現(xiàn)代有機(jī)合成化學(xué)第

現(xiàn)代有機(jī)合成化學(xué)第第一頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日2.1.1活潑亞甲基化合物的烴基化1.活潑亞甲基化合物的定義

當(dāng)一個(gè)飽和碳原子上連有硝基、羰基、氰基、酯基、苯基等吸電子基團(tuán)時(shí)，這個(gè)碳原子上的氫被致活了，因此這類化合物叫做活潑亞甲基化合物。

第二頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日給電子基團(tuán)：電負(fù)性比氫小的吸電子基團(tuán)：電負(fù)性比氫大的有機(jī)化合物中一些常見(jiàn)原子及取代基的電負(fù)性大小次序:-N+R3>-NO2>-COOH>-COOR>-CO>-F>-Cl>Br>-I>-OCH3>-NHCOCH3>-C6H5>-CH=CH2>

H

>-CH3>-C2H5>-CH(CH3)2>-C(CH3)3第三頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日2.活潑亞甲基化合物的性質(zhì)

①活潑亞甲基化合物由于吸電子基的誘導(dǎo)效應(yīng)，使得α-碳上的氫具有一定的酸性，可以解離而生成碳負(fù)離子，通常稱為烯醇負(fù)離子。

常見(jiàn)的能使α-氫活化的基團(tuán)，其活化作用的大小順序大致如下：

當(dāng)一個(gè)碳上連有兩個(gè)這樣的基團(tuán)時(shí)，這個(gè)碳上的氫就更加活潑，也就表現(xiàn)出有更大的酸性。

-NO2>-COR>-SO2R>-COOR=CN>-SOR>-Ph第四頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日

②由于烯醇負(fù)離子的α-碳上和氧上都帶有部分負(fù)電荷，所以作為親核試劑，它也是兩可的，既可以用碳進(jìn)攻R-X，也可以用氧進(jìn)攻R-X。

由于活潑亞甲基化合物的酸性甚至比醇的酸性還強(qiáng)，因此它們與醇鈉的無(wú)水醇溶液作用即可形成一定濃度的烯醇負(fù)離子。通常是碳上優(yōu)先烴基化，碳原子的親核性大于氧原子。第五頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日2.影響活潑亞甲基化合物烴基化的因素A.堿的影響

叔丁醇鉀特別適用于酸性適中活潑亞甲基的烴基化。對(duì)于那些酸性較弱的活性亞甲基化合物，則需用更強(qiáng)的堿，如氨基鈉的液氨溶液等作催化劑。第六頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日

不對(duì)稱的二酮在過(guò)量的堿存在下，可生成兩種不同的雙負(fù)離子，當(dāng)與烷基化試劑反應(yīng)時(shí)，往往以一種烴基化產(chǎn)物為主，即烴基首先進(jìn)入取代基較少的α-碳。第七頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日

常用的烴化劑是鹵代物。伯鹵烷、仲鹵烷、烯丙基鹵、芐鹵等反應(yīng)結(jié)果較好。叔鹵烷則主要發(fā)生消除反應(yīng)。

B.烴基化劑的影響

選用伯鹵烷為烴基化劑，可以得到較多的碳烴基化產(chǎn)物。

若采用非堿性的氟化硼或過(guò)氯酸銀作催化劑，則叔鹵代烷亦可順利進(jìn)行烷基化反應(yīng)。第八頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日

不同鹵素的RX相比，反應(yīng)活性如下：RI>RBr>RCl

C.溶劑的影響

在非質(zhì)子極性溶劑中，氧上烴基化比例增加；在質(zhì)子溶劑或非極性溶劑中，碳上烴基化比例增加。

溶劑碳烴基化產(chǎn)物氧烴基化產(chǎn)物

HMPA（六甲基磷酰胺）15％83％

THF（四氫呋喃）94％0％

t-BuOH（叔丁醇）94％0％第九頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日

D.金屬離子的影響

與烯醇負(fù)離子配對(duì)的金屬離子的種類，對(duì)烴基化位置也有影響。以Li＋、Na＋、K＋相比，Li＋與烯醇負(fù)離子結(jié)合最牢，K＋最不牢，Na＋居中。這就是說(shuō)烯醇鋰鹽最有利于碳上烴基化。

3.1,3-二羰基化合物的烴基化

最常用的1,3-二羰基化合物有：

A.β-酮酸酯：如β-丁酮酸乙酯，即乙酰乙酸乙酯

B.

