2022膿毒癥復(fù)蘇中的大循環(huán)和微循環(huán)終點(diǎn)(全文)

2022膿毒癥復(fù)蘇中的大循環(huán)和微循環(huán)終點(diǎn)（全文）摘要膿毒癥是臨床醫(yī)師常見的疾病過程。膿毒癥可導(dǎo)致膿毒性休克，其住院病死率超過40%。雖然《拯救膿毒癥指南》(SurvivingSepsisGuidelines)建議將平均動脈壓(MAP)的目標(biāo)設(shè)定為65mmHg并使乳酸恢復(fù)正常，但這些終點(diǎn)并不一定會導(dǎo)致休克狀態(tài)下的組織灌注。MAP和乳酸是常用的復(fù)蘇指標(biāo)，臨床醫(yī)生可以通過拓寬對微循環(huán)的評估，更充分地反映組織灌注，從而提高復(fù)蘇效果。因此，為了實現(xiàn)成功的復(fù)蘇，臨床醫(yī)生必須優(yōu)化大循環(huán)(MAP、心輸出量)和微循環(huán)(灌注血管比例、乳酸、花斑、毛細(xì)血管再充盈時間)終點(diǎn)。本文將總結(jié)各種可于指導(dǎo)膿毒癥患者初始復(fù)蘇的大循環(huán)和微循環(huán)灌注標(biāo)志物。前言膿毒癥是醫(yī)師最常見的疾病過程之一。膿毒癥可導(dǎo)致膿毒性休克，其住院病死率超過40%。膿毒性休克的特征是膿毒癥伴持續(xù)性低血壓，盡管有足夠的容量復(fù)蘇，需要血管加壓藥維持平均動脈壓(MAP)>mmHg和血清乳酸水平>2mmol/L。膿毒性休克的這一定義強(qiáng)調(diào)了在這些患者的管理中至關(guān)重要的兩個器官灌注的重要概念：大循環(huán)(MAP)和微循環(huán)(乳酸)。因此，《拯救膿毒癥指南》(SurvivingSepsisGuidelines)建議復(fù)蘇第1小時的目標(biāo)MAP為65mmHg(1C)2對于lactate>2的患者，他們建議每2-4小時重復(fù)一次乳酸水平，并以乳(2C)正常化為目標(biāo)。然而，盡管有這些建議，這些管理目標(biāo)并不總是一致的，尤其是在休克狀態(tài)下。達(dá)到65mmHg的MAP并不一定能實現(xiàn)充分的微循環(huán)灌注，而微循環(huán)灌注對組織氧合和器官灌注至關(guān)重要。密切關(guān)注優(yōu)化大循環(huán)和微循環(huán)血流對于成功復(fù)蘇感染性休克患者至關(guān)重要。此外，臨床醫(yī)生還應(yīng)注重優(yōu)化心臟功能、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和全身耗氧量以及向細(xì)胞的氧輸送。這篇敘述性綜述將重點(diǎn)討論可用于指導(dǎo)膿毒癥患者復(fù)蘇的器官灌注受損標(biāo)志物。重點(diǎn)將是區(qū)分大循環(huán)和微循環(huán)灌注標(biāo)志物，以及這兩部分如何對膿毒癥患者的初始復(fù)蘇至關(guān)重要。表1和表2列出了本文討論的某些隨機(jī)對照試驗的匯總表。大循環(huán)常用的大循環(huán)指標(biāo)MAP、心輸出量有助于指導(dǎo)早期復(fù)蘇。然而，這兩種測量方法均未在微血管水平評估組織灌注不足，而微血管水平是膿毒癥器官功能障礙的驅(qū)動因素。MAP《拯救膿毒癥指南》(SurvivingSepsisGuidelines)建議以MAP達(dá)到mmhg為目標(biāo)進(jìn)行復(fù)蘇.然而這一血壓目標(biāo)主要是基于少數(shù)觀察性研究，這些研究表明MAP≥65mmHg的患者在死亡率方面有獲益。迄今為止，還沒有隨機(jī)對照試驗表明，與較低的MAP目標(biāo)相比，較高的MAP目標(biāo)與結(jié)局改善相關(guān)。SEPSISPAM是第一個比較不同MAP目標(biāo)(較高M(jìn)AP80~85mmHg和較低MAP60~65mmHg)膿毒癥患者的隨機(jī)對照試驗之一。在他們的研究中，他們報告了較高目標(biāo)組與較低目標(biāo)組的28天死亡率無顯著差異(風(fēng)險比1.07,95%CI,0.841.38;p=0.57)。