侵襲性真菌感染的診斷和治療

侵襲性真菌感染的診斷和治療

(InvasiveFungalInfection,IFI)

真菌按形態(tài)分類霉菌（mold）——組織內(nèi)、培養(yǎng)基中均呈菌絲型生長如曲霉屬、毛霉屬、鐮孢霉酵母菌（yeasts）——以芽殖為主，多數(shù)為單細(xì)胞的一類真菌，在組織和培養(yǎng)基內(nèi)均為芽生孢子，一般無菌絲如念珠菌（假絲酵母）屬、隱球菌屬、球擬酵母屬、絲孢酵母屬真菌按形態(tài)分類雙相型真菌（dimorphicfungus）—同一真菌在不同環(huán)境條件下，生長成酵母狀或菌絲體狀兩種形態(tài)，這種形態(tài)可隨條件改變而相互變更。大多數(shù)為病原性真菌如組織胞漿菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌等37°C–酵母相27°C–菌絲CandidaAspergillusBlankophor(?G.Armstrong,HopeHospital,Manchester.(?O.ZimmermanandR.Ruchel,Gottingen,Germany)G.S.MARTINetal.,NEJM2003

真菌感染死亡率Invasiveaspergillosis-mortalityLinetal,ClinInfectDis2001;32:358-366宿主抗菌藥病原條件致病菌:ConditionalpathogenOpportunisticpathogen機會性感染(OpportunisticInfection)重要的不是一個人患了什么病，而是一個什么樣的人患病。

1、腫瘤性疾病：各種實體腫瘤和血液腫瘤性疾病2、自身免疫性疾病：SLE，AIHA，RA,系統(tǒng)性硬化癥，白塞氏病等3、感染性疾?。翰《靖腥救鏗IV，麻疹，CMV，EBV，流感細(xì)菌感染如結(jié)核，慢性腸炎，膿胸,SBE等原蟲感染如血吸蟲病等4、慢性消耗性疾?。郝愿尾。阅I病，糖尿病，Cushion’s病5、外傷和燒傷6、大型手術(shù)：如肝臟，脾臟,胸腺等7、器官移植（包括骨髓移植）8、使用細(xì)胞毒藥物和免疫抑制劑免疫功能低下的病因9、長期接受糖皮質(zhì)激素治療10、接受放射治療11、移植物抗宿主?。℅VHD)12、重度營養(yǎng)不良13、遺傳性疾病14、生理性：老年患者和新生兒免疫功能低下的病因1、白細(xì)胞減少和中性粒細(xì)胞缺乏2、粘膜屏障破壞3、非特異細(xì)胞免疫功能：吞噬功能，調(diào)理功能;

呼吸爆發(fā)（respiratoryburst)4、特異性細(xì)胞免疫功能：T淋巴細(xì)胞功能5、體液免疫功能：免疫球蛋白和補體免疫功能低下的機理并非所有的IFI病人都有免疫功能低下的宿主因素隱球菌性腦膜炎隱球菌性肺炎毛霉菌性肺炎女性，24歲，既往健康；發(fā)熱，噬酸性粒細(xì)胞增多；診斷為隱球菌性肺炎，隱球菌性腦膜炎和隱球菌性敗血癥念珠菌菌血癥患者在確診后48h內(nèi)治療，死亡率達23%，總病死率57%侵襲性曲霉菌病相關(guān)的總病死率為58%。骨髓移植者或播散性曲霉菌病的病人死亡率分別為87%和88%一旦確診侵襲性真菌感染，治療周期長，原發(fā)病治療將被迫中斷

侵襲性真菌感染早期干預(yù)的迫切性預(yù)防治療經(jīng)驗治療確診治療臨床醫(yī)生能否做得更好？需要一個共識——

經(jīng)驗治療死亡率（%）開始治療時間確診Proven臨床診斷

Possible擬診Probable侵襲性真菌病早期確診非常困難診斷宿主因素臨床特征真菌學(xué)檢查組織學(xué)檢查確診++++臨床診斷+++-擬診+-替代指標(biāo)：念珠菌?。ǜ事毒厶牵?；曲霉菌（半乳甘露聚糖）；真菌（1，3--D葡聚糖，PCR）侵襲性真菌感染擬診A>

１+B1=1（或B2=2）OrC臨床診斷A>

１+B1=1（或B2=2）andC確診深部組織感染真菌血癥①

宿主因素為A②

臨床標(biāo)準(zhǔn)：主要B1，次要B2③

微生物因素C中華內(nèi)科雜志編輯委員會中華內(nèi)科雜志2007,46(7)血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(修訂版）（1）宿主因素為A（2）臨床標(biāo)準(zhǔn)：主要B1

