肝的生物化學(xué)

1肝的生物化學(xué)BiochemistryinLiver第19章2肝是人體最大的實質(zhì)性器官；肝也是體內(nèi)最大的腺體；肝具有復(fù)雜多樣的生物化學(xué)功能。3肝的組織結(jié)構(gòu)和化學(xué)組成特點:①雙重血液供應(yīng)

腹主動脈的分技肝動脈氧

門靜脈

營養(yǎng)

②雙重輸出管道

體外膽道系統(tǒng)膽汁:脂溶性物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物肝靜脈代謝物、降解物下腔靜脈③肝具有豐富的肝血竇;④肝細(xì)胞含有豐富的細(xì)胞器如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體、溶酶體、過氧化物酶體等和豐富的酶體系。4

獨特的組織結(jié)構(gòu)和化學(xué)組成特點賦予肝復(fù)雜多樣的生物化學(xué)功能

肝系多種物質(zhì)代謝的中樞生物轉(zhuǎn)化作用分泌作用（分泌膽汁酸等）排泄作用（排泄膽紅素等）5第一節(jié)

肝在物質(zhì)代謝中的作用FunctionofLiverinMaterialMetabolism

糖代謝途徑脂代謝氨基酸代謝維生素和輔酶代謝激素的滅活6作用：一、肝是維持血糖水平相對穩(wěn)定的重要器官維持血糖水平相對穩(wěn)定，保障全身各組織，尤其是大腦和紅細(xì)胞的能量供應(yīng)。肝內(nèi)主要進(jìn)行的糖代謝途徑糖的有氧氧化糖酵解途徑磷酸戊糖途徑肝糖原的合成與分解糖異生7不同營養(yǎng)狀態(tài)下肝內(nèi)的糖代謝飽食狀態(tài)：肝糖原合成↑過多糖則轉(zhuǎn)化為脂肪，以VLDL形式輸出肝糖原分解↑以糖異生為主脂肪動員↑→酮體合成↑→節(jié)省葡萄糖饑餓狀態(tài)：空腹?fàn)顟B(tài)：8二、肝在脂類代謝中占據(jù)中心地位作用：在脂類的消化、吸收、合成、分解與運輸均具有重要作用。9脂肪酸的氧化；脂肪酸的合成及酯化；酮體的生成；膽固醇的合成與轉(zhuǎn)變；脂蛋白與載脂蛋白的合成(VLDL、HDL、apoCⅡ)；脂蛋白的降解(LDL)肝內(nèi)進(jìn)行的脂類代謝途徑10肝在脂類代謝各過程中的作用消化吸收分泌膽汁，其中膽汁酸為脂類消化吸收所必需肝內(nèi)脂酸的代謝肝一方面調(diào)節(jié)脂酸氧化與酯化的關(guān)系，另一方面調(diào)節(jié)乙酰CoA進(jìn)入三羧酸循環(huán)氧化分解與合成酮體的關(guān)系。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的酯化作用線粒體內(nèi)的氧化作用11飽食后合成甘油三酯、膽固醇、磷脂，并以VLDL形式分泌入血，供其他組織器官攝取與利用；合成酮體的唯一器官：“肝內(nèi)生酮肝外用”；肝是合成膽固醇最主要器官，合成量占全身總合成量的3/4以上。合成12脂肪酸的β氧化分解；肝是降解LDL的主要器官；肝合成膽汁酸是肝降解膽固醇的最重要途徑；肝是體內(nèi)膽固醇的重要排泄器官。分解運輸合成與分泌VLDL;HDL;apoCⅡ;LCAT；apoCⅡ是毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞LPL的激活劑；肝合成與分泌LCAT將血漿膽固醇酯化。13肝在調(diào)節(jié)機體膽固醇代謝平衡上起中心作用肝是合成膽固醇最活躍的器官，是血漿膽固醇的主要來源；膽汁酸的生成是肝降解膽固醇的最重要途徑；肝也是體內(nèi)膽固醇的主要排泄器官；肝對膽固醇的酯化也具有重要作用。14三、肝的蛋白質(zhì)合成及分解代謝均非?；钴S肝在人體蛋白質(zhì)合成、分解和氨基酸代謝中起重要作用。15肝細(xì)胞的一個重要功能是合成與分泌血漿蛋白質(zhì)；肝還是清除血漿蛋白質(zhì)（清蛋白除外）的重要器官。肝在血漿蛋白質(zhì)代謝中的作用16肝是體內(nèi)除支鏈氨基酸以外的所有氨基酸分解和轉(zhuǎn)變的重要場所。肝通過鳥氨酸循環(huán)將有毒的氨合成無毒的尿素。肝還可將氨轉(zhuǎn)變成谷氨酰胺。肝也是胺類物質(zhì)的重要生物轉(zhuǎn)化器官肝在氨基酸代謝中的作用肝的另一重要功能是解氨毒。17四、肝參與多種維生素和輔酶的代謝肝在維生素的吸收、儲存、運輸及轉(zhuǎn)化等方面起重要作用。

