氣滅菌法用高溫干熱空氣滅菌的方法；適合耐高溫的玻璃和金屬制品、不允許濕氣穿透的油脂類、耐高溫的粉末化學(xué)藥品的滅菌；不適合橡膠、塑料及大部分藥品的滅菌；第十二頁，共一百零九頁，2022年，8月28日在干燥狀態(tài)下熱穿透力較差，而微生物的耐熱性較強，須長時間受高熱才能達(dá)到滅菌目的，因此干熱空氣滅菌法采用的溫度比濕熱滅菌法高。160～1700C（＞120min）

170～1800C（＞60min）

2500C（＞45min）設(shè)備：干熱滅菌柜、隧道滅菌系統(tǒng)第十三頁，共一百零九頁，2022年，8月28日干熱滅菌柜第十四頁，共一百零九頁，2022年，8月28日鏈條式隧道滅菌系統(tǒng)第十五頁，共一百零九頁，2022年，8月28日（2）濕熱滅菌法用飽和蒸氣、沸水或流通蒸氣進(jìn)行滅菌的方法。蒸氣潛熱大，穿透力強，易使蛋白質(zhì)變性或凝固，滅菌效率比干熱滅菌法高，是制劑生產(chǎn)中最常用的方法。熱壓滅菌法、流通蒸氣滅菌法、煮沸滅菌法、低溫間歇滅菌法。第十六頁，共一百零九頁，2022年，8月28日1）熱壓滅菌法用高壓飽和水蒸氣加熱殺滅微生物的方法；效果強、可靠，能殺滅所有細(xì)菌繁殖體和芽孢；適合耐高溫、高壓的所有藥物制劑與用具；滅菌條件為：116℃（67Kpa），40min；121℃（97Kpa）,30min。第十七頁，共一百零九頁，2022年，8月28日影響濕熱滅菌的因素：①微生物種類和數(shù)量：細(xì)菌種類、發(fā)育階段不同，其耐熱、耐壓的能力存在很大差異。細(xì)菌數(shù)量愈少，達(dá)到滅菌時間愈短。②蒸汽性質(zhì)：蒸汽分飽和蒸汽、濕飽和蒸汽、過熱蒸汽。飽和水蒸汽含熱量高，穿透力強，滅菌效率高；濕飽和蒸氣含有水滴，蒸汽含熱量、穿透力下降，滅菌效力下降；過熱蒸氣溫度超過飽和蒸汽，水分過少，相當(dāng)于干熱空氣，滅菌效果差。第十八頁，共一百零九頁，2022年，8月28日③藥品性質(zhì)和滅菌時間：溫度增高，藥物分解反應(yīng)速度增加，時間愈長，分解物質(zhì)量越多。在能保證滅菌效果的前提下，應(yīng)適當(dāng)降低溫度或縮短時間。④其他：pH值：中性環(huán)境耐受力強＞堿性＞酸性營養(yǎng)成分：第十九頁，共一百零九頁，2022年，8月28日臥式熱壓滅菌柜高壓蒸汽滅菌器第二十頁，共一百零九頁，2022年，8月28日2）流通蒸氣滅菌法常壓下采用1000C流通蒸氣加熱殺滅微生物的方法；30-60min；適合消毒、不耐高熱制劑的滅菌；不能保證殺滅所有芽孢（非可靠滅菌法）。第二十一頁，共一百零九頁，2022年，8月28日3）煮沸滅菌法將待滅菌物置于沸水中加熱滅菌的方法；30-60min；效果差，常用于注射器、注射針等器皿消毒；必要時加抑菌劑：三氯叔丁醇、甲酚、氯甲酚等。第二十二頁，共一百零九頁，2022年，8月28日4）低溫間歇滅菌法將待滅菌物置60-800C的水或流通蒸氣中加熱60min殺滅微生物繁殖體后，在室溫置24h，讓芽孢發(fā)育成繁殖體再加熱滅菌，如此反復(fù)多次，直至殺滅所有芽孢；適合不耐高溫、熱敏材料和制劑的滅菌；費時、工效低、效果差，必要時加抑菌劑。第二十三頁，共一百零九頁，2022年，8月28日（2）射線滅菌法采用輻射、微波和紫外線殺滅微生物和芽孢的方法。1）輻射滅菌法60Co、137Cs的γ射線，2.5×104Gy；適合熱敏材料和制劑滅菌，不升溫、穿透力強、滅菌效率高。