解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥201110

第二十章

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥Antipyretic-analgesicandAnti-inflammatorydrugs常見(jiàn)的藥物白加黑、快克撲熱息痛（對(duì)乙酰氨基酚）

芬必得布洛芬第一節(jié)概述解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥：是一類(lèi)具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、

抗風(fēng)濕作用的藥物。同時(shí)區(qū)別于腎上腺皮質(zhì)激素，又稱(chēng)為非甾體抗炎藥

(non-steroidalanti-inflammatorydrugs，NSAID)。本類(lèi)藥物

抑制環(huán)氧化酶

的活性，從而減少了局部組織前列腺素

（prostaglandin，PG）的生物合成，可以調(diào)節(jié)許多生理及病理過(guò)程。PG的生物活性及其代謝的調(diào)節(jié)膜磷脂花生四烯酸

LT白三烯脂氧酶環(huán)氧酶PGI2

PGF2PGE2TXA2前列環(huán)素合成酶(血管內(nèi)皮)前列腺素合成酶血栓素合成酶(血小板)收縮支氣管白細(xì)胞趨化誘發(fā)炎癥、血管通透性升高血小板解聚擴(kuò)張血管痛敏收縮支氣管、血管、子宮舒張支氣管、血管，誘發(fā)炎癥促進(jìn)血小板聚集收縮血管磷脂酶A2甾體抗炎藥抑制非甾體抗炎藥抑制返回#環(huán)內(nèi)過(guò)氧化物共同作用抗炎鎮(zhèn)痛解熱1.抗炎作用、抗風(fēng)濕作用PG是重要的炎癥介質(zhì)，可使血管擴(kuò)張、通透性增加；局部充血、水腫、疼痛；同時(shí)增強(qiáng)緩激肽的致炎作用。解熱鎮(zhèn)痛藥通過(guò)抑制PG的合成，可減輕炎癥反應(yīng)的紅、腫、熱、痛，產(chǎn)生抗炎抗風(fēng)濕作用，控制癥狀。

但不能根治，治標(biāo)不治本。

COX的分類(lèi)

COX-1：結(jié)構(gòu)型

COX-2：誘導(dǎo)型：損傷性化學(xué)、物理和生物因子的刺激

COX-3：?有待研究藥物根據(jù)其對(duì)COX作用的選擇性(P183)

非選擇性COX抑制藥選擇性的COX-2抑制藥

1.抗炎作用、抗風(fēng)濕作用COX的分類(lèi)通過(guò)抑制環(huán)氧酶（cyclo-oxygenase,COX），而抑制PG的合成。

COX-1和COX-2的特性比較

COX-1COX-2

結(jié)構(gòu)型誘導(dǎo)型生成固有的，存在于誘導(dǎo)產(chǎn)生，存在于血管、胃、腎臟受損傷的組織中功能調(diào)節(jié)胃腸粘膜、腎具有強(qiáng)的致炎、致痛作用；血流量，血小板聚還可協(xié)同其他致炎、致痛集，胃黏膜分泌，因子的作用（緩激肽等）外周血管阻力抑制不良反應(yīng)治療作用2.鎮(zhèn)痛作用機(jī)制：組織損傷或炎癥時(shí)，局部產(chǎn)生并釋放PG、緩激肽、組胺等致痛物質(zhì)（炎癥介質(zhì)），作用于感覺(jué)神經(jīng)末梢引起疼痛。PG還能提高神經(jīng)末梢對(duì)緩激肽等致痛物質(zhì)的敏感性。鎮(zhèn)痛特點(diǎn)：用于輕中度慢性鈍痛，對(duì)急性銳痛和內(nèi)臟絞痛效果差；長(zhǎng)期應(yīng)用一般不產(chǎn)生欣快感及依賴(lài)性。應(yīng)用廣泛。作用機(jī)制和部位：外周：抑制局部PG的合成產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。中樞：主要在脊髓，抑制中樞PG的合成或干擾傷害感受系統(tǒng)介質(zhì)和調(diào)制的產(chǎn)生和釋放有關(guān)。嗎啡類(lèi)和阿司匹林類(lèi)藥物鎮(zhèn)痛作用比較

嗎啡阿司匹林

機(jī)制激動(dòng)阿片受體，抑制環(huán)氧酶，使細(xì)胞超極化，抑制抑制PG合成

Glu，P物質(zhì)釋放作用部位中樞主要在外周，

有些藥物也有中樞鎮(zhèn)痛作用作用強(qiáng)度強(qiáng)中等用途急性銳痛，輕中度慢內(nèi)臟絞痛性鈍痛耐受性,依賴(lài)性有無(wú)3.解熱作用發(fā)熱機(jī)制：致熱源→下丘腦視前區(qū)PGE2合成與釋放增加→作用于體溫調(diào)節(jié)中樞，使體溫調(diào)定點(diǎn)提高到370C以上→產(chǎn)熱增加，散熱減少，體溫上升。解熱鎮(zhèn)痛藥：抑制中樞環(huán)氧酶，減少PG合成與釋放，使體溫調(diào)定點(diǎn)恢復(fù)正常。解熱特點(diǎn)：降低發(fā)熱者體溫，對(duì)正常體溫?zé)o影響。注意：應(yīng)在明確診斷后再予以合理用藥(著重對(duì)因治療)4.其他一、抑制血小板聚集二、抑制腫瘤三、阿爾茨海默癥四、延緩角膜老化胃腸道反應(yīng)皮膚反應(yīng)腎臟損傷肝臟損傷

