中國醫(yī)大影像核醫(yī)學課件02放射性藥品及顯像原理

第二章放射性藥品及顯像原理第一節(jié)放射性藥品及質量控制第二節(jié)核醫(yī)學顯像的基本原理和方法第三節(jié)核醫(yī)學顯像診斷效能評價第四節(jié)放射性藥物的研究進展第一節(jié)放射性藥品及質量控制一、放射性藥品的定義放射性藥品（Radioactivedrugs）：用于臨床診斷或者治療的放射性核素制劑或其標記藥品。用于顯像----顯像劑。

獲得國家藥品監(jiān)管部門批準的放射性藥物稱為放射性藥品。

二、放射性藥品的分類用途治療診斷功能測定體外分析體內(nèi)診斷顯像單光子正電子體內(nèi)治療體外治療（一）體內(nèi)診斷用放射性藥品引入體內(nèi)后，可被核醫(yī)學探測儀器在體外探測到，從而適用于顯像和功能測定的一類放射性藥品。

診斷用放射性藥品的要求

放射性核素應有適當?shù)奈锢戆胨テ赥1/2適當?shù)挠行О胨テ赥e發(fā)射單一γ、X射線，能量適中(80~200kev)高的靶/非靶（T/NT）比，靶器官中積聚快，血液中清除快良好的穩(wěn)定性（化學穩(wěn)定性，輻射穩(wěn)定性，標記穩(wěn)定性，體內(nèi)穩(wěn)定性）其他：物理性狀、PH、無菌、無熱源、無毒性，放射性核素純度，放射化學純度。正電子放射性藥品由醫(yī)用小型回旋加速器(babycyclotron)生產(chǎn)。多為超短半衰期同位素，通常由醫(yī)院內(nèi)的小型回旋加速器即時生產(chǎn)，就地使用。常用正電子核素均為組成機體內(nèi)的固有元素，在研究人體組織細胞的生理、生化、代謝、受體等諸方面均顯示出獨特的優(yōu)勢。氟[18F]脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglcose，18F-FDG）是目前臨床應用最為廣泛的正電子放射性藥品。（二）體內(nèi)治療用放射性藥品

1、具有很強的電離輻射作用和生物效應，同時只具有很弱的穿透能力，常用發(fā)射β射線的核素，近期發(fā)展α和E·C的核素。2、有很高的靶/非靶（T/NT）特性，靶器官濃聚快。（三）體外分析用放射性藥品

用于體外放射分析(invitroradioassay)如放射免疫分析（radioimmunoassay，RIA）、免疫放射分析（immunoradiometricassay,IRMA）、放射受體分析（radioreceptorassay,RRA）等中應用的放射性藥品。臨床習慣將其稱之為放射性試劑（radioactivereagent）。放射性核素生產(chǎn)放射性藥物質量控制臨床應用標記三、放射性核素的來源核反應堆（nuclearreactor）核裂變產(chǎn)物(nuclearfission)放射性核素發(fā)生器(radionuclidegenerator)回旋加速器(cyclotron)（一）核反應堆照射生產(chǎn)

以鈾-235（235U）和釙-239（239Pu）為核燃料，利用其衰變過程中產(chǎn)生的中子轟擊靶物，產(chǎn)生核反應，再經(jīng)過一定的化學純化處理，即可得所需放射性核素。如：3H、14C、32P、51Cr、99Mo、113Sn、125I、131I、133Xe、153Sm、198Au、203Hg等

第一節(jié)放射性藥品及質量控制反應堆第一節(jié)放射性藥品及質量控制（二）核裂變產(chǎn)物分離提取

核燃料235U和239Pu發(fā)生核裂變后可產(chǎn)生400多種裂變產(chǎn)物，但有實際應用價值的僅有十余種。對核醫(yī)學診斷和治療有意義的裂變核素有：90Sr、99Mo、131I和133Xe等。第一節(jié)放射性藥品及質量控制（三）放射性核素發(fā)生器

用的長半衰期放射性核素（母核）衰變產(chǎn)生短半衰期放射性核素（子核）的裝置，通過其衰變生成關系，達到衰變平衡，采用合適的分離方法將母核與子核分開，子核即為所用的放射性核素。核醫(yī)學常用的核素發(fā)生器：