設(shè)備貴、有危險性、可能降低某些藥效或產(chǎn)生毒性物質(zhì)。第二十四頁，共一百零九頁，2022年，8月28日2）微波滅菌法采用微波（300MHz～300kMHz）照射產(chǎn)生的熱量殺滅微生物和芽孢的方法；適合液體、固體物料，且對固體有干燥作用；表里一致加熱，低溫、常壓、高效、快速（2-3min）、低能耗、無污染、易操作、易維護(hù)、產(chǎn)品保質(zhì)期長（延長1/3以上）；機制：熱效應(yīng)（蛋白質(zhì)變性）、非熱效應(yīng)（生物效應(yīng)，干擾正常新陳代謝）。第二十五頁，共一百零九頁，2022年，8月28日工業(yè)微波爐第二十六頁，共一百零九頁，2022年，8月28日3）紫外線用紫外線照射殺滅微生物和芽孢的方法；200～300nm，最強254nm，表面滅菌；核酸蛋白變性、產(chǎn)生臭氧；適合照射物表面、無菌室空氣、蒸餾水滅菌，不適合藥物制劑滅菌；存在危險性。第二十七頁，共一百零九頁，2022年，8月28日（3）過濾滅菌法采用過濾法除去微生物的方法；機械除菌方法（除菌過濾器），要求過濾效率高、濾材與濾液中成分不發(fā)生交換、易清洗、操作方便等；適合對熱不穩(wěn)定藥物制劑的滅菌；濾孔＜芽孢體積（＜0.5μm），常用0.22μm或0.3μm微孔濾膜和G6垂熔玻璃濾器。第二十八頁，共一百零九頁，2022年，8月28日乙酸－硝酸纖維微孔濾膜折疊濾芯垂熔玻璃濾器第二十九頁，共一百零九頁，2022年，8月28日（二）化學(xué)滅菌法用化學(xué)藥品直接作用于微生物而將其殺滅的方法。對微生物具有觸殺作用的化學(xué)藥品稱殺菌劑，有氣體型、液體型；對繁殖體有效，對芽孢無效；滅菌效果取決于微生物的種類、數(shù)量、物體表面光潔度或多孔性、殺菌劑的性質(zhì)；目的：減少微生物的數(shù)目，控制一定的無菌狀態(tài)。第三十頁，共一百零九頁，2022年，8月28日1、氣體滅菌法采用氣態(tài)殺菌劑進(jìn)行滅菌的方法；環(huán)氧己烷、氣態(tài)過氧化氫、甲醛、臭氧等；適合環(huán)境消毒、不耐熱器具、設(shè)備等；不適合對產(chǎn)品質(zhì)量有損害場合，注意殘留殺菌劑與藥物的相互作用。常用：環(huán)氧己烷第三十一頁，共一百零九頁，2022年，8月28日2、藥液滅菌法采用殺菌劑溶液進(jìn)行滅菌的方法；其它滅菌法的輔助措施；適合皮膚、無菌器具和設(shè)備消毒；75%乙醇、1%聚維酮碘溶液、0.1%～0.2%苯扎溴銨（新潔爾滅）溶液、酚或煤酚皂溶液等。第三十二頁，共一百零九頁，2022年，8月28日（三）無菌操作法指整個過程控制在無菌條件下進(jìn)行的一種操作方法；適合不耐熱藥物的注射劑、眼用制劑、皮試液、止血海綿、創(chuàng)傷制劑等；按此法制備的產(chǎn)品一般不再滅菌，耐熱品可進(jìn)行再滅菌；滅菌的產(chǎn)品，其生產(chǎn)過程一般采用無菌操作。第三十三頁，共一百零九頁，2022年，8月28日無菌操作室的滅菌無菌操作法制備的產(chǎn)品，最后一般不再滅菌，因此為防止操作過程中的污染，首先應(yīng)對無菌操作室進(jìn)行滅菌?？捎谜魵庋?，并結(jié)合紫外線滅菌的方法。室內(nèi)的用具、地面、墻面、臺面等，應(yīng)用藥液消毒法消毒。能用熱壓滅菌法或干熱滅菌法滅菌的用具盡量用熱壓滅菌法或干熱滅菌法滅菌。

