2023肝硬化營養(yǎng)支持的研究進展(全文)

2023肝硬化營養(yǎng)支持的研究進展（全文）據(jù)估計全世界每年有超過100萬人死于肝硬化，除肝硬化并發(fā)癥如肝性腦病、消化道出血、感染等，營養(yǎng)不良已成為致肝硬化患者死亡率升高的重要原因，且隨著疾病的嚴重程度而增加[1-2]，因此對患者進行精確營養(yǎng)干預至關重要。全球(營養(yǎng))領導人發(fā)起的營養(yǎng)不良診斷標準共識(GLIM)建議采用兩步模式，在診斷評估及干預之前，使用經(jīng)驗證過的工具對肝硬化患者進行風險篩查[3]。本文總結了肝硬化營養(yǎng)不良風險篩查、營養(yǎng)評估及營養(yǎng)支持治療方面研究進展，選擇合適的營養(yǎng)篩查工具對肝硬化患者進行精準營養(yǎng)評估，確定營養(yǎng)不良程度，再進行營養(yǎng)干預，以期為臨床醫(yī)生提供更多的數(shù)據(jù)參考，改善患者生活質量并延長生存時間。營養(yǎng)不良風險篩查工具營養(yǎng)不良篩查的方式繁多，有研究[4]將肝功能分級(CTP)納入肝硬化患者營養(yǎng)不良篩查中，發(fā)現(xiàn)在CTPB級組中有77.3%患者存在營養(yǎng)不良，CTP級組中有94.4%患者出現(xiàn)營養(yǎng)不良。因此，CTPC級患者為高營養(yǎng)不良風險人群，可直接進行營養(yǎng)評估以確定營養(yǎng)不良類型和程度[5]。雖然營養(yǎng)不良在CTPC級肝硬化患者中常見，但有研究[6]統(tǒng)計在CTPA級患者中有高達50%的患者也存在營養(yǎng)不良，但未被發(fā)現(xiàn)。因此，無論肝硬化患者的疾病嚴重程度如何，都應該進行營養(yǎng)不良風險篩查。目前應用較為廣泛的篩查工具有營養(yǎng)風險篩查2002(NRS2002)、英國皇家自由醫(yī)院營養(yǎng)優(yōu)先工具(RFH-NPT)。NRS2002是在128項臨床營養(yǎng)支持隨機對照試驗的基礎上提出的，是目前研究最多、最成熟的營養(yǎng)篩查工具[7]。它包括營養(yǎng)狀況評分、疾病嚴重程度評分和年齡評分三部分內容[8]，值得注意的是營養(yǎng)狀況評分涉及體質量、BMI等，肝硬化患者往往會有鈉水潴留，營養(yǎng)狀況評分有所干擾，推薦記錄“干體質量”和使用“干體質量”計算BMI[9]。RFH-NPT發(fā)源于歐洲，主要針對酒精性肝硬化患者。RFH-NPT通過評估患者的液體潴留及營養(yǎng)狀況(非計劃性體質量下降、飲食攝入和BMI)，使用非專業(yè)人員易于回答的臨床問題將肝硬化患者營養(yǎng)不良分為低、中、高風險[10]，此模式完成所用時間不到3min，可供非專業(yè)人員使用，在英國多中心試驗中得到驗證[11]。我國以病毒性肝硬化居多，一項前瞻性研究[12]評估了在中國由肝炎病毒感染引起的肝硬化患者營養(yǎng)狀況，發(fā)現(xiàn)與NRS2002相比，RFH-NPT發(fā)現(xiàn)了更多失代償期肝硬化患者存在營養(yǎng)不良風險，說明RFH-NPT對肝硬化患者營養(yǎng)風險篩查更敏感，RFH-NPT考慮了患者鈉水潴留的影響。RFH-NPT也是疾病進展的獨立預測因子，更重要的是，RFH-NPT評分的改善是臨床惡化的保護因素。這一發(fā)現(xiàn)是新穎的，強調了營養(yǎng)不良風險篩查在肝硬化患者中的重要性及其在預測患者預后中的價值[10]。