丙二酸酯：如丙二酸二乙酯（C2H5OOCCH2COOC2H5）

C.β-二酮：即RCOCH2COR。第十頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日

通常都是在乙醇中用C2H5ONa或C2H5OK將它們轉(zhuǎn)化成烯醇鹽，然后與鹵代烷發(fā)生烴基化反應(yīng)，即在α-C上引入烴基。

β-酮酸酯的烴基化產(chǎn)物經(jīng)水解再受熱脫羧，可轉(zhuǎn)化成酮。（1）β-酮酸酯的烴基化第十一頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日

常把β-酮酸酯的烴化物在稀酸中水解，或先在稀堿中水解，然后酸化，最后脫羧得產(chǎn)物酮的過(guò)程稱為酮式分解。

若將β-酮酸酯的烴化物在較濃的堿液中水解，OH－會(huì)進(jìn)攻羰基并促使羰基與α-C之間鍵斷裂，再經(jīng)酸化后得羧酸，所以常把β-酮酸酯的這種分解稱為酸式分解。第十二頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日反應(yīng)歷程：δ+δ-第十三頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日

β-酮酸酯在發(fā)生酸式分解的同時(shí)，不可避免地要發(fā)生酮式分解，以致羧酸的收率不如利用丙二酸酯的好。所以若以β-酮酸酯為原料時(shí)，主要應(yīng)用它的酮式分解反應(yīng)。酸式分解并不是絕對(duì)不用，特別是在α-位有二個(gè)取代基時(shí)，酸式分解也能有較好的收率。

第十四頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日(2)丙二酸酯的烴基化

丙二酸酯的烴基化常在乙醇鈉的乙醇溶液中進(jìn)行；因其酸性不太強(qiáng)，氧上取代的競(jìng)爭(zhēng)反應(yīng)不嚴(yán)重，故除可用鹵代烷作烴基化劑外，也可用磺酸酯作烴基化劑?！谑屙?yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日

丙二酸酯的烴基化產(chǎn)物經(jīng)水解再受熱脫羧，可轉(zhuǎn)化成羧酸。

丙二酸酯和β-酮酸酯既可發(fā)生一烴基化，也可發(fā)生二烴基化反應(yīng)。但丙二酸酯的烴基化產(chǎn)物只能分解成酸而不能得到酮。第十六頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日第十七頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日第十八頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日（3）β-二酮的烴基化

β-二酮與β-酮酸酯、丙二酸酯類似，也能發(fā)生烴基化而生成相應(yīng)的烴基化產(chǎn)物。21第十九頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日(4)其它活潑亞甲基化合物的烴基化

含有其它致活基團(tuán)（如CN、Ph、SO、SO2等）的活潑亞甲基化合物的烴基化反應(yīng)與1，3-二羰基化合物的相似。

第二十頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日2.1.2由烯胺的烴基化反應(yīng)形成碳碳單鍵1.烯胺的制備

這是一個(gè)可逆反應(yīng)，并且逆反應(yīng)極易進(jìn)行。因此制備烯胺時(shí)，必須有脫水劑（例如無(wú)水碳酸鉀、對(duì)甲苯磺酸）存在，或者用共沸蒸餾法將反應(yīng)生成的水不斷帶出。

酮、醛與仲胺在酸催化下縮合得到相應(yīng)的烯胺(enamine)第二十一頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日第二十二頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日烯胺的結(jié)構(gòu)與烯醇負(fù)離子相類似，也是一個(gè)兩可親核試劑。烯胺的這種結(jié)構(gòu)，可用共振結(jié)構(gòu)式表示如下:

β-取代亞銨鹽烯基季銨鹽a-取代醛酮原來(lái)的醛或酮第二十三頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日

制備烯胺時(shí)，可以用脂肪仲胺(如二甲胺)，但更常用環(huán)狀仲胺(如四氫吡咯、嗎琳等)。

兩個(gè)α-C上取代基數(shù)目不同的不對(duì)稱酮與仲胺作用時(shí)，主要生成取代較少的烯胺。當(dāng)a-碳上連有較大基團(tuán)時(shí)，空間位阻妨礙了N與π軌道的共平面。第二十四頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日