脂溶性維生素的吸收；維生素的儲存：肝是VitA、E、K和B12的主要儲存場所；維生素的運輸：肝合成視黃醇結(jié)合蛋白、VitD結(jié)合蛋白的合成；維生素的轉(zhuǎn)化：胡蘿卜素

VitA,VitPPNAD/NADP。18五、肝參與多種激素的滅活激素的滅活(inactivation):

激素主要在肝中轉(zhuǎn)化、降解或失去活性的過程稱為激素的滅活。主要方式：生物轉(zhuǎn)化作用19第二節(jié)

肝的生物轉(zhuǎn)化作用BiotransformationFunctionofLiver20一、生物轉(zhuǎn)化概論生物轉(zhuǎn)化的概念機體對內(nèi)、外源性的非營養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)變，使其水溶性提高，極性增強，易于通過膽汁或尿液排出體外的過程稱為生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)。肝、腎、肺、腸有此功能。內(nèi)源性：如激素、神經(jīng)遞質(zhì)、胺類等外源性：如食品添加劑、藥物、毒物等非營養(yǎng)物質(zhì)

非營養(yǎng)物質(zhì):

既不作為構(gòu)建組織細(xì)胞的成分，又不作為能源物質(zhì)具有一定的生物學(xué)效應(yīng)或潛在毒性。生物轉(zhuǎn)化的對象21

對體內(nèi)的大部分非營養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)化:①使其生物學(xué)活性降低或喪失(滅活)；

②或使有毒物質(zhì)的毒性減低或消除(解毒)；

③水溶性提高，極性增強。二、生物轉(zhuǎn)化的意義肝的生物轉(zhuǎn)化作用≠解毒作用（detoxification）解毒與致毒的雙重性:

一種物質(zhì)經(jīng)過一定的轉(zhuǎn)化后，其毒性可能減弱（解毒）,也可能增強（致毒）某些藥物經(jīng)轉(zhuǎn)化后才有活性。22三、生物轉(zhuǎn)化基本過程第一相反應(yīng)：第二相反應(yīng)：氧化還原水解反應(yīng)

反應(yīng)部位：微粒體、線粒體及胞液結(jié)合反應(yīng)(硫酸、葡糖醛酸)23（一）第一相反應(yīng)

單加氧酶系是復(fù)合物：

①細(xì)胞色素P450(血紅素蛋白)

②

NADPH-細(xì)胞色素P450還原酶(以FAD為輔基的黃酶)

③細(xì)胞色素b5還原酶

催化一個氧原子加到許多脂溶性底物中形成羥化物或環(huán)氧化物，另一個氧原子被NADPH還原成水。故該酶又稱羥化酶或混合功能氧化酶(mixedfunctionoxidase,MFO)。①單加氧酶系是氧化異源物最重要的酶RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP++H2O單加氧酶苯胺對氨基苯酚NHOH苯胲1.氧化反應(yīng)24單加氧酶系的意義：

羥化作用不僅增加藥物或毒物的水溶性，有利于排泄，而且還參與體內(nèi)許多重要物質(zhì)的羥化過程。

維生素D3羥化成為具有生物學(xué)活性的維生素1,25,(OH)2D3

膽汁酸和類固醇激素合成過程中的羥化作用黃曲霉素B1經(jīng)單加氧酶作用生成致癌物質(zhì)

25

黃曲霉素B1經(jīng)加單氧酶作用生成的黃曲霉素2,3環(huán)氧化物可與DNA分子中的鳥嘌呤結(jié)合，引起DNA突變，成為原發(fā)性肝癌發(fā)生的重要危險因素。黃曲霉素B1經(jīng)加單氧酶作用生成致癌物質(zhì)

鏈接-陳化糧事件26②

單胺氧化酶

氧化脂肪族和芳香族胺類

單胺氧化酶(monoamineoxidase,MAO)存在于線粒體內(nèi)。催化的反應(yīng)：催化胺類物質(zhì)氧化脫氨基生成相應(yīng)的醛類。RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O單胺氧化酶RCOOH醛脫氫酶27③醇脫氫酶與醛脫氫酶存在部位：胞液中催化的反應(yīng):醇脫氫酶(alcoholdehydrogenase,ADH)催化醇類氧化成醛醛脫氫酶(aldehyde

dehydrogenase,ALDH)催化醛類生成酸28醛脫氫酶-ALDH2

乙醛脫氫酶ALDH2是由4個亞基組成的多聚體。

ALDH2基因12外顯子發(fā)生1510G→A點突變后導(dǎo)致Glu→Lys。一個突變型的亞基就能影響四聚體的穩(wěn)定性，進(jìn)而導(dǎo)致酶的活性缺失，引起飲酒后乙醛在血中蓄積。

ALDH2突變純合子缺乏乙醛脫氫酶活性，而雜合子個體的乙醛脫氫酶也大部分都是無活性。中等量飲酒后(0.8g/Kg體重)，突變型純合子和雜合子兩者血液乙醛濃度均有明顯升高，從而表現(xiàn)出面部潮紅和心跳加快等癥狀。乙醛具有很大的肝毒性,主要是造成肝細(xì)胞發(fā)生變化,是酒精性肝硬化的直接原因.29

