環(huán)境因素引起的表觀遺傳變異探析,醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)論文

環(huán)境因素引起的表觀遺傳變異探析,醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)論文在表觀遺傳機(jī)制建立和成熟經(jīng)過(guò)中，環(huán)境刺激對(duì)出生前和出生后早期的表觀遺傳水平有重要的影響，所產(chǎn)生的錯(cuò)誤信息在以后的表觀遺傳復(fù)制中被不斷積累，最終導(dǎo)致個(gè)體隨著年齡的增長(zhǎng)而表觀差異越來(lái)越大。最近幾年提出的環(huán)境表觀基因組學(xué)正是在基因組水平討論環(huán)境因素的表觀遺傳效應(yīng)及其對(duì)基因表示出影響的學(xué)科。研究表示清楚，環(huán)境因素可引起錯(cuò)誤的表觀遺傳程序建立進(jìn)而導(dǎo)致多種人類(lèi)疾病，如腫瘤、衰老、印記綜合征、免疫疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及精神發(fā)育紊亂。長(zhǎng)期以來(lái)，人們普遍以為作為有機(jī)體發(fā)育關(guān)鍵步驟的甲基化只是靜態(tài)地DNA修飾，不會(huì)隨環(huán)境條件變化而改變。Salk生物研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)處于逆境下植物的DNA甲基化形式會(huì)發(fā)生變化，進(jìn)而改變對(duì)基因的調(diào)控，這意味著表觀基因組并不只是一種靜態(tài)指令，這種指令也能根據(jù)植物的經(jīng)歷進(jìn)行重寫(xiě)，該研究以及其他研究者的發(fā)現(xiàn)共同證明，生活經(jīng)歷會(huì)給DNA打下印記[1].環(huán)境因素引起的人體表觀遺傳變異也已被證實(shí)。西班牙和美國(guó)的科學(xué)家初次利用全基因組高通量分析對(duì)同卵雙胞胎一種特殊的表觀遺傳修飾---DNA甲基化進(jìn)行研究，通過(guò)比照雙胞胎中正常的一方和患有本身免疫疾病的一方的DNA甲基化水平，發(fā)現(xiàn)雙胞胎雙方大量基因的DNA甲基化水平不同。同卵雙胞胎的遺傳組成幾乎一樣，存在于雙胞胎之間的這些差異表示清楚除了遺傳因素以外，還有其他因素〔如環(huán)境因素〕在決定人的表型差異方面起重要作用[2].1環(huán)境因素引起的表觀遺傳變異1.1重金屬誘導(dǎo)的表觀遺傳變異鋅介入甲基化合物的生成與調(diào)節(jié)，也介入DNA甲基轉(zhuǎn)移酶〔DNAmethyltransferase,DNMT〕和組蛋白去乙酰化酶〔histonedeacetylase,HDAC〕等修飾酶的構(gòu)成。重金屬如三價(jià)鉻的暴露，使父系基因組表觀遺傳修飾改變，增加子代癌癥發(fā)生[3].最近研究發(fā)現(xiàn)，在植物和哺乳動(dòng)物細(xì)胞體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，鎘能夠誘導(dǎo)產(chǎn)生各種表觀遺傳變異，包括DNA甲基化、組蛋白修飾、miRNA降解或翻譯抑制等[4].為模擬真實(shí)情況下的重金屬暴露，鎘、鉛、鋅等重金屬聯(lián)合暴露所引起的表觀遺傳變異也成為學(xué)者們研究的新方向。1.2有機(jī)化合物誘導(dǎo)的表觀遺傳變異一些非遺傳毒性致癌物，如飲水氯化消毒副產(chǎn)物二氯乙酸〔DCA〕和三氯乙酸〔TCA〕,在體內(nèi)和體外試驗(yàn)中[5],未表現(xiàn)出顯著的遺傳毒性，但長(zhǎng)期接觸可導(dǎo)致嚙齒動(dòng)物肝、腎、結(jié)腸的DNA和〔或〕原癌基因c2myc的低甲基化，提示它們具有表觀遺傳活性。