2無菌操作無菌操作的人員進(jìn)入無菌操作室前要洗澡并換上無菌操作服。用具、設(shè)備等均應(yīng)嚴(yán)格滅菌。無菌操作法制備的產(chǎn)品，一般要加入抑菌劑。小量無菌產(chǎn)品的制備，可采用層流潔凈工作臺，也可在無菌操作柜內(nèi)進(jìn)行。第三十四頁，共一百零九頁，2022年，8月28日潔凈工作臺第三十五頁，共一百零九頁，2022年，8月28日無菌操作室第三十六頁，共一百零九頁，2022年，8月28日三、空氣凈化技術(shù)（一）概述空氣凈化是指以創(chuàng)造潔凈空氣為目的的空氣調(diào)節(jié)措施，分工業(yè)凈化和生物凈化?？諝鈨艋夹g(shù)是指為達(dá)到某種凈化要求所采用的凈化方法。工業(yè)凈化是指除去空氣中懸浮的塵埃粒子，以創(chuàng)造潔凈的空氣環(huán)境。第三十七頁，共一百零九頁，2022年，8月28日生物凈化是指不僅除去空氣中的塵埃粒子，而且要求除去微生物等，以創(chuàng)造潔凈的空氣環(huán)境。如制藥工業(yè)、生物學(xué)實驗室、醫(yī)院手術(shù)室等。第三十八頁，共一百零九頁，2022年，8月28日（二）潔凈室空氣凈化標(biāo)準(zhǔn)1、含塵濃度：單位體積（L）空氣中所含粉塵的個數(shù)或毫克量。2、凈化方法1）一般凈化：以溫度、濕度為指標(biāo)，采用初效過濾器；2）中等凈化：溫度、濕度、含塵量（0.15-0.25mg/m3，＜1.0μm）為指標(biāo)，采用初、中效二級過濾。第三十九頁，共一百零九頁，2022年，8月28日3）超級凈化：除溫度、濕度外，對含塵量和塵埃粒子有嚴(yán)格要求，含塵量采用計數(shù)濃度，必須經(jīng)過初、中、高效過濾器三級過濾才能滿足要求。第四十頁，共一百零九頁，2022年，8月28日

3、潔凈室的凈化度標(biāo)準(zhǔn)潔凈級別塵粒數(shù)（粒/升）溫度（0C）相鄰級別濕度%菌落數(shù)粒徑≥0.5μm室間壓差100≤3.5＜110000≤35018～26正壓40～60＜3100000≤3500＜10＞100000≤35000/GMP標(biāo)準(zhǔn)第四十一頁，共一百零九頁，2022年，8月28日（三）浮塵濃度測定方法與無菌檢查法1、浮塵濃度測定方法光散射式粒子計數(shù)法濾膜顯微鏡計數(shù)法光電比色計數(shù)法2、無菌檢查法直接接種法薄膜過濾法第四十二頁，共一百零九頁，2022年，8月28日第四十三頁，共一百零九頁，2022年，8月28日（四）空氣凈化技術(shù)空氣過濾法過濾方式：表面過濾和深層過濾。空氣過濾機理：攔截作用和吸附作用。影響空氣過濾的主要因素：粒徑、過濾風(fēng)速、介質(zhì)纖維直徑和密實性、附塵。空氣過濾器：板式、契式、袋式和折疊式。第四十四頁，共一百零九頁，2022年，8月28日板式過濾器契式過濾器第四十五頁，共一百零九頁，2022年，8月28日袋式過濾器折疊式過濾器第四十六頁，共一百零九頁，2022年，8月28日（五）潔凈室的設(shè)計生產(chǎn)區(qū)域：一般生產(chǎn)區(qū)、控制區(qū)(10萬級)、潔凈區(qū)(1萬級)和無菌區(qū)(100級)。第四十七頁，共一百零九頁，2022年，8月28日

第二節(jié)注射劑一、概述注射劑是專供注入機體內(nèi)的一種制劑。包括滅菌或無菌溶液、乳濁液、混懸液及臨用前配成液體的無菌粉末等；注射給藥是最廣泛的該藥途徑，對搶救用藥尤為重要。第四十八頁，共一百零九頁，2022年，8月28日（一）注射劑的分類溶液型：水溶液、油溶液混懸型：水難溶性或要求延效的藥物乳劑型：水不溶性藥物注射用無菌粉末：無菌操作、凍干第四十九頁，共一百零九頁，2022年，8月28日（二）給藥途徑皮內(nèi)注射（id）皮下注射（sc）肌肉注射（im）靜脈注射（iv）脊柱腔注射動脈內(nèi)注射其它：心內(nèi)注射、關(guān)節(jié)內(nèi)注射、滑膜腔內(nèi)注射、穴位注射、鞘內(nèi)注射等。第五十頁，共一百零九頁，2022年，8月28日注射劑的給藥途徑