本研究的局限性包括：由于隊列中死亡率低于預(yù)期，本研究的統(tǒng)計學(xué)功效不足；皮質(zhì)類固醇的使用沒有標(biāo)準(zhǔn)化。此外，沒有收集卒中發(fā)生率的數(shù)據(jù)，這可能具有重要的臨床意義，因為較高M(jìn)AP組的心房顫動發(fā)生率高于較低MAP組(6.7%vs2.8%，p=0.02)。在最近的一項研究中，Lamontagne等研究了減少血管加壓藥暴露對老年感染性休克患者90日死亡率的影響。在他們的研究中，患者被隨機(jī)分配到減量血管升壓藥組(目標(biāo)MAP60~65;“低血壓組”)與常規(guī)治療(由醫(yī)師決定)比較。本研究發(fā)現(xiàn)低血壓組90d病死率無差異(低血壓組41.0%對常規(guī)治療43.8%，絕對相對危險度(ARR)=0.15)。值得注意的是，這項研究只研究了65歲以上的患者，因此這些數(shù)據(jù)不能外推到更年輕的人群。此外，雖然拯救膿毒癥運(yùn)動(SurvivingSepsisCampaign)推薦血管加壓素作為感染性休克的二線血管加壓藥，但本試驗中第二常用的血管加壓藥是間羥胺(主要是α受體激動)。因此，解讀本研究的結(jié)果時必須考慮到這些重要的注意事項。此外，慢性高血壓患者可能從較高的MAP目標(biāo)中獲益，但這一建議僅限于專家意見。理論上，這部分患者的循環(huán)適應(yīng)較高的MAP，他們可能需要較高的壓力來自動調(diào)節(jié)血流和器官灌注。在SEPSISPAM的亞組分析中，他們發(fā)現(xiàn)在慢性高血壓患者中，較高M(jìn)AP組的血清肌酐倍增較低(38.9%vs52.0%;p=0.02,NNT7.6)和較低的腎臟替代治療率(31.7%vs42.2%;p=0.046,NNT9.5)均顯著高于低MAP組。ANDROMEDA-SHOCK試驗也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果，在這項大型多中心隨機(jī)對照試驗中，感染性休克患者被隨機(jī)分配接受以外周灌注為目標(biāo)的復(fù)蘇策略(毛細(xì)血管再充盈時間[CRT]指導(dǎo)策略[目標(biāo)乳酸組38.0%;p=0.86)。這些研究強(qiáng)調(diào)，當(dāng)單獨(dú)使用MAP時，可能導(dǎo)致感染性休克患者復(fù)蘇欠佳。一些患者可能需要不同的MAP目標(biāo)(如老年患者和慢性高血壓患者)以達(dá)到充分的器官灌注，其他大循環(huán)或微循環(huán)標(biāo)志物可能有幫助。心輸出量心輸出量是影響組織氧輸送的關(guān)鍵變量之一，因此在復(fù)蘇中心輸出量是一個有價值的監(jiān)測指標(biāo)。心輸出量可通過肺動脈導(dǎo)管有創(chuàng)測量(如熱稀釋法或Fick's法)，但由于這些設(shè)備在死亡率方面缺乏益處，因此不常規(guī)用于膿毒癥復(fù)蘇。評估心輸出量的無創(chuàng)工具包括床旁超聲心動圖，它可以提供心輸出量的定性和定量測。雖然心排血量對器官灌注很重要，但在休克狀態(tài)心排血量是否足夠可能因患者而異。膿毒癥休克的主要病因是血管麻痹；因此，膿毒癥早期的心輸出量自然增加，以代償全身血管阻力的降低，以維持血壓。因此，雖然識別感染性休克的心源性成分并優(yōu)化影響心肌氧需求和消耗的因素很重要，但僅憑心輸出量并不能指導(dǎo)評估是否充分復(fù)蘇。微循環(huán)微循環(huán)由小血管(微動脈、毛細(xì)血管和小靜脈)組成，在這些小血管中進(jìn)行擴(kuò)散，以實現(xiàn)組織灌注和氧合。在膿毒癥中，最終目標(biāo)是向組織提供足夠的氧合，以改善灌注和器官功能。在這篇綜述中將不涉及組織氧合生理學(xué)的詳細(xì)描述。膿毒癥引起微循環(huán)自動調(diào)節(jié)功能障礙，導(dǎo)致血流不均一性異常。當(dāng)這種情況發(fā)生時，一些毛細(xì)血管灌注不足，而另一些接受不成比例的血流量增加。這種不平衡導(dǎo)致微循環(huán)單位缺氧，導(dǎo)致氧攝取不足和隨后的組織灌注不良。膿毒癥還可影響一氧化氮系統(tǒng)，并可導(dǎo)致線粒體功能衰竭，而線粒體功能衰竭可進(jìn)一步導(dǎo)致組織缺氧和器官功能障礙。