次要B2（3）微生物因素C確診－真菌血癥血液真菌培養(yǎng)陽性臨床癥狀體征符合確診－深部組織感染霉菌：針吸或活檢組織檢獲菌絲或球形體或培養(yǎng)(+)酵母菌：針吸或活檢非黏膜組織檢獲酵母菌細(xì)胞或假菌絲；在通常無菌的部位無菌術(shù)下取得的標(biāo)本培養(yǎng)

（＋）；CSF鏡檢發(fā)現(xiàn)隱球菌或抗原反應(yīng)(+)肺孢子菌：肺組織標(biāo)本染色，BAL或痰發(fā)現(xiàn)包囊\滋養(yǎng)體或囊內(nèi)小體

臨床或影像學(xué)支持,無菌取材,鏡檢或培養(yǎng)(+)侵襲性真菌感染擬診A>

１+B1=1（或B2=2）OrC臨床診斷A>

１+B1=1（或B2=2）andC確診深部組織感染真菌血癥①

宿主因素為A②

臨床標(biāo)準(zhǔn)：主要B1，次要B2③

微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)C血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(修訂版）（1）宿主因素為A（2）臨床標(biāo)準(zhǔn)：主要B1

次要B2（3）微生物因素C宿主因素ANC<0.5X109/L>10dT>38oCor<36oC前60d內(nèi)ANC<0.5X109/L>10d前30d內(nèi)強效免疫抑制劑IFI史AIDSGVHD激素>3Ws臨床標(biāo)準(zhǔn)感染部位主要標(biāo)準(zhǔn)次要標(biāo)準(zhǔn)下呼吸道CT：①光暈征

②空氣新月征

③實變區(qū)空腔下呼吸道感染癥狀鼻\鼻竇影象學(xué)①上呼吸道癥狀②鼻潰瘍/結(jié)痂/出血③眶周腫脹④上頜竇壓痛⑤硬額壞死或穿孔CNS影象學(xué)①局灶性癥狀體征②精神改變③腦膜刺激征④

CSF常規(guī)生化異常發(fā)熱發(fā)熱>96hrs，合理廣譜抗生素?zé)o效臨床標(biāo)準(zhǔn)慢性播散性念珠菌病:肝和脾的牛眼狀損傷播散性真菌感染:不明原因的丘疹或結(jié)節(jié)皮膚損傷脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎眼內(nèi)炎微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)痰\ABL培養(yǎng)(+)(包括曲\鐮\接\放等)或新生隱球菌(+))痰或BAL鏡檢或細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)曲霉或隱球菌鼻竇抽取液鏡檢或細(xì)胞學(xué)或培養(yǎng)呈真菌(+)BAL\CSF\2份以上血GM(+)血液\CSF\隱球菌抗原(+)無菌體液中經(jīng)鏡檢或細(xì)胞學(xué)發(fā)現(xiàn)除隱球菌以外的真菌(+)未留尿管，連續(xù)２份尿培養(yǎng)酵母菌(+)未留尿管，尿檢念珠菌管型血培養(yǎng)酵母菌(+)肺部異常，與下呼吸道相關(guān)的標(biāo)本中無法培養(yǎng)出任何致病細(xì)菌

侵襲性真菌感染種屬的變遷*菌名1985~1992年（%）1996~2002年（%）白色念珠菌80~9043~75熱帶念珠菌10~1310~15近平滑念珠菌1~614~21光滑念珠菌3~412~24克柔念珠菌15~27新型隱球菌11~5*倪語星臨床深部真菌感染的分布和耐藥性分析。深部真菌感染臨床診治對策與新藥進展專家研討會。2005年2月25號，上海曲霉菌？2005~200７年同濟醫(yī)院血液病房分離的51株真菌種類分布菌種總例數(shù)構(gòu)成比（%）清除例數(shù)曲霉菌152９.４9熱帶假絲酵母菌61１.１6白色念珠菌152９.４12光滑念珠菌91７.８6組織胞漿菌35.９0新型隱球菌2３.９0紅色酵母菌1１.９15110034由于IFI的早期診斷困難,真菌的病原學(xué)不易找到以及真菌的耐藥性;在經(jīng)驗性治療時要考慮抗真菌藥物的抗菌譜,真菌菌活性及安全性現(xiàn)有治療侵襲性真菌感染藥物的分類抗真菌藥物的活性