烯胺烴基化主要是用活潑的鹵代物(如碘甲烷、芐基鹵、烯丙基鹵、α-鹵代酸、α-鹵代醚等)為烴基化劑。

當(dāng)酮通過(guò)形成烯胺進(jìn)行二烴基化時(shí)，第二個(gè)烴基進(jìn)入取代基較少的位置。

斯托克（Stork）反應(yīng)。以伯鹵烷、仲鹵烷為烴基化劑，烯胺的烴基化主要發(fā)生在親核的氮上；叔鹵烷則更加不宜使用，因?yàn)橄┌返膲A性將使叔鹵烷發(fā)生消除反應(yīng)。第二十五頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日ExercisesAdvantages不需要加堿，避免了醛酮的自身縮合反應(yīng)；一烴基化產(chǎn)物的收率較高；反應(yīng)的區(qū)域選擇性較高，主要是烴基進(jìn)入取代基較少的碳上。第二十六頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日

若將醛或酮先轉(zhuǎn)化成烯胺的金屬鹽，然后再烴基化，可以提高碳烴基化產(chǎn)物的收率。

以烯胺鎂鹽進(jìn)行烴基化，即使用簡(jiǎn)單的鹵烷作烴基化劑，也能得到較好的收率。第二十七頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日2.1.3用有機(jī)銅試劑的取代反應(yīng)形成碳碳單鍵有機(jī)銅化合物是在研究應(yīng)用有機(jī)鎂化合物時(shí)發(fā)現(xiàn)的。一價(jià)鹵化銅能有效的催化格氏試劑和α,β-烯酮的反應(yīng)，1,4-加成產(chǎn)物。至到1966年，House等人通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)有機(jī)酮化合物的存在。

有機(jī)銅大致可分為烴基銅RCu和二烴基銅鋰R2CuLi兩大類。(1)二烴基銅鋰的制備和用途反應(yīng)的通式第二十八頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日

第二十九頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日

若利用混合型銅鋰試劑如(RO)RCuLi，(RS)RCuLi，不僅可提高R一基團(tuán)的利用率，而且反應(yīng)完成后，雜基團(tuán)已轉(zhuǎn)變成ROH，RSH，故極易分離。

二烷基銅化鋰與伯鹵代烷能順利反應(yīng)，仲鹵代烷次之，叔鹵代烷幾乎不能反應(yīng)。

制備叔烷基與伯烷基相聯(lián)的產(chǎn)物，必須用叔烷基的銅化鋰試劑與伯鹵代烷反應(yīng)。第三十頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日

二烴基銅化鋰與具旋光活性的鹵代烷反應(yīng)優(yōu)先獲得構(gòu)型逆轉(zhuǎn)產(chǎn)物。

銅離子對(duì)鹵代烷進(jìn)行親核取代，生成“三烷基銅”中間體，并使構(gòu)型逆轉(zhuǎn)，繼而中間體分解，保持構(gòu)型地生成取代產(chǎn)物。

第三十一頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日2.2通過(guò)芳香取代反應(yīng)形成碳碳單鍵2.2.1費(fèi)里德一克拉夫茨(Friedel-Crafts)反應(yīng)第三十二頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日Friedel-Crafts烷基化反應(yīng)的特點(diǎn)：

①易發(fā)生重排反應(yīng)，不適合制備長(zhǎng)的直鏈烷基苯。30%70%由于正氯丙烷與三氯化鋁作用生成異丙基正離子要得到不重排產(chǎn)物，應(yīng)使用較弱的催化劑FeCl3，或在較低的溫度下進(jìn)行反應(yīng)，但此時(shí)反應(yīng)較慢。第三十三頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日②不易控制在一元取代階段，常常得到一元、二元、多元取代產(chǎn)物的混合物。要得到純的一元取代產(chǎn)物，應(yīng)使用過(guò)量的苯。

Friedel-Crafts烷基化反應(yīng)對(duì)芳香化合物的要求：苯環(huán)上有強(qiáng)吸電子基團(tuán)如硝基、磺酸基、羧基、?；?氨基時(shí)，不發(fā)生Friedel-Crafts反應(yīng)；鹵代烴(烷基化試劑)的活性次序：RCl>RBr>RI；乙烯式鹵代烴和鹵代苯不能用作烷基化試劑。第三十四頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日第三十五頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日2.2.2在芳環(huán)上形成碳碳單鍵的其他反應(yīng)（1）氯甲基化

