生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)第十二章 統(tǒng)計(jì)矩分析

第十二章統(tǒng)計(jì)矩分析BRANDPLANING臨床藥學(xué)教研室2023/2/18122023/2/18

將統(tǒng)計(jì)矩的概念用于藥物動(dòng)力學(xué)的基礎(chǔ)是:當(dāng)一定量的藥物輸入機(jī)體時(shí),不論在給藥部位或在整個(gè)機(jī)體內(nèi),各藥物分子滯留時(shí)間的長(zhǎng)短,均屬隨機(jī)變量。藥物在生物體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄可視為這種隨機(jī)變量所相應(yīng)的總體效應(yīng),因而,血藥濃度-時(shí)間曲線是某種概率統(tǒng)計(jì)曲線。只要藥物的體內(nèi)過程符合線性藥物動(dòng)力學(xué)過程，都可用統(tǒng)計(jì)矩理論進(jìn)行分析。32023/2/18目的與要求：1、掌握零階矩、一階矩的基本內(nèi)容2、掌握MRTMATMDTMDIT

的含義及MRT

和MAT

的估算方法3、熟悉矩量法估算藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的方法42023/2/18

統(tǒng)計(jì)矩的基本概念用矩量估算藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)矩量法研究體內(nèi)過程教學(xué)內(nèi)容：52023/2/18第一節(jié)統(tǒng)計(jì)矩的基本概念一、統(tǒng)計(jì)矩概念二、矩量的計(jì)算

在概率統(tǒng)計(jì)中,用矩來表示隨機(jī)變量的某種分布特征。設(shè)隨機(jī)變量t

的概率密度函數(shù)為f(t),在-∞<t<+∞,則積分μk稱為t

的k

階原點(diǎn)矩(k=1,2,3,……):一、統(tǒng)計(jì)矩概念72023/2/18

當(dāng)t=1,μ1為一階原點(diǎn)矩,

當(dāng)t=0時(shí),

μ1

為零階原點(diǎn)矩,82023/2/18

隨機(jī)變量t

的離差k

次冪的數(shù)學(xué)期望，叫作隨機(jī)變量t

的k

階中心矩(k=1,2,3,……):92023/2/18(一)零階矩（zeromoment）

血藥濃度-時(shí)間曲線下面積定義為藥時(shí)曲線的零階矩。102023/2/18

Cn

為最末時(shí)間tn

測(cè)得血藥濃度;k

為藥物處在消除相的C～t

數(shù)據(jù)用最小二乘法擬合單指數(shù)函數(shù)求得。112023/2/18Cntn122023/2/18(二)一階矩

藥時(shí)曲線的一階原點(diǎn)矩（S1）定義為時(shí)間與血藥濃度的乘積與時(shí)間曲線下面積（areaunderthemomentcurve，AUMC），即t·C

對(duì)t

作圖，所得曲線下面積。132023/2/18142023/2/18tn*Cntn152023/2/18

藥物在體內(nèi)的平均滯留時(shí)間（MeanResidenceTime，MRT），可用下式定義：162023/2/18

藥物在體內(nèi)處置函數(shù)服從線性動(dòng)力學(xué)的指數(shù)衰減，所以應(yīng)用對(duì)數(shù)正態(tài)分布是合適的，它的平均值為：172023/2/18(三)二階矩

藥時(shí)曲線的二階原點(diǎn)矩（S2）定義為時(shí)間的平方和血藥濃度的乘積與時(shí)間曲線下面積，即t2C

對(duì)t

作圖，所得曲線下面積182023/2/18

平均滯留時(shí)間的方差（varianceofmeanresidencetime，VRT）表示藥物在體內(nèi)滯留時(shí)間的變異程度。192023/2/18二、矩量的計(jì)算下表是1小時(shí)滴注中和滴注后數(shù)據(jù)：202023/2/18212023/2/18222023/2/18第二節(jié)用矩量估算藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)一、t1/2

和k二、總清除率Cl

和表觀分布容積Vss三、生物利用度F、平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css四、預(yù)測(cè)穩(wěn)態(tài)達(dá)坪分?jǐn)?shù)fss五、代謝分?jǐn)?shù)232023/2/18