其他非遺傳毒性致癌物，如三鹵甲烷類(lèi)〔氯仿，一溴二氯甲烷〕、其他鹵乙酸〔二溴乙酸〕、三氯乙烯、過(guò)氧化物酶體增殖劑、蕓香苷、膽汁酸等，也都有文獻(xiàn)表示清楚能通過(guò)降低DNA甲基化而致癌[6].最近有課題組選用具有明確致畸作用的酒精處理CP15-13心肌祖細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)酒精可引起組蛋白H3K9的高乙酰化及心臟發(fā)育相關(guān)基因的高表示出，HATs活性抑制劑姜黃素可拮抗上述作用。在活體小鼠實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)了類(lèi)似結(jié)果：孕鼠酒精暴露后，各發(fā)育時(shí)期胚胎心臟的組蛋白H3K9乙?；骄哂谡?duì)照組。即酒精干擾了組蛋白H3K9乙?；降恼r(shí)序性。同時(shí)，心臟發(fā)育相關(guān)基因GATA4、Mef2c的表示出時(shí)序性也發(fā)生紊亂。該研究提示組蛋白乙?；揎椏赡芙閷?dǎo)了酒精引起的胚胎心臟畸形[7-8].2環(huán)境因素引起的表觀遺傳變異對(duì)人類(lèi)的影響2.1表觀遺傳學(xué)與胚胎〔胎兒〕生長(zhǎng)發(fā)育胚胎〔胎兒〕發(fā)育是遺傳信息和環(huán)境因素互相作用而產(chǎn)生特異表型的編程經(jīng)過(guò)，具有很強(qiáng)的可塑性。發(fā)育編程中的表觀遺傳事件主要有4方面：早期發(fā)育重編程、基因組印記、X染色體失活和組織分化中的表觀遺傳調(diào)節(jié)。日前，研究人員初次展示了子宮內(nèi)環(huán)境對(duì)新生兒表觀遺傳學(xué)圖譜的影響，即出生時(shí)就帶有的DNA化學(xué)修飾，這項(xiàng)研究將為人們提供難得珍貴的疾病風(fēng)險(xiǎn)信息。該研究初次對(duì)同卵雙胞胎和異卵雙胞胎新生兒的臍帶組織、臍帶血和胎盤(pán)的基因組甲基化圖譜進(jìn)行了分析，評(píng)估了雙胞胎基因、分享母體環(huán)境和差異性子宮內(nèi)環(huán)境對(duì)其表觀基因組的影響。研究發(fā)現(xiàn)，即便在同卵雙胞胎之間，新生兒出生時(shí)的表觀遺傳學(xué)圖譜也存在著廣泛的差異。有研究以為，這應(yīng)該是由于雙胞胎在母體環(huán)境中經(jīng)歷的不同所引起的，盡管雙胞胎分享一個(gè)子宮，胎盤(pán)和臍帶等特定組織的影響可能不同，進(jìn)而產(chǎn)生了表觀遺傳學(xué)圖譜的不同[9].了解新生兒出生時(shí)的表觀遺傳學(xué)圖譜，是對(duì)其將來(lái)健康進(jìn)行管理的超強(qiáng)工具，將來(lái)科學(xué)家有望在人們幼年時(shí)期對(duì)疾病風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行鑒別和跟蹤，甚至能通過(guò)特殊的環(huán)境或者飲食干涉手段，對(duì)個(gè)人疾病風(fēng)險(xiǎn)做出相應(yīng)調(diào)節(jié)。2.2表觀遺傳變異與人類(lèi)疾病2.2.1表觀遺傳變異與腫瘤：在腫瘤的發(fā)生經(jīng)過(guò)中，調(diào)控細(xì)胞基因表示出的程序經(jīng)常被打破。當(dāng)前以為DNA中CpG島的甲基化及組蛋白乙?