67h6.02h99M0（鉬）99mTc（锝）99Tc

γ-140kev115d1.658h（99.5min）113Sn（錫）113mIn（銦）113In

γ-392kev69.4d16.9h188W（鎢）188mRe（錸）188Re

γ-155kev發(fā)生器（四）回旋加速器生產(chǎn)

回旋加速器能加速質子、氘核、氚核、α粒子等帶電粒子，這些被加速后帶有巨大能量的粒子轟擊各種靶核，可引起不同核反應，生成多種放射性核素。醫(yī)學中常用的回旋加速器生產(chǎn)的放射性核素有11C、13N、15O、18F、67Ga、111In、123I、201Tl等。第一節(jié)放射性藥品及質量控制回旋加速器原理第一節(jié)放射性藥品及質量控制加速器四、放射性藥品的制備（一）化學合成法：使用含有放射性核素的合成原料，根據(jù)通常的化學合成原理，制備標記化合物。（二）生物合成法：利用動、植物或微生物的代謝過程或生物酶的活性作用，將放射性核素注入所標記物分子上去，生物合成法分為全生物合成和酶促合成兩種，前者是利用生物代謝性過程完成合成，后者是利用某些特定的酶，促進放射性核素與被標記物反應，合成所需要的化合物。（三）同位素交換法：標記分子中的一個或多個原子被具有不同質量數(shù)的同種原子的放射性同位素置換，該標記化合物除了有同位素效應外，其理化、生物學特性是相同的。（四）絡合反應法：將中心原子與一定數(shù)目的負離子或中性分子直接結合，組成復雜絡合物的方法。是制備放射性藥品的常用方法，如99Tcm的放射性藥品制備。絡合反應法合成的放射性藥品，有些需加入雙功能螯合劑，經(jīng)螯合作用后生成復雜的“放射性核素-螯合劑-被標記物”形式的螯化物。

（五）正電子放射性藥品的制備方法：由于11C、13N、15O、18F半衰期短，其制備時間應控制在3個半衰期內(nèi)，故正電子放射性藥品的制備基本全部在計算機控制的具有嚴密防護的自動合成裝置和特制的化學合成模塊中進行。常用于18F制備的方法有：親核氟代標記法和親電氟代標記法。

68Ga、82Rb、62Cu等正電子放射性藥品的制備與99Tcm放射性藥品相似，多采用配套的配體藥盒。（六）其他制備方法：

1.熱原子反沖標記法

2.加速離子標記法

3.輻射合成法五、放射性藥品的質量控制和質量檢驗放射性藥物為臨床使用，應確保其安全性，放射性藥物應進行物理化學檢驗和生物學檢驗，以確保安全。QA：質量保證(qualityassurance)QC：質量控制(qualitycontrol)QT：質量檢驗(qualitytests)GMP：藥品生產(chǎn)和管理規(guī)范

(goodmanufacturingpractice)GRP：放射性藥品生產(chǎn)和管理規(guī)范

(goodradiopharmacypractice)（一）物理化學檢驗1．藥品性狀：檢測澄明度及顏色；有些膠體或顆粒狀，其大小應符合要求。2．放射性核純度：指定放射性核素的活度占該藥品總放射性活度的百分比，主要控制其他放射性核素產(chǎn)生的污染。測定方法:能譜法、屏蔽法、半衰期法等。3．放射性活度4．pH值：特定pH值對于保證放射性藥品的穩(wěn)定性是重要的。第一節(jié)放射性藥品及質量控制5、放射化學純度：指定化學形態(tài)的放射性活度占總放射性活度的百分比。放射化學雜質越多，放射純度越低，將直接影響放射性藥物的使用。測定方法：紙層析法、薄板層析法、高效液相色譜法等。6．化學純度：指放射性藥品中所需化學形態(tài)的含量占所有化學形態(tài)總量的百分比?；瘜W雜質一般是在生產(chǎn)過程中帶入的，某些過量的化學雜質可引起毒副反應或影響放射性藥品的制備和使用。測定方法：滴定法、分光光度法、原子吸收等。（二）生物學檢驗1．無菌檢驗2．熱原檢驗3．毒性檢驗4．生物分布試驗（三）正電子放射性藥品質量控制正電子放射性核素的特點：（1）半衰期短，故制備必須迅速，一般采用自動化核素制備和藥品合成系統(tǒng)。（2）臨用前多由醫(yī)療機構自行制備和合成。（3）批量較少，一般每批僅為數(shù)劑。因此，臨床使用前不可能對每一批正電子類放射性藥品進行全項檢驗，必須采取快速可行的質量檢驗方法。六、放射性藥品的使用原則1．正當性判斷