靜脈注射(intravenousiv)

肌內(nèi)注射(intramuscularim)

皮下注射(subcutaneoussc)

皮內(nèi)注射(intracutaneousic)第五十一頁，共一百零九頁，2022年，8月28日（三）注射劑的特點藥效迅速，作用可靠可用于不宜口服給藥的患者可用于不宜口服的藥物發(fā)揮局部定位作用注射給藥不方便，注射時疼痛制造過程復(fù)雜，生產(chǎn)費用較大，價格較高第五十二頁，共一百零九頁，2022年，8月28日（四）注射劑的質(zhì)量要求一般質(zhì)量要求:

1、無菌：不得含有任何活的微生物。

2、無熱原：無熱原是注射劑的重要質(zhì)量指標(biāo)，特別是供靜脈及脊柱注射的制劑。

3、澄明度：不得有肉眼可見的渾濁或異物。

4、安全性：不引起對組織的刺激性和發(fā)生毒性反應(yīng)，特別是非水溶劑及一些附加劑必須經(jīng)過必要的動物實驗，以確保安全。第五十三頁，共一百零九頁，2022年，8月28日5、滲透壓：滲透壓要求與血漿的滲透壓相等或接近，輸液要求等滲、等張性。

6、pH:

一般控制在4-9的范圍內(nèi)。

7、穩(wěn)定性：物理和化學(xué)穩(wěn)定性，產(chǎn)品儲存安全有效。

8、降壓物質(zhì)：有些注射液如復(fù)方氨基酸注射液，其降壓物質(zhì)必須復(fù)合規(guī)定，確保用藥安全。在注射液生產(chǎn)過程中常常遇到的問題是澄明度、化學(xué)穩(wěn)定性、無菌及熱原等問題。第五十四頁，共一百零九頁，2022年，8月28日二、注射劑的處方組成（一）注射用原料符合藥典或國家藥品標(biāo)準(zhǔn)防止批間差異，需做小樣試制并檢驗合格第五十五頁，共一百零九頁，2022年，8月28日（二）注射用溶劑1、注射用水注射用水：純化水經(jīng)蒸餾，可配制注射劑。滅菌注射用水：滅菌，注射用無菌粉末的溶劑或注射液的稀釋劑純化水：原水經(jīng)蒸餾、離子交換法、反滲透法或其它適宜方法制得的供藥用的水?？捎糜谂渲破胀ㄖ苿┑娜軇┖陀糜谙礈熳⑸鋭┑娜萜鞯谖迨?，共一百零九頁，2022年，8月28日2、注射用油植物油：麻油、茶油、花生油、玉米油、橄欖油、棉籽油、豆油、蓖麻油、桃仁油等油酸乙酯：苯甲酸芐酯：3、其它注射用非水溶劑乙醇、丙二醇、聚二乙醇、甘油、二甲基乙酰胺等第五十七頁，共一百零九頁，2022年，8月28日（三）注射劑主要附加劑增加藥物的理化穩(wěn)定性增加主藥的溶解度抑制微生物生長，特別是多劑量注射劑減輕疼痛或?qū)M織的刺激性常用：pH和等滲調(diào)節(jié)劑、增溶劑、局麻劑、抑菌劑、抗氧化劑等。第五十八頁，共一百零九頁，2022年，8月28日（四）注射劑的等滲與等張調(diào)節(jié)1定義

等滲溶液：系指與血漿滲透壓相等的溶液，屬于物理化學(xué)概念。等張溶液：系指滲透壓與紅細(xì)胞膜張力相等的溶液，屬于生物學(xué)概念。第五十九頁，共一百零九頁，2022年，8月28日（二）滲透壓的測定與調(diào)節(jié)溶液中質(zhì)點數(shù)相等者為等滲。注入機體內(nèi)的液體一般要求等滲，否則易產(chǎn)生刺激或溶血等。常用的滲透壓調(diào)節(jié)方法：冰點降低數(shù)據(jù)法和氯化鈉等滲當(dāng)量法。第六十頁，共一百零九頁，2022年，8月28日(1)冰點降低數(shù)據(jù)法

