糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥及其治療

糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥及其治療第一頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日OutlineGIOP的基本概念GIOP發(fā)生機(jī)制GIOP防治指南GIOP藥物治療1234第二頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日骨質(zhì)疏松癥的定義

是一種以骨量降低和骨組織微結(jié)構(gòu)破壞為特征，導(dǎo)致骨脆性增加和易于骨折的代謝性骨病。正常骨骨質(zhì)酥松嚴(yán)重骨質(zhì)酥松3第三頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日骨質(zhì)疏松癥

骨骼是活的組織，不斷地新陳代謝，舊的骨質(zhì)被吸收，由新組成的骨質(zhì)所代替。吸收期過(guò)多或過(guò)快，骨質(zhì)疏松癥便會(huì)出現(xiàn)。4皮質(zhì)骨逐漸變薄，松質(zhì)骨的骨小梁逐漸消失，孔隙不斷變大及增多，形成“骨質(zhì)疏松癥”。第四頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日骨質(zhì)疏松癥新骨生成的作用明顯減弱，即破骨細(xì)胞的能力明顯強(qiáng)于成骨細(xì)胞，因此抑制破骨細(xì)胞作用對(duì)老年人防治骨質(zhì)疏松是非常重要老年人單純補(bǔ)鈣作用不大老兄，我已經(jīng)運(yùn)了那么多磚給你，怎么房子還越來(lái)越矮呀？唉，沒(méi)辦法，他拆得比我蓋得更快??！5第五頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日單擊此處添加標(biāo)題原發(fā)性骨質(zhì)疏松I型絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松II型老年性骨質(zhì)疏松繼發(fā)性骨質(zhì)疏松內(nèi)分泌性：甲亢骨髓：白血病、貧血藥物：激素、肝素慢性腎臟疾病營(yíng)養(yǎng)性疾病先天性：骨形成不全廢用性：骨折后特發(fā)性骨質(zhì)疏松青少年青壯年成人妊娠婦女、哺乳期女性中國(guó)人群骨質(zhì)疏松癥防治手冊(cè)2013版,2013第六頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日GC是繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的首要原因，GIOP在所有骨質(zhì)疏松中占第三位，僅次于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松和老年性骨質(zhì)疏松GC是繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的首要原因HANSENLB,VONDRACEKSF.Preventionandtreatmentofnonpostmenopausalosteoporosis[J].AmJHealthSystPharm,2004,61(24):2637-2654.第七頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日80年前已認(rèn)識(shí)到糖皮質(zhì)激素與骨丟失的關(guān)系1932年，美國(guó)神經(jīng)外科醫(yī)生HarveyCushing首次描述了內(nèi)源性皮質(zhì)醇增多癥導(dǎo)致的骨密度降低和骨折1954年（強(qiáng)的松開(kāi)始用于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎僅幾年），研究人員報(bào)道了外源性糖皮質(zhì)激素對(duì)骨骼的不良影響CushingH.BullJohnsHopkinsHosp1932,50:137–95.CurtisPH,etal.JAMA1954,156:467–9.第八頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日GC治療明顯提高骨折的風(fēng)險(xiǎn)糖皮質(zhì)激素治療組（n=244,235）對(duì)照組（n=244,235）經(jīng)調(diào)整的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)率95%可信區(qū)間病例數(shù)比例(%)病例數(shù)比例(%)非脊椎63952.085951.31.331.29-1.38前臂13380.421900.31.091.01-1.17髖骨10720.311020.21.611.47-1.76脊椎10330.34650.12.602.31-2.92JBoneMinerRes.2000Jun;15(6):993-1000.