苯及其衍生物在無(wú)水ZnCl2催化下與甲醛(或多聚甲醛)和濃鹽酸(或干HCl)作用，芳環(huán)上的氫可被CH2Cl取代，又叫布蘭克反應(yīng)。第三十六頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日

（2）甲?；芈豢坪辗磻?yīng)

在費(fèi)-克反應(yīng)催化劑或強(qiáng)酸存下由苯、烷基苯、聯(lián)苯、烷基聯(lián)苯等芳烴，與一氧化碳和氯化氫作用所發(fā)生的環(huán)上氫被甲?；〈煞既┑姆磻?yīng)。維爾斯邁爾-哈克反應(yīng)可用CO和HCl在配位絡(luò)合劑CuCl中，使CO溶于反應(yīng)體系，在苯環(huán)上引進(jìn)甲酰基。第三十七頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日2.3.1α,β-不飽和羰基化合物的共軛加成

α,β-不飽和羰基化合物由于羰基的極性和共軛鏈電荷分布疏密的交替性，羰基碳和β-碳帶部分正電荷。當(dāng)親核試劑與它作用既可加到羰基碳上（1,2-加成），又可加到β-碳上（1,4加成，又稱為共軛加成)。2.3通過(guò)碳碳重鍵的加成形成碳碳單鍵第三十八頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日

在通常的反應(yīng)條件下，共軛加成的平衡常數(shù)大于1，2-加成的平衡常數(shù)，所以α,β-不飽和羰基化合物與弱的或中等強(qiáng)度的親核試劑相作用，或者與活潑亞甲基化合物所形成的碳負(fù)離子相作用，主要生成共軛加成產(chǎn)物，有時(shí)跟反應(yīng)條件有關(guān)。1,2-加成是動(dòng)力學(xué)控制產(chǎn)物，而1,4-加成是熱力學(xué)控制產(chǎn)物。第三十九頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日

α,β-不飽和羰基化合物與強(qiáng)親核試劑金屬氫化物或有機(jī)金屬化合物相作用，主要生成羰基加成產(chǎn)物（1,2-加成）對(duì)于位阻較大時(shí)，乙基進(jìn)攻β碳原子。第四十頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日

α,β-不飽和羰基化合物與碳負(fù)離子給予體(堿作用下的活潑亞甲基化合物、烯胺等)發(fā)生加成反應(yīng)，反應(yīng)的結(jié)果是碳負(fù)離子加到β碳上，而α碳原子上則加上一個(gè)H。2.3.2邁克爾(Michael)加成反應(yīng)Michael反應(yīng)是美國(guó)化學(xué)家ArthurMichael于1887年發(fā)現(xiàn)的。是迄今為止最為廣泛應(yīng)用的碳-碳鍵形成方法之一。

反應(yīng)通式第四十一頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日

二噁烷Example：第四十二頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日

烯胺是邁克爾反應(yīng)常用的另一類碳負(fù)離子給予體。不對(duì)稱的酮通過(guò)形成烯胺與α,β-不飽和羰基化合物作用時(shí)，邁克爾反應(yīng)發(fā)生在原來(lái)取代基少的碳上。

除α,β-不飽和醛、酮、酯等羰基化合物外，α,β-不飽和腈、α,β-不飽和硝基化合物，以及易于β-消除的曼尼希堿，都能作為碳負(fù)離子接受體發(fā)生邁克爾反應(yīng)。第四十三頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日在邁克爾反應(yīng)中，不對(duì)稱的酮的加成反應(yīng)主要發(fā)生在取代基比較多的α碳上。第四十四頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日2.4通過(guò)碳氧雙鍵的加成形成碳碳單鍵

2.4.1醛、酮的縮合反應(yīng)

曼尼希(Mannich)反應(yīng)