一般情況下，血漿冰點值為-0.52℃，根據(jù)物理化學(xué)原理，任何溶液的冰點降到-0.52℃，即與血漿等滲。

W=(0.52-a)/b

式中，W為配制100ml等滲溶液需加入等滲調(diào)節(jié)劑的含量；

a為藥物溶液的冰點下降度數(shù)；

b為用以調(diào)節(jié)的等滲劑1%溶液的冰點下降度數(shù)。第六十一頁，共一百零九頁，2022年，8月28日例：配制2%的鹽酸普魯卡因溶液100ml，用氯化鈉調(diào)節(jié)等滲，求所需氯化鈉的加入量。查表可知，2%的鹽酸普魯卡因溶液的冰點下降度數(shù)a=0.12×2=0.24℃；1%氯化鈉溶液的冰點下降度數(shù)b=0.58℃，代入上式得：W=(0.52-0.24)/0.58=0.48即配制2%的鹽酸普魯卡因溶液100ml，需加入氯化鈉0.48g調(diào)節(jié)等滲。第六十二頁，共一百零九頁，2022年，8月28日(2)氯化鈉等滲當(dāng)量法系指與1g藥物呈等滲的氯化鈉質(zhì)量。例配制2%的鹽酸麻黃堿溶液200ml，欲使其等滲，求需加入的氯化鈉或葡萄糖的量。查表可知，1g鹽酸麻黃堿的氯化鈉等滲當(dāng)量0.28；無水葡萄糖的氯化鈉等滲當(dāng)量0.18，則：氯化鈉的量=0.9×2-2％×200×0.28=0.68g

葡萄糖的量=0.68/0.18=3.78g,

或=(5%/0.9%)×0.68=3.78g

即配制2%的的鹽酸麻黃堿溶液200ml，需加入氯化鈉0.68g或無水葡萄糖3.78g調(diào)節(jié)等滲。第六十三頁，共一百零九頁，2022年，8月28日(3)等張調(diào)節(jié)在等張溶液中既不會發(fā)生紅細(xì)胞體積改變，更不會發(fā)生溶血。等滲溶液不一定等張，等張溶液不一定等滲。在新產(chǎn)品的試制中，即使所配的溶液為等滲溶液，為了安全用藥，亦應(yīng)進(jìn)行溶血試驗，必要時加入氯化鈉、葡萄糖等調(diào)節(jié)成等張溶液。第六十四頁，共一百零九頁，2022年，8月28日

第三節(jié)注射劑的制備一、注射劑的制備工藝流程原輔料與容器的前處理、稱量、配制、過濾、灌封、滅菌、質(zhì)量檢查、包裝等。第六十五頁，共一百零九頁，2022年，8月28日二、注射用水的質(zhì)量要求及制備（一）注射用水的質(zhì)量要求蒸餾水或去離子水蒸餾（重蒸水）氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物、重金屬等符合規(guī)定pH為，氨不超過0.00002%，熱原符合規(guī)定，制備后12h內(nèi)使用。第六十六頁，共一百零九頁，2022年，8月28日（二）注射用水的制備原水處理——蒸餾自來水→細(xì)過濾器→電滲析或反滲透→陽離子交換→脫氣塔→陰離子交換→混合樹脂多效或氣壓蒸餾水機→熱貯水器（800C）→注射用水第六十七頁，共一百零九頁，2022年，8月28日三熱原1熱原的定義及組成

熱原（pyrogens）：注射后能引起人體致熱反應(yīng)的物質(zhì)。產(chǎn)生來源：大多數(shù)細(xì)菌（革蘭氏陰性桿菌致熱能力最強）、霉菌、病毒。組成：是微生物產(chǎn)生的內(nèi)毒素，為磷脂、脂多糖和蛋白質(zhì)的復(fù)合物。大致可認(rèn)為熱原＝內(nèi)毒素＝脂多糖。分子量一般為1106左右。致熱反應(yīng)：產(chǎn)生發(fā)冷、寒戰(zhàn)、體溫升高、惡心嘔吐等不良反應(yīng)，有時體溫可升至40℃，嚴(yán)重者出現(xiàn)昏迷、虛脫，甚至有生命危險。第六十八頁，共一百零九頁，2022年，8月28日第六十九頁，共一百零九頁，2022年，8月28日2熱原的性質(zhì)(1)耐熱性

60℃1h無影響，100℃不降解，180℃3～4h、200℃60min、250℃30-45min或650℃1min可使熱原徹底破壞。在通常注射劑的熱壓滅菌中熱原不易被破壞。(2)濾過性體積1～5nm之間，一般濾器均可通過，但活性炭可以吸附熱原。(3)水溶性