第九頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日GC劑量越大,骨折風(fēng)險(xiǎn)越高低劑量組（n=50,649）中劑量組(n=104,833)高劑量組（n=87,949）病例數(shù)經(jīng)調(diào)整RR(95%CI)病例數(shù)經(jīng)調(diào)整RR(95%CI)病例數(shù)經(jīng)調(diào)整RR(95%CI)非脊椎21921.17(1.10-1.25)24861.36(1.28-1.43)16651.64(1.54-1.76)前臂5311.10(0.96-1.25)5261.04(0.93-1.17)2731.19(1.02-1.39)髖骨2360.99(0.82-1.20)4941.77(1.55-2.02)3282.27(1.94-2.66)脊椎1911.55(1.20-2.01)4402.59(2.16-3.10)4005.18(4.25-6.31)JBoneMinerRes.2000Jun;15(6):993-1000.

第十頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日GIOP的特點(diǎn)GC使用初期即可發(fā)生GIOP，GCs應(yīng)用的最初3個(gè)月迅速下降，在第6個(gè)月達(dá)高峰，此后相對(duì)較慢而穩(wěn)定的骨礦物質(zhì)丟失GC劑量越大，骨量丟失越多GC無(wú)安全閾值：即使長(zhǎng)期小劑量GC吸入治療，也可導(dǎo)致多部位骨量丟失停用GC6個(gè)月后骨量可部分恢復(fù)，但已發(fā)生的相關(guān)性骨折不可逆GIOP中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì).中華風(fēng)濕病學(xué)雜志.2013.17(6):363-368.第十一頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日臨床表現(xiàn)疼痛腰背疼痛或周身骨骼疼痛，負(fù)荷增加時(shí)疼痛加重或活動(dòng)受限，嚴(yán)重時(shí)翻身、起坐及行走有困難脊柱變形骨質(zhì)疏松嚴(yán)重者可有身高變矮、駝背、脊柱畸形和伸展受限脆性骨折患者在低能量或非暴力情況下即可發(fā)生骨折骨折常見(jiàn)部位為胸椎、腰椎、髖部、橈尺骨遠(yuǎn)端

和肱骨近端。

12第十二頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日OutlineGIOP的基本概念GIOP發(fā)生機(jī)制GIOP防治指南GIOP藥物治療1234第十三頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日1.GC減少鈣吸收，增加鈣排泄AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致腸鈣吸收降低、尿鈣排泄增加以及血清甲狀旁腺激素升高，導(dǎo)致骨量丟失第十四頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日2.GC抑制成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.BMP-2：骨形態(tài)形成蛋白-2Cbfa1：核心結(jié)合因子Bcl-2：B細(xì)胞白血病/淋巴瘤-2凋亡調(diào)節(jié)因子Bax：Bcl-2相關(guān)X蛋白糖皮質(zhì)激素通過(guò)對(duì)成骨細(xì)胞功能及生命周期的作用，影響骨骼的形成第十五頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日3.GC對(duì)骨骼局部因子的調(diào)節(jié)AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.IGF：胰島素樣生長(zhǎng)因子；IGFBP：IGF結(jié)合蛋白；IGFBP-rPs：IGFBP相關(guān)蛋白；HGF：肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子RANKL：細(xì)胞核因子κB受體活化因子配基；CSF-1：集落刺激因子-1；OPG：護(hù)骨素PGE2：前列腺素E2；PGHS-2：前列腺素合成酶-2糖皮質(zhì)激素通過(guò)影響局部生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子及前列腺素的合成、釋放或受體結(jié)合能力，從而影響骨形成和骨吸收第十六頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日4.GC使性激素分泌減少Alesci