；揎検钦{(diào)控基因表示出的兩種重要方式[10-11].DNA甲基化是指在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶〔DNAmethyltransferase,DNMT〕的作用下，以S-腺苷甲硫氨酸為甲基供體，將甲基基團(tuán)轉(zhuǎn)移到胞嘧啶和鳥(niǎo)嘌呤〔CpG〕二核苷酸的胞嘧啶中5位碳原子上。組蛋白的N-末端可通過(guò)乙?；?、甲基化、磷酸化、泛素化等進(jìn)行翻譯后修飾，華而不實(shí)以乙酰化和甲基化修飾尤為重要。組蛋白乙酰化狀態(tài)受組蛋白乙?；浮瞙istoneacetyltransferases,HATs〕和組蛋白去乙?；浮瞙istonedeacetylases,HDACs〕雙重調(diào)節(jié)。遭到環(huán)境影響，細(xì)胞正常的表觀遺傳狀態(tài)被打破，進(jìn)而導(dǎo)致癌基因異?；罨蛞职┗蚴Щ睿龠M(jìn)腫瘤構(gòu)成。2.2.2表觀遺傳變異與神經(jīng)發(fā)育性疾?。罕碛^遺傳學(xué)調(diào)節(jié)機(jī)制準(zhǔn)確無(wú)誤地進(jìn)行決定高等真核細(xì)胞的正常發(fā)育。該機(jī)制失調(diào)能夠?qū)е露喾N遺傳性神經(jīng)發(fā)育性疾病，華而不實(shí)典型代表有孤單癥譜系疾病〔Autismspectrumdisorders,ASDs〕、脆性X染色體綜合征〔FragileXsyndrome,FXS〕、RTT綜合征〔Rettsyndrome,RS〕、Prader-Willi和Angelman綜合征〔Prader-WilliandAngelmansyndromes,PWSandAS〕等[12].對(duì)這些病人的神經(jīng)病理樣本分析顯示，一些候選基因〔Candidategene〕某些位點(diǎn)的異常甲基化為其關(guān)鍵性致病因素之一，如cAMP-GEF、SLC25A12、5-HTTLPR和Neurexin.這些基因往往與神經(jīng)元增殖、生長(zhǎng)、分化、凋亡及突觸發(fā)生和遞質(zhì)傳遞密切相關(guān)。異位甲基化引起基因表示出水平及下游信號(hào)傳遞改變，最終導(dǎo)致大腦內(nèi)環(huán)境紊亂、神經(jīng)元沖動(dòng)傳遞受阻、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對(duì)周?chē)h(huán)境反響性障礙等一系列神經(jīng)病理改變[13],進(jìn)而導(dǎo)致某些相關(guān)的臨床異常感覺(jué)和狀態(tài)。正常的認(rèn)知和行為依靠于嚴(yán)格的神經(jīng)穩(wěn)態(tài)控制機(jī)制，不管是分子功能的缺失還是增加，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)都是有害的?？截悢?shù)變異、非編碼RNAs和表觀遺傳學(xué)介導(dǎo)基因表示出調(diào)控的變化都改變了基因量，可引起神經(jīng)穩(wěn)態(tài)的破環(huán)。因而，確定精神發(fā)育延遲緩慢和神經(jīng)精神障礙的共同分子途徑有助于更好的了解神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和認(rèn)知、語(yǔ)言、行為、社會(huì)交往、情感的關(guān)系。隨著分子生物技術(shù)的發(fā)展，正常表觀遺傳機(jī)制的譯解，與表觀遺傳相關(guān)的一些特異性DNA序列的說(shuō)明，對(duì)神經(jīng)發(fā)育性疾病開(kāi)展廣泛的表觀遺傳學(xué)研究，能夠?yàn)樵缙诮议_(kāi)神經(jīng)發(fā)育性疾病的發(fā)病機(jī)制提供一種新的研究方式方法。