磷脂結(jié)構(gòu)上連接多糖，能溶于水(4)不揮發(fā)性熱原本身不揮發(fā)，但在蒸餾時，可隨水蒸汽霧滴帶入蒸餾水。(5)其它

能被強酸強堿、強氧化劑、某些表面活性劑、超聲波破壞。第七十頁，共一百零九頁，2022年，8月28日3熱原的主要污染途徑①注射用水：污染熱原的主要途徑。②原輔料③容器、用具、管道與設(shè)備④制備過程與生產(chǎn)環(huán)境：⑤輸液器具第七十一頁，共一百零九頁，2022年，8月28日4除去熱原的方法高溫法：250℃，30min以上。酸堿法：重鉻酸鉀硫酸清洗液或稀氫氧化鈉液。吸附法：藥用活性碳用量0.05-0.5%(w/v)。離子交換：10%的#301弱堿性陰離子交換樹脂和8%#122弱酸性陽離子交換樹脂，除去丙球注射液中熱原。凝膠過濾法：二乙氨基乙基葡聚糖凝膠(分子篩)。反滲透法：通過三醋酸纖維膜除去熱原。超濾法：3.0～15nm超濾膜。其他方法：如二次以上濕熱滅菌，或適當(dāng)提高滅菌溫度和時間，以及微波等。第七十二頁，共一百零九頁，2022年，8月28日5熱原的檢查方法

①

家兔法：為經(jīng)典檢查方法。家兔對熱原的反應(yīng)與人相同。②

鱟試劑法：為內(nèi)毒素的體外檢查法。較家兔法靈敏，但對革蘭氏陰性菌以外的內(nèi)毒素不夠靈敏，尚不能完全取代家兔法。第七十三頁，共一百零九頁，2022年，8月28日四、注射劑的制備（一）原輔料的準(zhǔn)備符合《中國藥典》中雜質(zhì)與含量限度在大生產(chǎn)前小樣試制，檢驗合格方可使用加強質(zhì)量控制和檢驗、安全性試驗正確計算原（輔）料用量第七十四頁，共一百零九頁，2022年，8月28日（二）注射容器的處理

1、容器的種類與數(shù)量注射劑的容器一般指硬質(zhì)中性玻璃制成的安瓿，式樣有曲徑安瓿和粉末安瓿。體積有1、2、5、10、20ml幾種規(guī)格。除安瓿外，還有塑料容器。2、安瓿的質(zhì)量與注射劑穩(wěn)定性的關(guān)系要求：無色透明；低的膨脹系數(shù)和優(yōu)良的耐熱性；熔點低，便于熔封；不得有氣泡，麻點及砂粒；物理穩(wěn)定性好，可耐受高壓滅菌的高壓；化學(xué)穩(wěn)定性好，不與注射液發(fā)生物質(zhì)交換。第七十五頁，共一百零九頁，2022年，8月28日第七十六頁，共一百零九頁，2022年，8月28日目前常用的有三種玻璃：中性玻璃，為低硼硅酸鹽玻璃，可作為pH中性或弱酸性注射劑的容器，如葡萄糖注射液、注射用水等；含鋇玻璃，耐堿性好，可作為堿性注射劑的容器，如磺胺嘧啶鈉注射液；含鋯玻璃，化學(xué)穩(wěn)定性好，耐酸、堿，可用于各種注射液。第七十七頁，共一百零九頁，2022年，8月28日3安瓿的質(zhì)量檢查4安瓿的切割與圓口5安瓿的洗滌一般采用先蒸瓶后洗滌的方法。蒸瓶的目的是使安瓿容易洗滌干凈，并增加安瓿的化學(xué)穩(wěn)定性。安瓿的洗滌采用甩水洗滌法和加壓噴射氣水洗滌法。6安瓿的干燥與滅菌干燥條件一般120～140℃2h，或170～180℃干熱滅菌1h以上，或隧道式紅外線烘箱，200℃20min。滅菌好的安瓿應(yīng)有潔凈空氣保護(hù)，存放時間不超過24h。第七十八頁，共一百零九頁，2022年，8月28日安瓿熔封機第七十九頁，共一百零九頁，2022年，8月28日（三）注射液的配制與過濾

原料質(zhì)量好時，可采用稀配法。即將原料加入所需的溶劑中一次配成所需濃度的方法。原料雜質(zhì)含量高時，應(yīng)采用濃配法，即全部原料加入部分溶劑中配成濃溶液，加熱過濾，必要時可冷藏后過濾，然后稀釋至所需的濃度。第八十頁，共一百零九頁，2022年，8月28日注射液的濾過濾過的目的有時是為了濾除溶液中不溶性雜質(zhì)，得到澄清液體；有時是為了得到固體沉淀物或結(jié)晶，而棄去濾過液。注射液的濾過裝置①高位靜壓濾過裝置；②減壓濾過裝置；③加壓濾過裝置。