2．放射性藥品的選擇應選擇所致輻射吸收劑量最小者。3．內(nèi)照射劑量和用藥劑量的確定必須低于國家有關法規(guī)的規(guī)定4．保護性措施采取必要的保護措施。5．特殊人群的處理對孕婦、哺乳期婦女、近期準備生育的婦女、嬰幼兒應用放射性藥品要慎重考慮。第二節(jié)核醫(yī)學顯像的基本原理和方法一、核醫(yī)學顯像的定義二、核醫(yī)學顯像的基本原理三、核醫(yī)學顯像的類型四、核醫(yī)學顯像的基本方法五、核醫(yī)學顯像的特點一、核醫(yī)學顯像的定義將放射性核素及其標記化合物引入體內(nèi)，實現(xiàn)臟器、組織、病變的功能性顯像方法，也稱放射性核素顯像。二、核醫(yī)學顯像的基本原理顯像劑機體選擇性聚集特定部位參與代謝核素顯像儀器放射性濃度差位置大小形態(tài)功能代謝核醫(yī)學影像（一）細胞選擇性攝取1、特需物質2、特價物質3、代謝產(chǎn)物和異物1、特需物質

細胞完成某種功能所需要的某種特需物質可被該細胞選擇性攝取。用該元素的放射性核素或放射性核素標記特定的化合物引入機體，則可進行臟器或組織的顯像。如：131I----甲狀腺顯像

131I-膽固醇----腎上腺皮質顯像

18F-FDG----腦、心肌、腫瘤顯像正常甲狀腺顯像2、特價物質

有些細胞選擇性攝取特定化學價態(tài)物質。心肌攝取正一價金屬陽離子/正一價小分子化合物，201Tl、99Tcm-MIBI進行心肌顯像。

99Tcm-HMPAO，脂溶性、零電荷、小分子，可進入腦細胞，使腦組織顯像99Tcm-MIBI心肌斷層顯像3、代謝產(chǎn)物和異物

特定臟器組織細胞具有選擇性攝取并清除機體代謝產(chǎn)物和入侵異物的功能。

131I-玫瑰紅、99Tcm-亞氨二乙酸：肝細胞攝取，隨膽汁排出----肝膽系統(tǒng)顯像。99Tcm-硫膠體：巨噬細胞系統(tǒng)吞噬----肝、脾、骨髓、淋巴系統(tǒng)顯像。131I-OIH：腎小管上皮細胞攝取，尿液排出----腎臟、尿道顯像。正常肝膽顯像（二）化學吸附和離子交換

羥基磷灰石表面富含PO4-、Ca2+等陽性和陰性離子，可與血液和組織中相同的離子和化學性質類似的物質交換。

99Tcm-MDP----骨顯像

99Tcm-PYP----心肌梗死灶顯像骨顯像（三）特異性結合放射免疫顯像（radioimmunoimaging，RII）放射受體顯像（radioreceptorimaging，RRA）放射基因顯像（radiogeneimaging）多巴胺神經(jīng)受體顯像（四）微血管栓塞

靜脈注射大于肺毛細血管直徑(＞7μm)的顆粒型放射性藥品，如99Tcm-MAA可隨血流進入肺毛細血管床，并暫時性栓塞在肺部，而使肺顯影。（五）生物區(qū)通過和容積分布

利用放射性藥物進入循環(huán)通路的過程，可以顯示該通路和有關臟器的影像。99Tcm-DTPA）----腦脊液顯像。99Tcm-RBC----放射性核素心血管造影；血池顯像腦脊液顯像三核醫(yī)學顯像的類型根據(jù)影像采集的狀態(tài)、時間、方式、部位、顯像劑對病變組織的親和力以及所用核素的射線種類，可將核醫(yī)學顯像分為不同類型（一）靜態(tài)與動態(tài)顯像1、靜態(tài)顯像(staticimaging)