2.3表觀遺傳學(xué)與衰老衰老是內(nèi)、外因素共同作用的結(jié)果，是一種多基因的復(fù)合調(diào)控經(jīng)過(guò)，衰老相關(guān)基因的表示出調(diào)節(jié)衰老的進(jìn)程。衰老經(jīng)過(guò)中表觀遺傳修飾改變復(fù)雜，通?；蚪M脫氧甲基胞苷〔dmC〕的含量普遍減少，而在CpG島dmC的含量增加[14].因而表現(xiàn)為細(xì)胞衰老時(shí)出現(xiàn)總基因組DNA甲基化水平下降和某些特異基因的高甲基化。人們以為表觀遺傳學(xué)調(diào)控可能在發(fā)育和衰老經(jīng)過(guò)中起到重要作用，但這方面的證據(jù)一直很少，詳細(xì)作用機(jī)制尚不清楚。中科院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所韓敬東實(shí)驗(yàn)室通過(guò)生物化學(xué)、分子生物學(xué)、遺傳學(xué)和系統(tǒng)生物學(xué)相結(jié)合的方式方法，發(fā)現(xiàn)組蛋白H3H27me2/3去甲基酶UTX-1/UTX對(duì)衰老發(fā)揮了重要的調(diào)控作用。在秀麗線蟲(chóng)中，該基因的雜合突變體及野生型的RNAi敲除后都能極大地延長(zhǎng)線蟲(chóng)壽命，其抗逆性也大大加強(qiáng)。雜合突變或敲除以上基因后，機(jī)體內(nèi)胰島素樣信號(hào)通路的一部分受體和激酶處于較高的抑制性標(biāo)記H3H27me3修飾狀態(tài)，進(jìn)而引起表示出量的降低，抑制了衰老信號(hào)的傳遞，最終導(dǎo)致控制壽命的重要轉(zhuǎn)錄因子DAF-16功能的加強(qiáng)，進(jìn)而延緩了衰老[15].這種通過(guò)重新建立組蛋白修飾形式的作用方式揭示了細(xì)胞的重編程在抑制衰老經(jīng)過(guò)中的重要作用，并提示其作用機(jī)制在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中同樣存在。該研究初次報(bào)道了組蛋白修飾基因?qū)λダ系恼{(diào)控作用，加深了對(duì)表觀遺傳功能的認(rèn)識(shí)，并為新型抗衰老藥物的研發(fā)提供了潛在的靶點(diǎn)。另外，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)小鼠神經(jīng)元中DNA甲基化減少有可能導(dǎo)致年齡相關(guān)的記憶衰退，發(fā)表在2020年7月1日(自然神經(jīng)科學(xué)〕上的一項(xiàng)新研究將DNA甲基化與腦退化聯(lián)絡(luò)到了一起[16].研究人員證實(shí)一種將甲基團(tuán)添加到整個(gè)基因組胞嘧啶上的酶的水平與認(rèn)知能力下降有關(guān)，其過(guò)表示出能夠恢復(fù)老齡小鼠在記憶任務(wù)中的表現(xiàn)。當(dāng)下的研究是建立在其他研究證實(shí)腦細(xì)胞中甲基化作用的適當(dāng)調(diào)控對(duì)記憶構(gòu)成至關(guān)重要的基礎(chǔ)上。從前的研究提出了DNA甲基化喪失與阿爾茨海默氏癥之間的聯(lián)絡(luò)，表示清楚假如研究人員能夠修復(fù)甲基轉(zhuǎn)移酶活性并治愈或延緩癡呆，將是開(kāi)發(fā)藥物治療年齡相關(guān)性認(rèn)知疾病的一個(gè)極好的模型。3結(jié)束語(yǔ)由于表觀遺傳學(xué)決定基因在什么時(shí)間、什么位置表示出，很多用DNA序列不能解釋的現(xiàn)象，通過(guò)表觀遺傳研究將找到答案:。近年來(lái)的研究已經(jīng)表示清楚，表觀遺傳在環(huán)境因