常用的營養(yǎng)評估方法營養(yǎng)評估是確定有營養(yǎng)風險的患者是否存在營養(yǎng)不良，為下一步的營養(yǎng)干預奠定基礎。歐洲肝病學會(EASL)表示營養(yǎng)評估的組成包括：人體測量學及實驗室指標、人體成分分析、肌肉減少癥評估、綜合評估工具等[13]。2.1 人體測量學及實驗室指標主要有BMI、上臂圍(AC)、三頭肌皮褶厚度(TSF)及上臂肌圍(MAMC)。這些指標易于操作，是床旁肝病患者營養(yǎng)評估的有效方法。BMI＜18.5kg/m2的失代償期肝硬化患者可直接診斷為營養(yǎng)不良，肝硬化患者常常有鈉水潴留，推薦使用“干體質量”測定BMI[5]。AC、TSF和MAMC可直接測定且操作簡單，不受患者鈉水潴留的影響，是營養(yǎng)評估時使用較多的指標。AC和TSF是反映患者肌肉及脂肪儲備的敏感指標，以尺骨鷹嘴連線至左肩峰中點上2cm、肩峰與尺骨鷹嘴連線中點分別作為AC和TSF的測量點。AC診斷營養(yǎng)不良的截斷值男性和女性均是26cm。TSF參考值男性為8.3mm，女性為15.3mm。MAMC(MAMC=AC-3.14×TSF)參考值男性為24.8cm，女性為21.0cm。TSF、MAMC均是依據(jù)測量值占正常參考值的百分比作為營養(yǎng)不良的判斷標準，即實測值/正常值＞90%為正常；80%~90%為輕度營養(yǎng)不良；60%~80%為中度營養(yǎng)不良；＜60%為重度營養(yǎng)不良[5]。常用的實驗室指標主要有白蛋白、前白蛋白，其反映肝臟合成功能，白蛋白受外源性補充影響較大，故白蛋白對評估肝硬化營養(yǎng)狀態(tài)的價值較低。前白蛋白變化比白蛋白更敏感，肝硬化失代償期時仍然可合成前白蛋白，前白蛋白是否可以作為肝硬化營養(yǎng)不良的測定指標還有待研究[14]。2.2 人體成分分析目前研究最多、使用最廣的是生物電阻抗分析(BIA)，其原理是通過人體傳導電流計算其阻抗，即人體水分的電阻和細胞質量的電抗，從而估計身體成分的測量值[15]。BIA包括相位角(PA)、骨骼肌含量、體脂肪質量、體脂率、細胞外水分比率等營養(yǎng)指標。BIA的優(yōu)點是結果易獲取，鈉水潴留對其影響較小，與肝功能評分有良好相關性以及對于無鈉水潴留的肝硬化患者更加準確，但具有起搏器或心臟除顫器植入和截肢病史患者不宜進行BIA檢測[16]。PA是人體中細胞膜對交流相位改變的大小，是根據(jù)人體產(chǎn)生的電抗和電阻抗值得出的。細胞膜結構完整、功能增加，則PA增加，相反細胞膜結構損傷或選擇滲透功能降低，則PA減少。PA反映身體細胞量和細胞膜結構的完整度及生理機能，可作為營養(yǎng)判斷指標。一項調查研究[17]得出PA≤4.9可作為肝硬化患者死亡的預測因子，PA是評估肝硬化預后有用且可靠的工具。2.3 肌肉減少癥評估肌肉減少癥是肝硬化并發(fā)癥發(fā)生及死亡的獨立危險因素[18]，在肝硬化患者中發(fā)病率可達40%。歐洲老年肌肉衰減工作組將肌肉減少癥定義為肌力降低、肌量減少、體能降低[19]。肌肉減少癥主要通過手握力、第三腰椎水平骨骼肌指數(shù)(L3-SMI)測定來判斷。手握力測定方法是用優(yōu)勢手取3個讀數(shù)的平均值，此測定方法快捷、方便，可作為預測肝硬化患者是否處于代償期的指標，也是預測未來1年肝硬化并發(fā)癥發(fā)生率的良好指標[20]。但是手握力受年齡、職業(yè)等多個因素影響，因此還需要結合其他指標判斷。