S,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.性激素是骨代謝的重要調(diào)節(jié)因素，性腺機(jī)能減退與骨質(zhì)疏松的形成密切相關(guān)糖皮質(zhì)激素可降低垂體促性腺激素水平和抑制腎上腺雄激素的合成第十七頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日5.GC使肌力下降Endocrinol,2008,197:1-10糖皮質(zhì)激素通過(guò)IGF-1，激活GSK3β等誘導(dǎo)肌纖維蛋白分解，引起特別是骨盆肌肉的肌力下降，達(dá)60%接受糖皮質(zhì)激素治療的患者會(huì)出現(xiàn)這種情況，關(guān)節(jié)肌力與全身骨密度和腰椎骨密度顯著相關(guān)第十八頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日OutlineGIOP的基本概念GIOP發(fā)生機(jī)制GIOP防治指南GIOP藥物治療1234第十九頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR，2001年）荷蘭風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（荷蘭，2002年）英國(guó)皇家醫(yī)師學(xué)會(huì)（倫敦，2003年）美國(guó)退伍軍人醫(yī)學(xué)部（VAMC，2003年）GIOP各國(guó)防治指南第二十頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日一級(jí)預(yù)防ACR（2001年）英國(guó)（2003年）VAMC（2003年）荷蘭（2002年）開(kāi)始GC治療（>3個(gè)月），GC劑量5mg/d未特定說(shuō)明5-7.5mg/d7.5mg/d一般措施++++補(bǔ)充鈣和維生素D++（低鈣飲食和維生素D不足者）+未特定說(shuō)明使用二磷酸鹽前行BMD檢查+（GC治療>6個(gè)月）+（65歲以下無(wú)骨折者）++（潑尼松7.5-15mg、絕經(jīng)后、70歲以上男子）使用二磷酸鹽的T-score未特定說(shuō)明-1.5未特定說(shuō)明<-2.5或絕經(jīng)后、70歲以上男子二級(jí)預(yù)防ACR（2001年）英國(guó)（2003年）VAMC（2003年）荷蘭（2002年）已經(jīng)使用GC治療，GC劑量5mg/d未特定說(shuō)明未特定說(shuō)明未特定說(shuō)明一般措施+++未特定說(shuō)明補(bǔ)充鈣和維生素D+++未特定說(shuō)明使用二磷酸鹽前行BMD檢查+++未特定說(shuō)明使用二磷酸鹽的T-score-1-1.5未特定說(shuō)明未特定說(shuō)明表4四種指南的異同第二十一頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日GIOP各國(guó)防治指南200620122001、20102013第二十二頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日ACR2010與ACR2001比較

2001版2010版激素治療劑量及療程療程≥3個(gè)月，劑量≥5mg/天所有劑量范圍，任何療程（包括小于1個(gè)月的激素治療）骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估無(wú)使用FRAX評(píng)估骨折絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，并將患者劃分為高危、中危和低危生活方式干預(yù)所有患者所有患者藥物治療適應(yīng)人群BMD異常（T值<-1）無(wú)論骨密度的高與低，以下使用激素人群需考慮進(jìn)行藥物干預(yù)：1、絕經(jīng)期后女性及50歲以上男性；