乙醛被認(rèn)為是乙醇的終致癌物，是引起乙醇相關(guān)癌的關(guān)鍵物質(zhì)。乙醇氧化導(dǎo)致NADH升高，丙酮酸還原為乳酸，與乙酸一起導(dǎo)致酸中毒和電解質(zhì)平衡紊亂。西方人野生型純合子的基因型比例較高，而且醛脫氫酶和東方人的有細(xì)微的差別，活性更強。故西方人比東方人更善飲。在東方人中，ALDH2基因型的比例分別是

45（野生型純合子）:10（突變型純合子）:45（雜合子）。廣東漢族

31%臺灣人

30%日本人

27%上海人

25%朝鮮人

16%洛陽人

15%武漢漢族

12%藏人

1-10%蒙古人

1-10%菲律賓馬來人

1-10%白人

0-1%黑人

0-1%ALDH2

突變型基因頻率30

肝微粒體乙醇氧化系統(tǒng)

（microsomalethanoloxidizingsystem,MEOS）MEOS是乙醇-P450單加氧酶，產(chǎn)物是乙醛，僅在血中乙醇濃度很高時才被誘導(dǎo)而起作用。乙醇誘導(dǎo)MEOS不能使乙醇氧化產(chǎn)生ATP，還可增加對氧和NADPH的消耗，而且還可催化脂質(zhì)過氧化產(chǎn)生羥乙基自由基，后者可進(jìn)一步促進(jìn)脂質(zhì)過氧化，引發(fā)肝損傷。

乙醇+NADPH+H++O2

乙醛+NADP+2H2OMEOS31ADH與MEOS之間的比較ADHMEOS肝細(xì)胞內(nèi)定位胞液微粒體底物與輔酶乙醇、NAD+乙醇、NADPH、O2對乙醇的Km值2mmol/L8.6mmol/L乙醇的誘導(dǎo)作用無有與乙醇氧化相關(guān)的能量變化氧化磷酸化釋能耗能32

硝基化合物多見于食品防腐劑、工業(yè)試劑等。

偶氮化合物常見于食品色素、化妝品、紡織與印刷工業(yè)等。

有些可能是前致癌物。

這些化合物分別在微粒體硝基還原酶和偶氮還原酶的催化下，從NADH或NADPH接受氫，還原生成相應(yīng)的胺類。2.硝基還原酶和偶氮還原酶是主要還原酶33

肝細(xì)胞的胞液與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中含有多種水解酶類，主要有酯酶(esterases)、酰胺酶(amidase)和糖苷酶(glucosidase)，分別水解酯鍵、酰胺鍵和糖苷鍵類化合物，以減低或消除其生物活性。這些水解產(chǎn)物通常還需第二相反應(yīng)，以利排出體外。3.酯酶、酰胺酶和糖苷酶是生物轉(zhuǎn)化的主要水解酶34凡含有羥基、羧基或氨基的藥物、毒物或激素等均可發(fā)生結(jié)合反應(yīng)。葡糖醛酸、硫酸、乙?；?、谷胱甘肽、甲基、甘氨酸等物質(zhì)或基團(tuán)。（二）第二相反應(yīng)-結(jié)合反應(yīng)結(jié)合對象：結(jié)合物：351.葡糖醛酸結(jié)合是最重要、最普遍的結(jié)合反應(yīng)2NAD+2NADH+2H+UDPG脫氫酶葡糖醛酸基的直接供體—尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA)36催化酶:葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(UDP-glucuronyl

transferase,UGT)372.硫酸結(jié)合反應(yīng)*硫酸供體3′-磷酸腺苷5′-磷酸硫酸(PAPS)*催化酶硫酸轉(zhuǎn)移酶

(sulfatetransferase

)

雌酮＋PAPS+PAP雌酮硫酸酯-滅活383.?；磻?yīng)異煙肼乙酰輔酶A乙酰異煙肼輔酶A催化酶：乙?；D(zhuǎn)移酶乙?；悄承┖贩菭I養(yǎng)物質(zhì)的重要轉(zhuǎn)化方式394.谷胱甘肽結(jié)合-細(xì)胞應(yīng)對親電子性異源物的防御反應(yīng)結(jié)合對象：鹵代、環(huán)氧化物催化酶：谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(GST)405.某些氨基酸與非營養(yǎng)物質(zhì)羧基結(jié)合苯甲酸苯甲酰CoA甘氨酸苯甲酰CoA苯甲酰甘氨酸甘氨酸結(jié)合反應(yīng)膽酸＋甘氨酸甘氨膽酸416.甲基化反應(yīng)甲基的供體：S-腺苷甲硫氨酸(SAM)42生物轉(zhuǎn)化第二相反應(yīng)結(jié)合基團(tuán)

直接供體（活性結(jié)合物）

酶類細(xì)胞定位葡萄糖醛酸結(jié)合二磷酸尿苷葡萄糖醛酸（UDPGA）葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶微粒體硫酸結(jié)合3’-磷酸腺苷5’-磷酸硫酸（P