：顯像劑在臟器或病變部位達到相對穩(wěn)定時，采集放射性分布圖像的顯像。2、動態(tài)顯像(dynamicimaging)：連續(xù)采集顯像劑在體內(nèi)隨血流運行、被臟器組織不斷攝取和排泄的過程、放射性活度隨時間變化等狀況的顯像肝膽動態(tài)顯像（二）平面與斷層顯像1．平面顯像(planarimaging)：將成像設備的探頭置于體表一定位置，采集臟器放射性分布而獲得的影像。2．斷層顯像(tomography)：將SPECT探頭繞體表進行180°或360°旋轉采集多剖面信息，或用PET在軀體四周同時進行三維信息采集，經(jīng)計算機圖像處理獲得一定厚度的不同觀察面和深度的斷層影像。正常腦斷層（三）局部與全身顯像1．局部顯像(regionalimaging)：局限于與身體某一部位或某一臟器的顯像，最為常用。2．全身顯像(wholebodyimaging)：顯像劑進入人體后，進行全身采集，獲取整體放射性分布信息的顯像。全身骨顯像（四）靜息與負荷顯像1．靜息顯像（restimaging）：反映患者處于基礎狀態(tài)下心臟對顯像劑的攝取和分布情況的顯像。常與負荷顯像匹配使用。2．負荷顯像（stressimaging）：是在運動或藥物介入狀態(tài)下采集靶器官放射性分布信息的顯像，亦稱介入顯像（interventionalimaging）。心肌缺血患者靜息及運動負荷顯像（五）陰性與陽性顯像1．陰性顯像(negativeimaging)：以病變組織對特定顯像劑攝取減低為異常指標的顯像方法。功能正常的臟器組織能選擇性攝取特定的顯像劑而顯影，病變組織不能攝取顯像劑或攝取明顯減少，而表現(xiàn)為放射性缺損或減低的影像，故又稱“冷區(qū)”顯像(coldspotimaging)。2．陽性顯像(positiveimaging)：以病變組織對特定顯像劑攝取增高為異常指標的顯像方法。由于病變區(qū)域的放射性分布明顯高于正常臟器組織故又稱“熱區(qū)”顯像(hotspotimaging)。甲狀腺冷結節(jié)131I-AFPMcAb顯像（RII）（六）早期與延遲顯像1．早期顯像（earlyimaging）：通常指將顯像劑引入體內(nèi)2h以內(nèi)進行的顯像。主要反映臟器的血液灌注、血管床和早期功能，常規(guī)顯像一般采用此。

2．延遲顯像（delayimaging）：顯像劑引入體內(nèi)2h以后進行的顯像。一些病變組織因細胞吸收較差，早期顯像本底較高，不易檢出，而適當?shù)难舆t顯像可降低本底，提高陽性檢出率。（七）單光子與正電子顯像1．單光子顯像（singlephotonimaging）：用發(fā)射單光子核素（如99Tcm）標記的顯像劑，用探測單光子的顯像儀器（如γ相機、SPECT）進行的顯像。2．正電子顯像（positronimaging）：用發(fā)射正電子核素（如18F）標記的顯像劑，用PET、符合線路SPECT或帶有超高能準直器的SPECT進行的顯像。四核醫(yī)學顯像的基本方法1、顯像劑的選擇2、顯像時間3、顯像體位4、準直器和設備工作條件5、病人的準備1、顯像劑的選擇1）可靠的顯像性能（快速進入靶器官、靶/非靶比值高、合適而穩(wěn)定的靶組織滯留時間）2）適宜的γ射線能量3）適度的放射性活度和放射性濃度2、顯像時間

根據(jù)顯像劑在體內(nèi)轉歸的特點，選擇最佳的顯像時間。3、顯像體位

根選擇必要的體位，并固定。保持體位不動或臟器盡量減少活動，有助于提高圖像質量。4、準直器和設備工作條件的選擇準直器1）γ射線能量2）放射性活度3）顯像目的4）顯像組織器官的大小、深度和厚度5）靈敏度和分辨率的要求儀器處于最佳工作狀態(tài)