此外，由于微血管血栓形成，膿毒癥可引起廣泛的彌散性血管內(nèi)凝血。越來越多的文獻(xiàn)支持在膿毒癥患者的管理中，除了同時優(yōu)化大循環(huán)標(biāo)志物外，還應(yīng)使用各種微循環(huán)測定方法。可以在床旁或通過快速實驗室檢測輕易獲得的微循環(huán)標(biāo)志物包括灌注血管比例、乳酸、皮膚花斑和毛細(xì)血管再充盈時間。其他標(biāo)志物如中心靜脈血氧飽和度、靜-動脈血二氧化碳分壓、中位血流指數(shù)和外周灌注指數(shù)是微循環(huán)的額外標(biāo)志物，但在本綜述中不進(jìn)行討論。灌注血管的比例暗視野顯微鏡等新技術(shù)可以直接觀察和測量小血管灌注，并促使研究評估灌注血管比例對膿毒癥患者的影響。DeBacker等評估了舌下微循環(huán)測量值與嚴(yán)重膿毒癥患者死亡率之間的關(guān)系。他們的結(jié)果顯示，存活者與死亡者之間的MAP相似(71[95%CI,66-78]vs.69[95%CI,64-75];p=0.11)。然而，與死亡組相比，存活組的灌注血管比例顯著較高(71%[95%CI,65~78]對50%[95%CI,40~66];p=0.001)。此外，灌注血管比例是ICU預(yù)后的最佳預(yù)測因子(AUC0.82,95%CI0.77~0.87)。Hernandez等還利用舌下微循環(huán)測定來評估微循環(huán)與死亡率和器官功能障礙之間的關(guān)系，他們發(fā)現(xiàn)小血管灌注最低四分位數(shù)的患者與小血管灌注第二至四分位數(shù)的患者相比，MAP沒有顯著差(67[95%CI63-73]對70[95%CI64-77];p=0.21)。然而，小血管灌注水平處于最低四分位數(shù)的患者有較嚴(yán)重的器官功能障礙(如急性生理學(xué)和慢性健康狀況評估II[AcutePhysiologyAndChronicHealthEvaluatioII，APACHEII]和序貫器官衰竭評估[SequentialorganFailureAssessment,SOFA]評分所示)和較高的死亡率(OR8.7,95%CI1.14~66.78;p=0.037)。這些研究強(qiáng)調(diào)了微循環(huán)在治療膿毒癥患者中的重要作用。研究結(jié)果提示，與MAP等大循環(huán)指標(biāo)相比，微循環(huán)不良指標(biāo)與膿毒癥患者預(yù)后的相關(guān)性更強(qiáng)。此外，實現(xiàn)血流動力學(xué)目標(biāo)并不一定會實現(xiàn)小血管灌注，而小血管灌注是器官灌注的主要決定因素。這些研究并非沒有局限性。它們是回顧性、單中心試驗，置信區(qū)間大，可能繼發(fā)于較小的患者人群。此外，用于測量PPV的技術(shù)并非在所有中心都可用。盡管如此，這些研究傳達(dá)了，尤其是在恢復(fù)大循環(huán)標(biāo)志物(如MAP)的同時，治療膿毒癥時微循環(huán)的重要性。乳酸乳酸升高通常是相對氧供與組織需求不匹配的結(jié)果。然而，乳酸代謝是復(fù)雜的，乳酸的產(chǎn)生可能是糖酵解和糖異生的必要條件，尤其是在休克狀態(tài)下。常見藥物(如腎上腺素、β受體激動劑和二甲雙胍)也可繼發(fā)乳酸升高。此外，由于乳酸通過肝臟(60-70%)和腎臟(30%)清除，因此在器官功能障礙的患者中，乳酸清除受到阻礙，可能難以解讀。因此，在解釋乳酸升高時，臨床醫(yī)師必須考慮A型(氧供不足)和B型(無氧供不足的跡象)乳酸酸中毒(表3)。乳酸用于危險分層在膿毒癥中，觀察性試驗表明，乳酸升高可用于危險分層，無論是作為閾值(乳酸>2mmol/L)還是作為升高程度(乳酸><2.0，中2.0-3.9，高>4mmol/L)應(yīng)提示臨床醫(yī)師這些患者病情危重，即使沒有伴隨的低血壓。然而，必須指出這些研究的局限性。在這些研究中，肝功能衰竭或腎功能衰竭的患者很少，而兩者均可能與乳酸水平升高相關(guān)。關(guān)于可能導(dǎo)致乳酸水平醫(yī)源性升高的用藥，也收集了有限的數(shù)據(jù)。