L3-SMI是通過CT/MRI成像技術，計算第三腰椎水平上腰大肌的橫截面積與身高平方的比值，是評估肝硬化營養(yǎng)狀況的良好指標[21]。目前應用較多的判定標準是基于一項美國研究[22]，建議男性L3-SMI＜50cm2/m2，女性L3-SMI＜39cm2/m2定義為肌肉減少癥。肌肉減少癥在男性患者中更常見，其預后價值大于女性。該檢查費用相對高、耗時長，因此并沒有作為常規(guī)營養(yǎng)評估工具。2.4 綜合評定工具研究較多的是主觀全面評價法(SGA)及皇家自由醫(yī)院全球評估(RFH-GA)。SGA是床旁評估營養(yǎng)狀態(tài)的臨床量表，包括患者病史、體格檢查和醫(yī)生對患者的總體評估三部分內容。SGA簡單易操作，是目前使用最為廣泛的營養(yǎng)評估工具[23]，也是歐洲腸外腸內營養(yǎng)學會(ESPEN)和EASL推薦的肝病患者營養(yǎng)評估工具之一[13,20]。SGA多靠患者及醫(yī)生的主觀判斷，據(jù)統(tǒng)計SGA評估肝硬化患者的敏感度為22%，約低估了57%的肝硬化患者的營養(yǎng)狀況[24]，這就說明，它作為肝硬化這一群體的營養(yǎng)評估工具還有待考究，不應被視為黃金標準[8]。RFH-GA在SGA的基礎上進行了改進，BMI、MAMC、膳食情況加入SGA，RFH-GA評估肝硬化患者營養(yǎng)狀況的方法具有可重復性，也是生存率的重要預測因子[25]。但RFH-GA需要經(jīng)過專門培訓的工作人員進行操作，耗時長，在臨床工作中適用受限。因此，臨床上可將RFH-NPT與SGA相結合對肝硬化患者進行營養(yǎng)風險篩查和評估，可提高其準確性，又易于操作。營養(yǎng)支持治療3.1 營養(yǎng)目標及夜間加餐肝硬化患者推薦攝入能量35~40kcal·kg-1·d-1[26]，推薦攝入蛋白質1.2~1.5g·kg-1·d-1[13]，蛋白質的選擇建議以植物蛋白為主。研究表明輕微肝性腦病患者無需減少蛋白質的攝入[5]，嚴重肝性腦病及血氨升高明顯患者可將蛋白支持推遲24~48h[27]。肝硬化營養(yǎng)不良的肥胖患者(BMI＞30kg/m2)能量可減少至25kcal·kg-1·d-1。肝硬化患者常發(fā)生氨基酸失衡，主要表現(xiàn)為支鏈氨基酸(BCAA)水平降低，芳香族氨基酸水平升高，推薦服用含BCAA制劑，推薦劑量為4g/d[6]。肝硬化患者長時間空腹，其脂肪氧化以及糖異生增加，應縮短肝硬化患者空腹時間，F(xiàn)ialla等[28]研究表明無論所用營養(yǎng)補充劑的種類如何，夜間加餐都能改善其代謝狀態(tài)。因此對有營養(yǎng)不良的肝硬化患者進行營養(yǎng)干預時，推薦少食多餐，夜間加餐。夜間加餐的營養(yǎng)干預方式，不僅能夠改善肝硬化患者營養(yǎng)狀況，還能有效提高患者血漿白蛋白及前白蛋白水平及改善蛋白質代謝[29]。3.2 腸內營養(yǎng)(EN)EN是通過腸道為患者提供營養(yǎng)，該途徑符合腸道的生理功能，可防止患者腸道菌群失衡、保護腸道黏膜結構與功能的完整性，可提高腸道的免疫功能，且成本較低。既往多項研究[28-29]表明EN支持有助于改善肝硬化患者生存率和生存質量，可降低肝硬化患者并發(fā)癥的發(fā)生率，延緩疾病進程，推薦不能通過正常飲食滿足機體能量需求的肝硬化患者實行EN。肝硬化禁食患者開始進行EN的時間不固定，根據(jù)患者營養(yǎng)狀況而定，盡早開始EN可改善患者肝臟功能，改善消化道癥狀。