第八十一頁，共一百零九頁，2022年，8月28日（四）注射液的灌封

注射液的灌封包括灌裝和封口兩步，應(yīng)在同一室內(nèi)進(jìn)行。灌裝后立即封口，防止污染。灌封室為滅菌制劑制備的關(guān)鍵地區(qū)，要求潔凈度達(dá)100級。第八十二頁，共一百零九頁，2022年，8月28日（五）注射液的滅菌與檢漏

1滅菌凡耐熱的產(chǎn)品，宜采用115℃30min滅菌。對熱不穩(wěn)定及在較好避菌條件下生產(chǎn)的注射劑，一般1～5ml安瓿可用流通蒸氣滅菌100℃30min，10～20ml安瓿使用流通蒸氣滅菌100℃45min。

2檢漏去除漏氣和有裂縫的安瓿。可用滅菌檢漏兩用滅菌器。第八十三頁，共一百零九頁，2022年，8月28日五、注射劑的質(zhì)量檢查1、可見異物2、不溶性微粒3、熱原檢查4、無菌檢查5、其它：降壓物質(zhì)、異常毒性、pH、刺激性、過敏試驗、抽針試驗等第八十四頁，共一百零九頁，2022年，8月28日舉例：Vc注射液處方：維生素C(主藥)104gEDTA-2Na(絡(luò)合劑)0.05g

碳酸氫鈉(pH調(diào)節(jié)劑)49.0g

亞硫酸鈉(抗氧劑)2.0g

注射用水加至1000ml

制備：80％注射用水→通二氧化碳→碳酸氫鈉→EDTA-2Na、亞硫酸鈉→維生素C→pH6.0-6.2→注射用水全量→過濾→通二氧化碳灌封→100℃,15min流通蒸氣滅菌。第八十五頁，共一百零九頁，2022年，8月28日第四節(jié)輸液（infusionsolution）由靜脈滴注輸入體內(nèi)的大劑量（100ml以上）注射液。玻璃、塑料瓶或袋，不含防腐劑、抑菌劑質(zhì)量要求高第八十六頁，共一百零九頁，2022年，8月28日（一）輸液的分類與質(zhì)量要求（1）電解質(zhì)注射液用以補充體內(nèi)水分、電解質(zhì)，糾正體內(nèi)酸堿平衡等。如氯化鈉注射液等；（2）營養(yǎng)輸液用以補充體液、營養(yǎng)及熱能等的輸液，如糖類（葡萄糖、果糖、木糖醇等）、氨基酸、脂肪乳等營養(yǎng)輸液；（3）膠體輸液有多糖類、明膠類、高分子聚合物等，如右旋糖酐、淀粉衍生物、明膠、聚維酮等。（4）含藥輸液含有藥物的輸液，用于臨床治療，如替硝唑輸液第八十七頁，共一百零九頁，2022年，8月28日（二）輸液的質(zhì)量要求

輸液的基本質(zhì)量要求同小體積注射劑，但由于用量大，要求更為嚴(yán)格。主要質(zhì)量要求有：（1）無菌、無熱原及澄明度（2）含量、色澤、pH應(yīng)符合要求，pH值盡量與血漿的pH值相近。（3）滲透壓應(yīng)為等滲或偏高滲。（4）不得有引起過敏的異性蛋白及降壓物質(zhì)。（5）不得添加抑菌劑，并在貯存過程中質(zhì)量穩(wěn)定。

第八十八頁，共一百零九頁，2022年，8月28日三、輸液的制備（一）工藝流程（塑料容器的材料處理、制造與檢驗）橡膠塞、輸液瓶、滌綸膜、鋁蓋的洗滌處理藥物與附加劑注射用水滅菌配液測含量與pH過濾灌封質(zhì)量檢查包裝、入庫第八十九頁，共一百零九頁，2022年，8月28日輸液瓶的質(zhì)量要求和清潔處理(玻璃瓶、聚丙烯塑料瓶、塑料袋)附件的處理(二)