心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)常見(jiàn)不良反應(yīng)血液系統(tǒng)反應(yīng)其他不良反應(yīng)1.胃腸道反應(yīng)

最常見(jiàn)原因：直接刺激局部胃粘膜細(xì)胞；抑制胃壁組織COX-1生成PG（如PGE2）

有關(guān)：胃壁前列腺素抑制胃酸分泌，保護(hù)胃粘膜細(xì)胞發(fā)生率高，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、上腹不適；較大劑量或長(zhǎng)期服用易誘發(fā)胃炎、胃潰瘍及胃出血。胃潰瘍患者禁用。常見(jiàn)不良反應(yīng)2.皮膚反應(yīng)舒林酸、萘普生、甲氯酚酸、吡羅西康常見(jiàn)表現(xiàn)：皮疹、蕁麻疹、瘙癢、剝脫性皮炎、光敏3.腎臟損傷原因：抑制腎臟PGE2和PGI2

表現(xiàn)：慢性腎炎、腎乳頭壞死4.肝損傷

表現(xiàn)：轉(zhuǎn)氨酶升高、肝細(xì)胞變性壞死常見(jiàn)不良反應(yīng)5.心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)

表現(xiàn)：心律不齊、血壓升高、心悸削弱β受體阻斷藥作用，使老年人心血管意外↑常見(jiàn)不良反應(yīng)機(jī)制：抑制PG、抗利尿、收縮血管不良反應(yīng)6.血液系統(tǒng)反應(yīng)

表現(xiàn)：抑制血小板聚集，延長(zhǎng)出血時(shí)間（ASP）再障：吲哚美辛、保泰松、雙氯芬酸7.其他不良反應(yīng)

CNS:頭暈、頭痛、嗜睡、精神紊亂；水楊酸反應(yīng)分類(lèi)——按作用機(jī)制NSAIDs——副作用多選擇性COX-2抑制劑NO－NSAIDs將會(huì)成為較理想的藥物COX/5-LO雙重抑制劑特異性5-LO抑制劑——未來(lái)研究方向分類(lèi)（見(jiàn)P183）解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類(lèi)：水楊酸類(lèi)阿司匹林苯胺類(lèi)對(duì)乙酰氨基酚

(幾無(wú)抗炎作用)有機(jī)酸類(lèi)吲哚美辛（消炎痛）、布洛芬

萘普生、炎痛昔康、吡羅昔康第二節(jié)非選擇性的環(huán)氧酶抑制藥一、水楊酸類(lèi)阿司匹林

(aspirin)，又稱(chēng)乙酰水楊酸類(lèi)體內(nèi)過(guò)程吸收與分布：口服易吸收，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為水楊酸。水楊酸鹽迅速分布至全身組織。水楊酸鹽與血漿蛋白結(jié)合率高。代謝：水楊酸主要在肝臟代謝。當(dāng)≤1g時(shí)，t1/2=2~3h，一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除當(dāng)≥1g時(shí)，t1/2=15~30h，水楊酸轉(zhuǎn)為零級(jí)動(dòng)力學(xué)代謝，易中毒。大劑量治療風(fēng)濕、類(lèi)風(fēng)濕時(shí)應(yīng)根據(jù)患者的反應(yīng)及血藥濃度監(jiān)測(cè)確定給藥的劑量及間隔時(shí)間。

體內(nèi)過(guò)程排泄:

水楊酸代謝物在肝臟與甘氨酸或葡萄糖醛酸結(jié)合，從尿排出。在堿性尿時(shí)可排出85%，在酸性尿時(shí)排出僅5%。尿液pH值對(duì)水楊酸鹽排泄影響很大。水楊酸為弱酸性，尿液堿化時(shí)藥物解離多，腎小管重吸收少。如藥物過(guò)量中毒時(shí)，可用NaHCO3堿化尿液，使排泄加速，降低血藥濃度。1.解熱鎮(zhèn)痛抗炎抗風(fēng)濕

作用較強(qiáng)可降低發(fā)熱患者的體溫；可迅速解除各種慢性鈍痛；緩解因炎癥引起的紅、腫、熱、痛等癥狀24-48h可緩解急性風(fēng)濕患者的癥狀，是抗炎、抗風(fēng)濕的首選藥物?？捎糜陲L(fēng)濕、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。用于抗風(fēng)濕時(shí)，劑量較大，應(yīng)防止中毒。2.影響血小板功能

雙重作用

PGI2

與

TXA2

有生理拮抗作用，血小板中的環(huán)氧酶對(duì)阿司匹林的敏感性比血管中的高。低濃度（50-100mg）：抑制血小板的PG合成酶使血小板中TXA2合成減少，抑制血小板聚集和血栓形成。高濃度：抑制血管壁細(xì)胞中PG合成酶使PGI2合成減少，可促進(jìn)血栓形成。