2、絕經(jīng)期前女性及50歲以下男性伴脆性骨折史的激素使用者推薦藥物一線用藥：HRT、阿侖膦酸鈉、利噻膦酸鈉、雌激素

二線用藥：降鈣素阿侖膦酸鈉、利噻膦酸鈉、唑來(lái)膦酸、甲狀旁腺素針對(duì)有生育可能性的女性雙膦酸鹽慎用預(yù)期使用激素>7.5mg3個(gè)月以上的患者推薦使用阿侖膦酸鈉、利噻膦酸鈉、唑來(lái)膦酸進(jìn)行藥物干預(yù)AmericanCollegeofRheumatologyAdHocCommitteeonGlucocorticoid-InducedOsteoporosis.ArthritisRheum2001;44:1496–503JENNIFERM.GROSSMAN,etal.ArthritisCare&Research,2010;62(11):1515-1526第二十三頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日ACR2010：證據(jù)水平分級(jí)分級(jí)證據(jù)AdatawerederivedfrommultipleRCTsorameta-analysisBdatawerederivedfromasingleRCTornonrandomizedstudyCdatawerederivedfromconsensus,expertopinion,orcaseseries.JENNIFERM.GROSSMAN,etal.ArthritisCare&Research,2010;62(11):1515-1526一般措施評(píng)估骨折風(fēng)險(xiǎn)治療藥物分級(jí)分類(lèi)治療第二十四頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日ACR2010：GIOP的評(píng)估時(shí)機(jī)要前移JENNIFERM.GROSSMAN,etal.ArthritisCare&Research,2010;62(11):1515-1526所有的劑量使用3個(gè)月或預(yù)期使用3個(gè)月（證據(jù)水平C級(jí)）第二十五頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日生活方式的調(diào)整建議和評(píng)估（17條推薦意見(jiàn)）患者接受任何劑量或療程≥3個(gè)月的GC治療，均推薦補(bǔ)充鈣和維生素D(800-1000IU/天相當(dāng)于20-25μg/天)。強(qiáng)調(diào)鈣和維生素D的基礎(chǔ)治療地位JENNIFERM.GROSSMAN,etal.ArthritisCare&Research,2010;62(11):1515-1526第二十六頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日積極推薦FRAX工具評(píng)估患者風(fēng)險(xiǎn)骨密度不再被認(rèn)為是GIOP唯一可依賴(lài)的判斷骨折風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)2007年WHO推薦FRAX作為骨折絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估工具預(yù)測(cè)患者10年發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)，適用于40-90歲基本條件年齡性別體重身高骨折風(fēng)險(xiǎn)因子父母髖骨骨折史是否吸煙服用激素量是否患類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是否存在繼發(fā)性骨質(zhì)疏松每日飲酒量股骨頸骨密度綜合評(píng)估，計(jì)算出骨折相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)GrossmanJM,GordonR,RanganathVK,etal.ArthritisCareRes(Hoboken).2010;62(11):1515-26.第二十七頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日FRAX：WHO推薦的危險(xiǎn)度評(píng)估工具h(yuǎn)ttp://1、在電腦上直接訪問(wèn)

http://www.shef.ac.uk/FRAX

或者中文版，免費(fèi)試用。2、通過(guò)IPHONE手機(jī)的APPSTORE下載DrFRAX應(yīng)用，40元。錄入患者的性別、年齡、身高和體重。3、臨床上已確診骨質(zhì)疏松，即骨密度（T值）低于-2.5，或已發(fā)生了脆性骨折，本應(yīng)及時(shí)開(kāi)始抗骨質(zhì)疏松治療，不必再用FRAX評(píng)估。第二十八頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日FRAX：WHO推薦的危險(xiǎn)度評(píng)估工具h(yuǎn)ttp://第二十九頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日FRAX對(duì)有GC治療史的絕經(jīng)后婦女與≥50歲男性骨折風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估白人婦女年齡（年）非洲婦女年齡（年）白人男性非洲男性年齡（年）年齡（年）低危：FRAX<10%10年骨折風(fēng)險(xiǎn)高危：FRAX>20%10年骨折風(fēng)險(xiǎn)中危：FRAX10-20%10年骨折風(fēng)險(xiǎn)接受糖皮質(zhì)激素治療的絕經(jīng)后婦女與≥50歲男性骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表※※