根據(jù)顯像的要求，排除某些干擾和影響因素，檢查前作好有關準備。5、患者檢查前的準備五、核醫(yī)學顯像的特點（一）圖像信息多元化（二）早期診斷價值（三）定位、定性、定量和定期診斷（四）細胞和分子水平顯像（五）無創(chuàng)性檢查方法第三節(jié)核醫(yī)學顯像診斷效能評價一、核醫(yī)學顯像診斷效能評價的概念二、評價核醫(yī)學顯像診斷效能的常用統(tǒng)計學方法三、核醫(yī)學顯像診斷結果可靠性評價一、核醫(yī)學顯像診斷效能評價的概念效能：切實地達到目標或產(chǎn)生所要求的績效，以及創(chuàng)造一個鮮明印象的能力。核醫(yī)學顯像診斷效能：核醫(yī)學顯像獲取的某一疾病的信息或得出的診斷結論，對于該疾病的最佳臨床決策的制定所具備的有效作用能力；運用科學的、合理的統(tǒng)計學分析方法對這一能力進行客觀評判和價值定位,即為核醫(yī)學顯像診斷效能評價。二、評價核醫(yī)學顯像診斷效能的常用統(tǒng)計學方法按照臨床流行病學的原理和方法評估核醫(yī)學顯像的診斷價值，與公認的最正確的診斷方法“金標準”進行比較，可獲得客觀反映核醫(yī)學顯像診斷效能的特征值。（一）特征值真陽性（TP）、假陽性（FP）、假陰性（FN）、真陰性（TN）四聯(lián)表+(真陽性)TP(假陽性)FP-(假陰性)FN(真陰性)TN1．敏感性（sensitivity，Se）即真陽性率。2．特異性(specificity,Sp)

即真陰性率。3．準確性（accuracy，A）也稱真實性（validity）。4．陽性預測值(positivepredictivevalue，PPV)

即陽性結果事后概率。5．陰性預測值(negativepredictivevalue，NPV)

即陰性結果事后概率。6．陽性試驗可能比（positivelikelihoodratio,+LR）是患者實驗結果真陽性比例與健康人實驗結果假陽性比例的比值。7．陰性試驗可能比(negativelikelihoodratio,-LR)

是患者實驗結果假陰性比例與健康人實驗結果真陰性比例的比值,。8．正確指數(shù)（Youden’sindex）又稱約登指數(shù)，是綜合評價真實性的指標，表示實驗方法確定真正病人與真正非病人的總體能力。（二）受試者工作特征曲線受試者工作特征曲線（receiveroperatingcharacteristiccurve，ROC曲線）是國際上公認的，應用最為廣泛的實驗診斷效能評價的標準方法。ROC曲線分析既可用于連續(xù)變量資料，也可用于等級資料和定性資料。ROC曲線的數(shù)據(jù)采集，目前多采用臨界值五級分法：1級為肯定陰性，2級為可能陰性，3級為不確定，4級為可能陽性，5級為肯定陽性。100%cbade真陽性率假陽性率100%ROC曲線陰性人群分布陽性人群分布dcba第三節(jié)核醫(yī)學顯像診斷效能評價（三）貝葉斯定理貝葉斯定理（Bayesianprinciples）：某事件發(fā)生的概率大致可以由它過去發(fā)生的頻率近似地估計出來。貝葉斯定理示意，某疾病在檢查結果之后的患病危險性（后驗概率），可以通過計算該疾病既往發(fā)生的概率（先驗概率）來評估。即：在解釋一個實驗結果時，必須考慮該疾病對于受檢者在檢查前可能發(fā)生的概率，即該疾病的流行率和發(fā)病率。第三節(jié)核醫(yī)學顯像診斷效能評價第三節(jié)核醫(yī)學顯像診斷效能評價三、核醫(yī)學顯像診斷結果可靠性評價核醫(yī)學顯像診斷結果的可靠性(reliability)是指診斷結果的制定者即圖像觀察者在重復觀察圖像后，給出相同的正確結論的比率（即重復性）。1．批內(nèi)解釋的可靠性檢驗由不同的觀察者獨立觀察同一批圖像后得出的相同結論的比率。2．批間解釋的可靠性檢驗由同一觀察者獨立觀察一批圖像后得出的結論與間隔一定時間復習該批圖像后得出的結論其相同的比率。第四節(jié)放射性藥物的研究進展結構和官能團修飾受體抗體基因工程技術計算機輔助藥物設計化合物骨架設計一、放射性核素顯像劑的研究進展1.腦受體顯像：多巴胺受體、AD斑塊顯像劑、五羥色胺受體、苯二氮卓受體、阿片受體等；2.心血管顯像：乏氧顯像、動脈粥樣硬化斑塊顯像、凋亡顯像及血栓顯像；3

.腫瘤顯像：腫瘤受體、腫瘤抗體、腫瘤基因顯像；4.凋亡顯像5.炎癥及感染受體顯像6.正電子放射性藥物的標記前體

（一）腦受體顯像系統(tǒng)1、多巴胺受體系統(tǒng)多巴胺轉運蛋白多巴胺受體PD的診斷及預測療效較多巴胺受體更敏感。用于P