輸液容器的準(zhǔn)備第九十頁，共一百零九頁，2022年，8月28日91

四、輸液的質(zhì)量檢查澄明度與微粒檢查；熱原與無菌檢查；含量測定，pH檢查，滲透壓檢查。第九十一頁，共一百零九頁，2022年，8月28日92

五、存在的問題

澄明度問題(來源：原料與附加劑、輸液容器與附件、生產(chǎn)工藝以及操作、醫(yī)院輸液操作以及靜脈滴注裝置)；染菌；熱原反應(yīng)六、包裝、運輸與貯存

標(biāo)簽上應(yīng)有品名、規(guī)格、批號、日期、使用事項、制造單位等項目。第九十二頁，共一百零九頁，2022年，8月28日輸液生產(chǎn)線第九十三頁，共一百零九頁，2022年，8月28日第五節(jié)注射用無菌粉末一、定義、種類與應(yīng)用注射用無菌粉末俗稱粉針。在水溶液中不穩(wěn)定的藥物，如青霉素G、先鋒霉素類及一些醫(yī)用酶制劑（胰蛋白酶、輔酶A等）、血漿等生物制劑，可制成固態(tài)形式的注射劑，臨用前加溶劑溶解或混懸后注射。根據(jù)生產(chǎn)工藝條件，注射用無菌粉末分為兩類：

注射用冷凍干燥產(chǎn)品是將藥物制成無菌水溶液，經(jīng)冷凍干燥法制得的粉末或疏松的凍干塊狀物，密封后得到的產(chǎn)品；注射用無菌分裝產(chǎn)品用其他方法如滅菌溶液結(jié)晶法、噴霧干燥法等制得的無菌原料藥直接分裝密封后得到的產(chǎn)品。第九十四頁，共一百零九頁，2022年，8月28日95

二、無菌分裝產(chǎn)品

制定工藝前，測定物料的理化性質(zhì)的主要內(nèi)容：熱穩(wěn)定性；臨界相對濕度；粉末的晶型與松密度等。（一）無菌粉末的分裝及主要設(shè)備

1、原材料的準(zhǔn)備

無菌原料可用滅菌結(jié)晶法或噴霧干燥法制備。第九十五頁，共一百零九頁，2022年，8月28日96

2、分裝在高度潔凈的無菌室中按無菌操作法進(jìn)行；青霉素分裝車間不得與其他抗生素車間輪換生產(chǎn)，以防交叉污染。

3、滅菌和異物檢查

第九十六頁，共一百零九頁，2022年，8月28日97

(二)存在的問題及解決措施

裝量差異：改善流動性。澄明度問題：防止污染。無菌度問題：采用層流凈化裝置。吸潮變質(zhì)：防止水氣透入。第九十七頁，共一百零九頁，2022年，8月28日三、注射用冷凍干燥產(chǎn)品（一）冷凍干燥的特點與原理

1.原理冷凍干燥是將含有大量水分的物料（溶液或混懸液）先凍結(jié)至冰點以下（通常-10℃～-40℃）成固體，然后在高真空條件下加熱，使水蒸氣直接升華而干燥。

第九十八頁，共一百零九頁，2022年，8月28日

冷凍干燥的原理可用水的三相圖說明。O點是冰、水、汽的平衡點，在這個溫度和壓力時冰、水、汽共存，這個溫度為0.01℃，壓力為610.38Pa（4.6mmHg）。當(dāng)壓力低于610.38Pa時，不管溫度如何變化，只有水的固態(tài)和氣態(tài)存在，固相（冰）受熱時不經(jīng)過液相直接變?yōu)闅庀?。對于冰，升高溫度或降低壓力都可打破氣固平衡，使整個系統(tǒng)朝著冰轉(zhuǎn)變?yōu)槠姆较蜻M(jìn)行，冷凍干燥就是根據(jù)這個原理進(jìn)行的。第九十九頁，共一百零九頁，2022年，8月28日2.特點

注射用冷凍干燥產(chǎn)品具有以下優(yōu)點：①可避免藥物因高熱而分解變質(zhì)；②所得產(chǎn)品質(zhì)地疏松，加水后迅速溶解恢復(fù)藥液原有的特性；③含水量低，一般在1%～3%范圍，有利于產(chǎn)品長期貯存；④產(chǎn)品中的微粒物質(zhì)比直接分裝產(chǎn)品少；⑤產(chǎn)品劑量準(zhǔn)確，外觀優(yōu)良。第一百頁，共一百零九頁，2022年，8月28日（二）冷凍干燥流程及工藝在凍干之前的操作，基本上與水溶液注射劑相同，即配液、濾過、分裝，但分裝時溶液厚度要薄，