碩士課B細胞發(fā)育與分化

B細胞的發(fā)育與分化王

繼揚DepartmentofImmunologyFudanUniversityTelmail：201411101第一頁，共五十頁。一、B細胞的發(fā)育與分化二、B細胞表面分子三、B細胞亞群及功能四、抗體的功能五、B細胞與疾病主要內(nèi)容2第二頁，共五十頁。一、B細胞的發(fā)育與分化B細胞在中樞免疫器官中的發(fā)育過程中發(fā)生的主要事件：1、功能性B細胞（抗原）受體（Bcellreceptor，BCR）的表達（Ig基因重組）。2、自身免疫耐受的形成（在骨髓中發(fā)育的未成熟的B細胞通過克隆清除、受體編輯和失能等機制形成了對自身抗原的中樞免疫耐受）。3第三頁，共五十頁。第四頁，共五十頁。記憶細胞(Ig基因成熟)漿細胞造血干細胞前B細胞未成熟B細胞成熟B細胞生發(fā)中心B細胞Ig基因處于種系狀態(tài)Ig基因重組膜表面Ig陽性Ig基因體細胞超突變和類別轉(zhuǎn)換分泌Ig骨髓骨髓骨髓、粘膜外周淋巴細胞生發(fā)中心抗原非依賴期抗原依賴期膜表面Ig陽性骨髓克隆刪除免疫耐受B細胞的發(fā)育和分化外來抗原刺激5第五頁，共五十頁。6第六頁，共五十頁。7第七頁，共五十頁。第八頁，共五十頁。記憶細胞(Ig基因成熟)漿細胞造血干細胞前B細胞未成熟B細胞成熟B細胞生發(fā)中心B細胞Ig基因處于種系狀態(tài)Ig基因重組膜表面Ig陽性Ig基因體細胞超突變和類別轉(zhuǎn)換分泌Ig骨髓骨髓骨髓、粘膜外周淋巴細胞生發(fā)中心抗原非依賴期抗原依賴期膜表面Ig陽性骨髓克隆刪除免疫耐受B細胞的發(fā)育和分化外來抗原刺激9第九頁，共五十頁。10第十頁，共五十頁。二、B細胞表面分子BCR復(fù)合體B細胞共受體協(xié)同刺激受體其他表面分子11第十一頁，共五十頁。12第十二頁，共五十頁。能結(jié)合特異性Ag，結(jié)合位點是VH和VL的高變區(qū)。mIg的胞內(nèi)段短僅3個氨基酸（KVK/賴纈賴），不能轉(zhuǎn)導(dǎo)抗原刺激信號。成熟B細胞的BCR主要是mIgM和mIgD。mIg特點13第十三頁，共五十頁。Igα(CD79a)/Igβ(CD79b)結(jié)構(gòu)特點：