平均滯留時(shí)間MRT

代表給藥劑量或藥物濃度消除掉63.2％所需要的時(shí)間。一、t1/2

和k242023/2/18由廣義積分值計(jì)算：252023/2/18即半衰期為MRTiv

的69.3％單室模型靜脈注射262023/2/18如果是快速靜脈滴注給藥，則：

其中

T

為快速靜脈滴注所持續(xù)的時(shí)間,可以通過計(jì)算快速靜脈滴注時(shí)的MRTinf求得MRTiv

,進(jìn)一步求得k和t?。272023/2/18二、總清除率Cl和穩(wěn)態(tài)表觀分布容積Vss

(注意：AUC、AUMC的時(shí)間域均是0→∞）

清除率定義為：靜脈注射給藥后，劑量標(biāo)準(zhǔn)化的血藥濃度－時(shí)間曲線的零階矩量的倒數(shù)。1、總清除率Cl282023/2/18

穩(wěn)態(tài)表觀分布容積（Vss）定義為清除率與平均滯留時(shí)間的乘積。1、靜滴注射2、穩(wěn)態(tài)表觀分布容積Vss292023/2/182、靜滴給藥302023/2/183、血管外給藥×312023/2/18三、生物利用度F、平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css多次給藥：?jiǎn)未谓o藥：322023/2/18

四、預(yù)測(cè)穩(wěn)態(tài)達(dá)坪分?jǐn)?shù)fss

(Fractionofsteadystate)n=-3.321×lg(1-

fss)332023/2/18

五、代謝分?jǐn)?shù)一定劑量的藥物轉(zhuǎn)化為某一特定代謝產(chǎn)物的比例。給予藥物后代謝產(chǎn)物藥時(shí)曲線與給予等摩爾代謝產(chǎn)物后，代謝產(chǎn)物藥時(shí)曲線零階矩之比。342023/2/18352023/2/18362023/2/18372023/2/18

非房室模型與房室模型的優(yōu)缺點(diǎn)比較非房室模型最基本的優(yōu)點(diǎn)是限制性假設(shè)較少，只要求藥時(shí)曲線的尾端符合指數(shù)消除，但其不能提供藥時(shí)曲線的細(xì)節(jié)，只能提供總體參數(shù)。房室模型長(zhǎng)期作為標(biāo)準(zhǔn)方法，集中慣例和教條，忽視了方法的假設(shè)和限制，目前存在不少濫用和錯(cuò)誤，忽視了模型的前提和假設(shè)。382023/2/18第三節(jié)矩量法研究體內(nèi)過程一、釋放動(dòng)力學(xué)二、吸收動(dòng)力學(xué)392023/2/18一、釋放動(dòng)力學(xué)藥物在劑型中藥物在溶液中藥物在體內(nèi)崩解溶出吸收消除402023/2/18

平均崩解時(shí)間(meandisintegrationtime,MDIT)

平均溶出時(shí)間(meandissolutiontime,MDT)

平均吸收時(shí)間(meanabsorptiontime,MAT)

平均處置（吸收、代謝、排泄）時(shí)間(MRTiv)非瞬間方式給藥后MRTni由4個(gè)部分組成：412023/2/18靜脈注射給藥的體內(nèi)平均滯留時(shí)間為：MRT=MRTiv溶液型藥物的體內(nèi)平均滯留時(shí)間為：散劑或顆粒劑的體內(nèi)平均滯留時(shí)間為：膠囊劑或片劑的平均滯留時(shí)間為：MRT片=MRTiv+MAT溶液+MDT顆粒+MDIT片MRT顆粒＝

MRTiv+MAT溶液+MDT顆粒MRT溶液＝

MRTiv+MAT溶液422023/2/18432023/2/18442023/2/18損失35.5%膠囊2.32h分散0.35h溶解1.23h胃腸道壁及肝首過作用體循環(huán)9.19h64.5%95.3%89.3%損失35.5%損失4.7%損失10.7%圖12-2膠囊劑吸收的速率與量變化示意圖452023/2/18例：兩種氨芐西林藥物的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)462023/2/18472023/2/18二、吸收速度常數(shù)ka

在血管外給藥的情況下，存在著復(fù)雜的藥物吸收過程。例如，在口服片劑或膠囊時(shí)，該過程實(shí)際上還包括吸收前的崩解和溶出。一種藥物的平均吸收時(shí)間MAT(MeanAbsorptinTime)，可定義為血管外給藥時(shí)的平均滯留時(shí)間MRTni與靜注給藥