在患者禁食期間，需密切觀察患者營養(yǎng)狀況，若患者營養(yǎng)狀況持續(xù)下降，建議在1周內開始EN[30]。ESPEN發(fā)布的重癥監(jiān)護室內臨床營養(yǎng)指南推薦不能口服的危重癥患者應在48h內開始EN[31]。EN方式中鼻胃管和鼻空腸管對患者的營養(yǎng)狀況改善無顯著區(qū)別[32]。ESPEN指南[33]表明在出現(xiàn)非出血性食管靜脈曲張時，使用鼻空腸管和鼻胃管進行營養(yǎng)可能是安全的。3.3 腸外營養(yǎng)(PN)PN通過靜脈進行營養(yǎng)補充，有諸多并發(fā)癥風險如感染、血栓形成等，不推薦首選PN進行營養(yǎng)支持治療。ESPEN指南[34]推薦重度營養(yǎng)不良的肝硬化患者不能通過口服或EN途徑獲得足夠的營養(yǎng)，應開始PN支持。對肝硬化患者實行PN的時間不定，ESPEN發(fā)布的重癥監(jiān)護室內臨床營養(yǎng)指南[31]推薦，如果口服和EN有禁忌證，PN支持應在3~7d內實施，嚴重營養(yǎng)不良患者存在EN禁忌證的情況下，推薦早期進行PN。PN營養(yǎng)素攝入包含碳水化合物、脂類、蛋白質和微量營養(yǎng)素。通過PN，碳水化合物以葡萄糖的形式提供，約占非蛋白質能量需求的50%~60%。脂質以不飽和脂肪酸乳液的形式提供，約占非蛋白質能量需求的40%~50%[30]。2017年歐洲危重病醫(yī)學學會納入了5項隨機試驗[35]分析表明，早期EN優(yōu)于早期PN，與PN相比，EN方式對死亡率改善不明顯，但降低了感染風險。一項關于失代償期肝硬化患者營養(yǎng)方式的橫斷面研究[36]表明EN方式的肝硬化患者營養(yǎng)狀況比PN方式的患者更好，生化檢測指標更優(yōu)，且并發(fā)癥發(fā)生率更低。因此，肝硬化患者行營養(yǎng)支持時，首選EN，必要時與PN聯(lián)合，需密切關注患者是否出現(xiàn)并發(fā)癥。3.4 支鏈氨基酸(BCAA)我國很多醫(yī)院治療肝硬化患者時并沒有常規(guī)應用BCAA。有研究[37]總結BCAA的諸多功能，如改善骨骼肌氨解毒功能、糾正氨基酸以及蛋白質失衡、刺激肝臟修復、提高免疫功能以及降低胰島素抵抗等。有研究[38]表明通過富含BCAA的EN有利于肝硬化患者呼吸商和體質量的改善。另一項隊列研究[39]對124例肝硬化患者進行長達24個月的觀察表明，長期口服BCAA可改善患者肝功能及降低并發(fā)癥發(fā)生率。ESPEN、EASL均推薦失代償期肝硬化患者口服BCAA[13,20]。肝性腦病的患者，補充BCAA可以改善肝性腦病及肌肉質量，但是目前的研究[40]發(fā)現(xiàn)BCAA并不能降低肝性腦病的復發(fā)率。有研究[37]表明僅僅攝入BCAA對肝硬化患者的營養(yǎng)改善效果不明顯，蛋白質、脂質、微量元素等其他營養(yǎng)物質與BCAA聯(lián)合使用是有必要的。因此，在肝硬化患者營養(yǎng)支持治療時推薦常規(guī)應用BCAA聯(lián)合其他營養(yǎng)物質。小結與展望肝硬化患者營養(yǎng)不良發(fā)生率日漸增多，對肝硬化患者進行營養(yǎng)干預可在一定程度上降低其并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率，因此營養(yǎng)干預至關重要。但在進行營養(yǎng)干預之前，營養(yǎng)風險篩查及營養(yǎng)評估對營養(yǎng)干預起決定性作用。RFH-NPT對