小劑量aspirin用于防止血栓形成，防治缺血性心臟病，腦缺血病，房顫、人工心臟瓣膜，動(dòng)靜脈瘺和其他手術(shù)后血栓形成。3.其他作用&酸化膽道——用于治療膽道蛔蟲(chóng)&痛風(fēng)癥&川崎病（兒童皮膚粘膜淋巴結(jié)綜合征）以全身性血管炎為主要病變的小兒急性發(fā)熱性疾病，發(fā)病可能與多種病毒、細(xì)菌、立克次體、支原體等感染所致免疫異常有關(guān)。不良反應(yīng)和禁忌癥1.胃腸道反應(yīng)2.凝血障礙3.水楊酸反應(yīng)4.過(guò)敏反應(yīng)5.瑞夷綜合征6.對(duì)腎臟的影響阿司匹林的不良反應(yīng)1.胃腸道反應(yīng)

最常見(jiàn)原因：直接刺激局部胃粘膜細(xì)胞；抑制胃壁組織COX-1生成PG（如PGE2）

有關(guān)：胃黏膜血流↓，胃酸分泌↑；刺激CTZ表現(xiàn)：惡心、嘔吐、上腹不適；較大劑量或長(zhǎng)期服用易誘發(fā)胃炎、胃潰瘍及胃出血。預(yù)防：餐后服藥，米索前列醇2.加重出血傾向

機(jī)制：小劑量：TXA2/PGI2↓,抑制血小板聚集，延長(zhǎng)出血時(shí)間。大劑量：抑制凝血酶原的形成，引起凝血障礙。

預(yù)防：VitK

禁忌：嚴(yán)重肝病，血友病，產(chǎn)婦，孕婦。阿司匹林的不良反應(yīng)阿司匹林的不良反應(yīng)3.水楊酸反應(yīng)表現(xiàn)：用量過(guò)大時(shí)（5g/d）可引起頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、視聽(tīng)功能減退等反應(yīng)，是中毒表現(xiàn)。嚴(yán)重者可出現(xiàn)過(guò)度呼吸、高熱、脫水、酸堿平衡失調(diào)，甚至精神錯(cuò)亂。治療：停藥、堿化尿液4.過(guò)敏反應(yīng)表現(xiàn)：少數(shù)患者可出現(xiàn)蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、過(guò)敏性休克；“阿司匹林哮喘”治療：抗組胺藥，糖皮質(zhì)激素5.瑞夷綜合征（Reye’ssyndrome）

病毒感染伴發(fā)熱的兒童或青年服用該藥后，偶可發(fā)生嚴(yán)重的肝和大腦損傷。表現(xiàn)為驚厥、譫妄及昏迷等反應(yīng)。死亡率較高。少見(jiàn)但預(yù)后惡劣

阿司匹林的不良反應(yīng)兒童感染病毒性疾?。鞲小⑺?、麻疹、流行性腮腺炎等)慎用，可用對(duì)乙酰氨基酚代替。6.腎臟損傷

表現(xiàn)：慢性腎炎、水腫、腎乳頭壞死、腎衰等原因：抑制腎臟PGE2和PGI2，腎血流減少阿司匹林的不良反應(yīng)藥物相互作用

雙香豆素合用，易引起出血；與糖皮質(zhì)激素合用，易誘發(fā)潰瘍和出血；與磺酰脲類(lèi)合用，低血糖反應(yīng)。其它解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥苯胺類(lèi)對(duì)乙酰氨基酚

(幾無(wú)抗炎作用)吡唑酮類(lèi)保泰松其他有機(jī)酸類(lèi)吲哚美辛（消炎痛）、

布洛芬、萘普生、炎痛昔康、吡羅昔康對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛）一、作用特點(diǎn)對(duì)中樞

PG合成酶的抑制作用強(qiáng)，對(duì)外周

PG合成酶的抑制作用較弱。解熱鎮(zhèn)痛作用緩慢而持久，強(qiáng)度類(lèi)似aspirin。鎮(zhèn)痛作用部位可能在中樞。無(wú)明顯抗炎抗風(fēng)濕作用。無(wú)明顯胃腸刺激作用。Acetaminophen,paracetamol二、臨床應(yīng)用用于解熱、鎮(zhèn)痛及對(duì)阿司匹林過(guò)敏或不能耐受者阿司匹林過(guò)敏、消化性潰瘍、阿司匹林哮喘的患者可用；

兒童因病毒感染引起發(fā)熱、頭痛首選。對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛）吲哚美辛indomethacin(消炎痛)最強(qiáng)的PG合成酶抑制藥之一，解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用強(qiáng)大。不良反應(yīng)多。應(yīng)用：抗炎、抗風(fēng)濕（用于其它藥物不能耐受或療效不佳的病例）；癌性疼痛和發(fā)熱。布洛芬ibuprofen（芬必得）作用：抗炎抗風(fēng)濕及解熱鎮(zhèn)痛作用較強(qiáng)，同aspirin，抗炎作用更突出。用途：可進(jìn)入滑膜腔，主要