(█>75%敏感,

█

50%,█<5%;混合顏色:不同結(jié)果;

modifiedafterO'Brienetal.,ASHEdu2003)Erreger兩性霉素B氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬凈5一氟胞嘧啶白念珠菌近平滑念珠菌熱帶念珠菌光滑念珠菌克魯斯念珠菌煙曲菌黃曲菌土曲霉接合菌鐮刀菌屬.卡泊芬凈的抗菌譜黃曲霉菌煙曲霉菌土曲霉菌黑曲霉菌構(gòu)巢曲霉菌杜氏念珠菌光滑念珠菌高里念珠菌乳酒念珠菌克柔念珠菌解脂念珠菌葡萄牙念珠菌近平滑念珠菌皺褶念珠菌熱帶念珠菌假熱帶念珠菌念珠菌白色念珠菌非白色念珠菌《熱病》2006指南念珠菌治療氟康唑,科賽斯?或伏立康唑(S)(S)?R>95%(S)?(S)>95%(S)曾用過兩性霉素B1葡萄牙念珠菌氟康唑,科賽斯?

或伏立康唑(S)(S)?R>95%(S)?(S)>95%(S)三唑類預(yù)防,曾用過兩性霉素B1季也念珠菌科賽斯?,兩性霉素B或伏立康唑(S)(S)>95%(S-I)99%(S-I)69%5%R血液系統(tǒng)惡性腫瘤,三唑類預(yù)防1~5克魯念珠菌氟康唑,科賽斯?或兩性霉素B(S)(S)>95%(S)99%(S)58%(S)98%(S)粒細(xì)胞減少6~19熱帶念珠菌氟康唑,科賽斯?或兩性霉素B(S-I)(S-I)>95%(S)99%(S)4%(S-DD)99%(S)三唑類預(yù)防、新生兒、異物11~29近平滑念珠菌科賽斯?,兩性霉素B或伏立康唑(S)(S)>95%(S-I)92%(S-I)50%(R)85%~90%(S-DD)血液系統(tǒng)惡性腫瘤，三唑類預(yù)防12~24光滑念珠菌氟康唑,科賽斯?或兩性霉素B(S)(S)>95%(S)99%(S)93%(S)97%(S)HIV/AIDS,手術(shù)45~63白色念珠菌對已知菌株的治療Mica/anidula科賽斯?兩性霉素B伏立康唑伊曲康唑氟康唑體外敏感性%危險因素念珠菌分離率%美國傳染病協(xié)會(IDSA)念珠菌病治療指南

主要治療建議(2005)無中性粒細(xì)胞減少癥的患者兩性霉素B0.6-1.0mg/kg/天氟康唑

400-800mg/天靜脈或口服給藥卡泊芬凈首日70mg負(fù)荷劑量，隨后以50mg/天維持，靜脈輸注中性粒細(xì)胞減少癥患者兩性霉素B0.7-1.0mg/kg/天脂質(zhì)體兩性霉素B3.0-6.0mg/kg/天卡泊芬凈首日70mg負(fù)荷劑量，隨后以50mg/天維持，靜脈輸注經(jīng)驗性抗真菌治療藥物比較變量二性B脂質(zhì)體二性B伏立康唑卡泊芬凈比二性B比伏立康唑比卡泊芬凈病人數(shù)344343422539415556總成功率（%）49.450.130.533.72633.9退熱（%）58.158.036.541.432.541.2真菌無進展（%）89.290.195.095.598.194.8真菌清除（%）72.781.866.725.946.251.9因毒性中止治療（%）18.614.36.614.59.910.3腫瘤化療病人或接受造血干細(xì)胞移植病人；體溫38C；中性粒細(xì)胞<0.5×109/L持續(xù)96h以上；抗菌素治療96h以上，發(fā)熱未好轉(zhuǎn)；排除確診病人

N.Engl.J.Med,2004,351:14IFI的分級治療策略搶先治療具有實驗室證據(jù)（抗原和DNA等）而無臨床疾病的證據(jù)?預(yù)防性治療具有高危因素而無臨床感染和疾病的證據(jù)經(jīng)驗性治療持續(xù)的粒細(xì)胞缺乏伴有發(fā)熱應(yīng)用廣譜抗生素?zé)o效目標(biāo)治療具有感染和臨床疾病的證據(jù)

腫瘤化療病人

體溫38C

中性粒細(xì)胞<0.5×109/L或<1×109/L預(yù)計將降至0.5×109/L

抗菌素治療5天，