7

1912年，卡爾·曼尼希用沙利比林和烏洛托品反應(yīng)，得到了一個(gè)難溶于水的沉淀。此產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)在一年內(nèi)得到了解釋，促使了他對(duì)這一類含活潑氫化合物、甲醛和胺之間的反應(yīng)進(jìn)行了深入的研究，從而奠定了曼尼希反應(yīng)的基礎(chǔ)。第四十五頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日含活潑氫的化合物與氨和甲醛作用，活潑氫被氨甲基取代的反應(yīng)叫做曼尼希反應(yīng)。生成的堿性產(chǎn)物就叫做曼尼希堿。第四十六頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日含有不止一個(gè)活潑氫的化合物發(fā)生曼尼希反應(yīng)時(shí)，通過(guò)反應(yīng)物的配比和反應(yīng)條件的掌握，可以引入一個(gè)以上的氨甲基。

酸組分可以是含α-H的醛、酮、羧酸、腈、硝基烷等，也可以是含有活潑氫的炔或活化的芳環(huán)，其中應(yīng)用最廣的是甲基酮和環(huán)酮。堿組分除氨外，也可用伯胺或仲胺。醛組分一般用甲醛，其它醛也有被采用的。酸組分堿組分醛組分第四十七頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日第四十八頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日synthesisofdifferentβ-aminoketonederivativescatalyzedbysilicotungsticacid第四十九頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日

含有兩種α-H的不對(duì)稱酮,曼尼希反應(yīng)主要發(fā)生在取代基較多的α-碳上。

酚類和活化芳雜環(huán)發(fā)生曼尼希反應(yīng)時(shí)，氨甲基進(jìn)入環(huán)上電荷密度較高的位置。第五十頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日

曼尼希反應(yīng)條件比較溫和，適用面廣，有許多實(shí)際應(yīng)用。在制藥工業(yè)中，不少藥物的中間體或藥物本身在合成時(shí)應(yīng)用了曼尼希反應(yīng)。

9麻醉藥物的合成第五十一頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日

苯偶姻縮合

芳醛在氰負(fù)離子存在下可以發(fā)生兩分子相互作用而生成α-羥基酮(偶姻)的反應(yīng)。這種反應(yīng)統(tǒng)稱為苯偶姻縮合(習(xí)慣上稱為安息香縮合)。

第五十二頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日

羧酸衍生物的縮合反應(yīng)

酯的克萊森縮合

羧酸酯在堿的催化下與含有α-H的酯、酮或腈等作用，可以失去一分子醇而生成β-酮酸酯、β-二酮、或β-酮腈等縮合產(chǎn)物。這種反應(yīng)叫做克萊森(Claisen)縮合。第五十三頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日說(shuō)明：①Claison酯縮合反應(yīng)的本質(zhì)是利用羰基使α－H的酸性增強(qiáng)，在強(qiáng)堿(堿性大于OH－)作用下，發(fā)生親核加成-消除反應(yīng)，最終得到β-二羰基化合物；②酮與酯也可發(fā)生縮合，酮的酸性一般大于酯，所以在乙醇鈉的作用下，酮更易生成碳負(fù)離子，而發(fā)生縮合反應(yīng)，形成二羰基化合物;③對(duì)于交錯(cuò)的酯縮合反應(yīng)，盡量選擇一種酯不含有α－H。第五十四頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日Example第五十五頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日

2.4.2.2酰鹵、酸酐與活潑亞甲基化合物的反應(yīng)

酰鹵或酸酐與活潑亞甲基化合物在堿,惰性溶劑的存在下反應(yīng)，生成的是活潑亞甲基的氫被?；〈漠a(chǎn)物。

酰鹵或酸酐與活潑亞甲基化合物的反應(yīng)在有機(jī)合成中應(yīng)用較多。例如氯苯乙酮(藥物氯喘定的合成中間體)最常用的活潑亞甲基化合物時(shí)丙二酸二乙酯和乙酰乙酸乙酯。第五十六頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日2.4.2.3酰鹵、酸酐與烯胺的反應(yīng)烯胺也能作為碳負(fù)離子給予體與酰鹵或酸酐作用。

β-酮酸酯的酰基化產(chǎn)物是a-碳上連有兩個(gè)?；幕衔?。在堿性條件下容易裂解失去一個(gè)?；?。第五十七頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日

β-二酮與β-酮酸酯類似，在堿的作用下，可以發(fā)生酸式分解。

對(duì)于烯胺來(lái)說(shuō)，β-碳上引入了?；?。這種產(chǎn)物遇水即水解成β-二酮。第五十八頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日羰基化合物與有機(jī)金屬化合物的反應(yīng)2.