I型跨膜蛋白兩者以二硫鍵連接為異源二聚體胞內(nèi)均有ITAM若表達缺陷，也不能誘導(dǎo)mIg的表達功能：1.轉(zhuǎn)導(dǎo)抗原與BCR結(jié)合所產(chǎn)生的信號;2.參與Ig從胞內(nèi)向胞膜以及從胞膜向胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運。14第十四頁，共五十頁。15第十五頁，共五十頁。B細胞共受體復(fù)合物由B細胞表面CD19/CD21/CD81非共價相聯(lián)形成。主要作用是增強B細胞對抗原刺激的敏感性。CD19是所有B細胞共有的表面標志，參與啟動信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、生發(fā)中心生成和抗體親和力成熟。CD21主要表達于成熟B細胞，為C3d受體；也是B細胞上的EB病毒受體。CD81和B淋巴細胞的增殖相關(guān)。B細胞共受體16第十六頁，共五十頁。17第十七頁，共五十頁。1.CD40：表達于成熟B細胞,配體為CD40L表達于活化的T細胞。2.CD80和CD86：靜息B細胞不表達或低表達,活化B細胞表達增強。相應(yīng)受體是T細胞表面的CD28分子,二者結(jié)合相互作用可產(chǎn)生協(xié)同剌激信號(T細胞活化第二信號),使T細胞激活。3.其他黏附分子：ICAM-1（CD54）、LFA-1(CD11α/CD18)，與相應(yīng)配體結(jié)合后參與細胞間的接觸，具有協(xié)調(diào)刺激作用。協(xié)同刺激受體18第十八頁，共五十頁。1.CD20：在B細胞的增殖分化中起調(diào)節(jié)作用。是B細胞特異性標志，是治療性單抗識別的靶分子。2.CD22：特異性表達于B細胞，其胞內(nèi)段含有ITIM模體，是B細胞的抑制性受體，能負調(diào)節(jié)CD19/CD21/CD81共受體。其他表面分子19第十九頁，共五十頁。3.CD32(FcγRⅡ)：FcγRⅡB亞型能負反饋調(diào)節(jié)B細胞活化和抗體分泌。4.絲裂原的膜結(jié)合分子：美洲商陸(PWM)對T細胞和B細胞均有致有絲分裂作用；脂多糖(LPS)可與B細胞上的LPS受體結(jié)合，刺激B細胞的活化、增殖和分化，是常用的小鼠B細胞絲裂原。20第二十頁，共五十頁。5.補體受體（CR）：多數(shù)B細胞表面表達CR1和CR2(即CD35和CD21)。6.細胞因子受體：B細胞表面表達IL-1R、IL-2R、IL-4R、IL-5R、IL-6R、IL-7R及IFN-γR等多種細胞因子受體。細胞因子通過與B細胞表面相應(yīng)受體結(jié)合而參與或調(diào)節(jié)B細胞活化、增殖和分化。7.MHC：B細胞可表達MHC-Ⅰ類和MHC-Ⅱ類分子。MHC-Ⅱ類分子可與Th細胞表面CD4結(jié)合，增強B細胞與Th細胞間的黏附作用，并參與抗原遞呈和淋巴細胞激活。21第二十一頁，共五十頁。CR1BCR復(fù)合體CD19-CD21-CD81CD72ICAM-1MHC分子

絲裂原受體LFA-1FcRB淋巴細胞CD45BCRFcRCRMHC-IICD40有絲分裂原受體22第二十二頁，共五十頁。B細胞活化的雙信號IFN-g,IL-4,IL-5第2信號ThCD40CD40LMHC-II/抗原肽/TCRCD4B第1信號活性封閉沒有Th細胞的幫助第1信號BCD40CD40L23第二十三頁，共五十頁。IgaIgbIB細胞通過表面分子與Th細胞的相互作用24第二十四頁，共五十頁。IgG分子的負反饋抑制作用抗原IgαIgβBCR

FcγRIIBIgG磷酸化酶抑制B細胞25第二十五頁，共五十頁。三、B細胞亞群及功能B-1細胞B-2細胞B-1細胞與B-2細胞的異同其它B細胞亞群（自學）26第二十六頁，共五十頁。B細胞亞群第二十七頁，共五十頁。辺縁帯濾胞第二十八頁，共五十頁。分布:體內(nèi)出現(xiàn)較晚，定位于淋巴器官

表面標志:CD5-、mIgM+、mIgD+++抗原識別譜：廣，主要識別TD抗原應(yīng)答特點:1)直接識別抗原決定基，需要Th的輔助。

2)可產(chǎn)生高親和力抗體（IgG、IgA、IgE)3)有抗體類型轉(zhuǎn)換、免疫記憶和再次應(yīng)答B(yǎng)-2細胞亞群29第二十九頁，共五十頁。分布:

分布于胸腔、腹腔和腸壁固有層中表面標志:CD5+/-、mIgM+、mIgD-抗原識別譜：針對TI抗原應(yīng)答特點:不需要Th細胞輔助，產(chǎn)生IgM類低親和力抗體、不發(fā)生抗體類別轉(zhuǎn)換、無免疫記憶B-1細胞亞群30第三十頁，共五十頁。TI與TD抗原31第三十一頁，共五十頁。32第三十二頁，共五十頁。ThB7MHC-IITCRCD4ICAMLFA-1APCThThBCD40LCD40分泌細胞因子ThBBB漿細胞BCR抗原TD抗原誘導(dǎo)體液免疫應(yīng)答的過程BmCD28Th細胞活化、增殖B細胞擴增33第三十三頁，共五十頁。性質(zhì)B-1細胞B-2細胞產(chǎn)生時間胎兒期出生后更新方式細胞體積自我更新大骨髓產(chǎn)生小自發(fā)性Ig產(chǎn)生高低特異性CD5CD23低＋/-－高－＋分泌的Ig類型IgM為主IgG為主體細胞突變頻率低/無高T細胞依賴－＋＋親和力成熟－＋＋B-1細胞與B-2細胞的異同34第三十四頁，共五十頁。（一）IgG和IgM介導(dǎo)的效應(yīng)對抗原的中和作用免疫調(diào)理作用補體依賴的細胞毒作用（CDC）抗體依賴細胞介導(dǎo)的細胞毒作用（ADCC）（二）分泌型IgA的局部抗感染作用（三）IgE介導(dǎo)的效應(yīng)機制四、抗體的功能第三十五頁，共五十頁。36第三十六頁，共五十頁?？贵w的生物學效應(yīng)

（一）中和作用中和毒素（細菌外毒素、昆蟲和蛇毒素）

中和抗體

中和病原體

高親和力IgG與病毒、細菌表面蛋白結(jié)合，阻止入侵細胞。（二）免疫調(diào)理作用IgG、IgA的Fab段與病原體結(jié)合，其Fc段與吞噬細胞表面FcR結(jié)合，從而促進吞噬細胞吞噬病原體。

第三十七頁，共五十頁。抗體的生物學效應(yīng)

（三）激活補體

IgG的Fab段與抗原結(jié)合，F(xiàn)c段與NK細胞、巨噬細胞、中性粒細胞的FcRIII結(jié)合，介導(dǎo)效應(yīng)細胞殺傷攜帶特異性抗原的靶細胞，此為ADCC作用。（四）抗體依賴性細胞介導(dǎo)的細胞毒作用（ADCC）

IgG和IgM與抗原結(jié)合形成免疫復(fù)合物，通過經(jīng)典途徑，激活補體系統(tǒng)，發(fā)揮殺菌、溶菌作用。

C3b結(jié)合病原體，與吞噬細胞表面C3bR結(jié)合，促進吞噬。第三十八頁，共五十頁?？贵w的生物學效應(yīng)

（五）分泌型IgA的局部抗感染作用

Ⅰ型超敏反應(yīng)由IgE介導(dǎo)，Ⅱ、Ⅲ型超敏反應(yīng)由IgG、IgM介導(dǎo)。某些自身免疫病損傷與Ⅱ、Ⅲ型超敏反應(yīng)有關(guān)。

（六）抗體的病理損傷抗黏附素的分泌型IgA抗體，位于呼吸道、消化道和生殖道黏膜表面，可阻止細菌、病毒和其他病原體入侵。第三十九頁，共五十頁?？贵w的生物學效應(yīng)第四十頁，共五十頁?？贵w依賴性細胞介導(dǎo)的細胞毒作用（ADCC）第四十一頁，共五十頁?？贵w的調(diào)理作用第四十二頁，共五十頁。促使肥大細胞合成和釋放生物活性物質(zhì)，引起I型超敏反應(yīng)第四十三頁，共五十頁。44第四十四頁，共五十頁。B細胞與疾病DefectsinB-celldevelopment:immunodeficienciesB-cellabnormalities:leukemiaandlymphomasExcessiveB-cellactivation:autoimmunity第四十五頁，共五十頁。Btkplaysacentralroleinsignalingdownstreamofpre-BCRandBCRactivation,primarilybypromotingcalciumflux.AllXLApatientshaveablockatthepro-Btolargepre-B-celltransitioninmarrow,andasubstantialreductioninthepercentageofnormalperipheralbloodBcells.DefectinB-celldevelopmentandXLA第四十六頁，共五十頁。HumanB-cellmalignancies（二）B-cellabnormalities第四十七頁，共五十頁。AutoantibodiescontributetoSLEpathogenesisExcessiveBcellactivationcanleadtoautoantibodyproductionandcausesautoimmunediseases.ExcessiveB-cellactivationandautoimmunity第四十八頁，共五十頁。TherelativecontributionsofBcells