因此，在解釋乳酸升高時，醫(yī)師必須結(jié)合患者合并癥(腎衰竭、肝衰竭)、藥物使用(如二甲雙胍、β受體激動劑)和乳酸酸中毒的其他潛在原因(A型與B型)來考慮乳酸。乳酸清除率"拯救膿毒癥運(yùn)動"建議對乳酸水平升高的患者進(jìn)行指導(dǎo)復(fù)蘇以使乳酸恢復(fù)正常。乳酸清除率容易變化，靜脈和動脈血乳酸清除率有相似之處。此外，乳酸清除率已被證明不劣于中心靜脈血氧飽和度(ScvO2)，因此可以在不放置中心靜脈導(dǎo)管（這一過程并非沒有并發(fā)癥）的情況下進(jìn)行定量復(fù)蘇。h內(nèi)乳酸清除率和乳酸正?；悄摱景Y患者生存的強(qiáng)預(yù)測因素。Nguyen等人報道，在最初6小時內(nèi)清除10%乳酸的患者死亡率增加倍。此外，他們報告，在最初6小時內(nèi)，乳酸清除率每增加10%，死亡率降低11%。Puskarich等人檢測了乳酸動力學(xué)，并得出結(jié)論：6小時后，兩組的乳酸恢復(fù)正常(OR6.3,95%CI2.4-17.0;p=0.005)和乳酸清除率50%(OR4.3,95%CI1.8-10.2;P=0.005)與生存率最強(qiáng)相關(guān)。綜上所述，6小時的乳酸清除率可作為復(fù)蘇成功的標(biāo)志。然而，需要特別關(guān)注的患者人群是有肝功能和/或腎功能障礙的患者，因為這些研究中這些患者的比例不足。如果乳酸清除率是唯一使用的指標(biāo)，這些患者有靜脈輸液過度復(fù)蘇的風(fēng)險。需要進(jìn)一步研究來確定乳酸清除率在這一患者人群中的應(yīng)用。皮膚檢查在床旁對皮膚進(jìn)行徹底檢查可以提供有關(guān)低灌注的重要臨床信息。皮膚花斑和毛細(xì)血管再充盈時間(CRT)提供了快速而有用的信息，可用于危險分層和幫助指導(dǎo)復(fù)蘇。這些工具在資源匱乏和在實驗室指標(biāo)(如乳酸)恢復(fù)之前進(jìn)行復(fù)蘇的時間敏感的情況下特別有用。花斑花斑是反映血流減少和皮膚灌注不足的斑片狀皮膚變色。有研究使用激光多普勒成像分析膿毒癥患者根據(jù)花斑延伸的皮膚灌注。結(jié)果顯示，皮膚灌注與花斑呈負(fù)相關(guān)，花斑延伸與皮膚灌注和皮膚微循環(huán)損害有關(guān)。臨床上，最常見的花斑的位置，以視覺評估是外周的膝蓋。斑點(diǎn)狀陰影分?jǐn)?shù)是一個工具，提供了一種半定量評價基于腿部皮膚的斑點(diǎn)狀陰影區(qū)域擴(kuò)展：0分無花斑，1分小花斑區(qū)(硬幣大小)位于膝關(guān)節(jié)中心，2分花斑區(qū)不超過膝蓋骨上緣，3分花斑區(qū)不超過大腿中部，分花斑區(qū)不超過腹股溝皺襞，否則5分。該評分已經(jīng)過外部驗證，研究顯示了較強(qiáng)的評定者間的可靠性(k0.87,CI95%0.72~0.97)。研究還表明，花斑評分增加與乳酸水平升高和尿量減少有關(guān)。此外，6小時的花斑評分已被證明與死亡率增加相關(guān)(OR2.26,95%CI1.72~2.96;p=0.001)?？傮w而言，花斑已被證明與死亡率相關(guān)。量化花斑的一種方法是通過使用花斑分?jǐn)?shù)。然而，花斑的評估有局限性。首先，在最初的花斑評分試驗中，膚色較深的患者被排除，因此該評分不能用于該患者人群。其次，如果膿毒癥的來源是下肢(如壞死性筋膜炎等嚴(yán)重皮膚和軟組織感染)，花斑法的效用可能有限。在花斑難以評估的患者人群中，應(yīng)使用其他灌注標(biāo)志物。未來關(guān)于花斑的研究應(yīng)該集中在評估花斑動力學(xué)以指導(dǎo)持續(xù)復(fù)蘇，以及中樞和外周花斑之間的比較。毛細(xì)血管再充盈時間(CRT)CRT是通過對末端施加壓力直到其變白和定時時間的顏色返回測量，其中正常的CRT是CRT指導(dǎo)治療不劣于乳酸指導(dǎo)治療(HR0.75,95%CI0.55~1.02;p=0.06)，CRT組的死亡率有改善的趨勢(34.9%43.4%;p=0.06)。試驗結(jié)束后不久，我們進(jìn)行了事后貝葉斯分析。他們的結(jié)果表明，CRT優(yōu)于乳酸指導(dǎo)的治療，降低28日和90日死亡率。ANDROMEDA-SHOCK