采用年齡、性別、種族、T分以及糖皮質(zhì)激素使用進(jìn)行計(jì)算，此次評(píng)估未涉及其他危險(xiǎn)因子GrossmanJM,GordonR,RanganathVK,etal.ArthritisCareRes(Hoboken).2010;62(11):1515-26.第三十頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日GIOP治療選擇糖皮質(zhì)激素雌、雄激素↓尿鈣↑鈣吸收↓成骨細(xì)胞↓雄激素↓肌力↓血鈣↓破骨細(xì)胞、骨吸收↑↑PTH成骨細(xì)胞、骨形成↓骨密度下降PreventiveMedicine36(2003)243–249.噻嗪類(lèi)鈣降鈣素雙磷酸鹽氟化物睪酮雌激素維生素DPTH維生素K2第三十一頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日絕經(jīng)后婦女和50歲以上男性GrossmanJM,GordonR,RanganathVK,etal.ArthritisCareRes(Hoboken).2010;62(11):1515-26.第三十二頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日絕經(jīng)前婦女和50歲以下男性對(duì)于有生育預(yù)期的女性，推薦應(yīng)用半衰期短的藥物GrossmanJM,GordonR,RanganathVK,etal.ArthritisCareRes(Hoboken).2010;62(11):1515-26.第三十三頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日OutlineGIOP的基本概念GIOP發(fā)生機(jī)制GIOP防治指南GIOP藥物治療1234第三十四頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日鈣無(wú)機(jī)鈣--碳酸鈣含鈣量較高,但大都溶解度低,胃腸道刺激極大有機(jī)酸鈣--葡萄糖酸鈣含鈣量偏低,而溶解性好,同樣也會(huì)對(duì)胃腸道刺激碳酸鈣D3片（鈣爾奇）含鈣600mg，VD3125IU（3.125μg）35何曉霞,王蕾,柴中平,代易雄,羅剛明.中國(guó)藥業(yè),2001,06:3-4.第三十五頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日活性維生素D及其類(lèi)似物36活性維生素D適用于老年人、腎功能不全及1α羥化酶缺乏患者第三十六頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日維生素D及活性維生素D類(lèi)似物維生素D3復(fù)方制劑活性維生素D3通用名碳酸鈣D3阿侖膦酸鈉D3骨化三醇商品名鈣爾奇D福美加羅蓋全，蓋三淳規(guī)格/片，粒125IU2800IU/周0.25μg鈣爾奇用了能不能用骨化三醇?1.用藥過(guò)量可引起高鈣血癥，監(jiān)測(cè)血鈣、磷濃度2.由于骨化三醇是現(xiàn)有的最有效的維生素D代謝產(chǎn)物，故不建議其他維生素D制劑與其合用，從而避免高維生素D血癥。第三十七頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日雙膦酸鹽具有直接抑制破骨細(xì)胞形成和骨吸收作用與鈣的親和力較高而被骨選擇性攝取對(duì)水解反應(yīng)穩(wěn)定，能長(zhǎng)期滯留于骨內(nèi)間歇使用能誘發(fā)持續(xù)的骨質(zhì)增長(zhǎng)，逆轉(zhuǎn)骨質(zhì)疏松38第三十八頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日雙膦酸鹽1代不含氮的雙膦酸鹽依替膦酸鈉氯膦酸鈉治療劑量可引起骨礦化障礙，但間歇周期給藥抑制骨吸收而不影響骨礦化。持續(xù)給藥有導(dǎo)致軟骨病和誘發(fā)骨折的可能2代含氮的雙膦酸鹽帕米膦酸二鈉伊班膦酸治療劑量不阻礙骨礦化3代具有雜環(huán)結(jié)構(gòu)的含氮雙膦酸鹽阿倫磷酸鈉利塞膦酸鈉唑來(lái)膦酸不但消除了正常骨礦化作用而且抗骨吸收療效增強(qiáng)39第三十九頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日雙膦酸鹽類(lèi)藥物的藥動(dòng)學(xué)口服吸收率約為1％～5％，如與食物或含鈣飲料同服則吸收率更低。為此，服用此類(lèi)藥物時(shí)應(yīng)嚴(yán)格限制在空腹?fàn)顟B(tài)。體內(nèi)分布約有50％集聚在骨組織中，50％的藥物大部分以原型從尿中排出，極小部分自肝膽排出。血漿半衰期約為6小時(shí)，沉積于骨表面的各種二膦酸鹽降解緩慢，其終末半衰期從數(shù)月至數(shù)年不等，以阿侖膦酸鹽為例，其終末半衰期為10年以上。40第四十頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，