臨床腫瘤學(xué)課件：前列腺癌

第三節(jié)前列腺癌

CARCINOMAOFPROSTATE主要內(nèi)容1、流行病7、危險(xiǎn)因素分析2、病因8、治療3、病理9、預(yù)防、篩查及預(yù)后4、診斷10、研究新進(jìn)展5、鑒別診斷11、總結(jié)6、分期一、流行病學(xué)

（一）前列腺癌發(fā)病有明顯地理差異（三）高發(fā)人群主要是老年男性

新診斷患者中位年齡為72歲，高峰年齡為75～79歲。（二）前列腺癌的發(fā)生與種族有關(guān)

黑人的發(fā)病率明顯高于白人。二、病因

前列腺癌的危險(xiǎn)因素尚未完全明確，已經(jīng)被確認(rèn)有：（一）遺傳真實(shí)遺傳性前列腺癌。（二）外源性因素1.危險(xiǎn)因素：

（1）高動(dòng)物脂肪飲食。

（2）其他危險(xiǎn)因素。2.保護(hù)因素：（1）陽(yáng)光暴露。（2）綠茶。三、病理

（一）病理類(lèi)型

前列腺腺癌最為多見(jiàn)。70%發(fā)生于外周帶，85%以上的病例為多灶。前列腺癌其他的組織類(lèi)型還有前列腺移行細(xì)胞癌、前列腺小細(xì)胞癌、淋巴瘤和肉瘤等。

前列腺上皮內(nèi)瘤變（prostaticintraepithelialneoplasia,PIN）分為PIN1,PIN2,PIN3三個(gè)級(jí)別，高級(jí)別的上皮內(nèi)瘤變（HGPIN）可被視為前列腺癌的癌前病變。（二）腫瘤分級(jí)

推薦使用Gleason評(píng)分系統(tǒng)。

前列腺癌組織分為主要分級(jí)區(qū)和次要分級(jí)區(qū)，主要分級(jí)區(qū)指最占優(yōu)勢(shì)面積的腫瘤生長(zhǎng)區(qū)域，次要分級(jí)區(qū)是指不占主要面積，但至少占5%以上面積的腫瘤生長(zhǎng)區(qū)域。每區(qū)的Gleason分值為1～5，Gleason評(píng)分是把主要分級(jí)區(qū)和次要分級(jí)區(qū)的Gleason分值相加，形成癌組織分級(jí)常數(shù)。Gleason評(píng)分2～6分，組織細(xì)胞分化較好；7分為中分化；8～10分，組織細(xì)胞分化較差或未分化，預(yù)后較差。分化最差者即5+5=10。

（三）局部侵犯及轉(zhuǎn)移途徑1、局部侵犯

前列腺癌可局部侵犯鄰近器官和組織。2、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

區(qū)域淋巴結(jié)。

非區(qū)域淋巴結(jié)。3、骨轉(zhuǎn)移

骨轉(zhuǎn)移最為常見(jiàn)。80%為成骨性改變。4、血行轉(zhuǎn)移

廣泛血行轉(zhuǎn)移少見(jiàn)，以肺和肝轉(zhuǎn)移常見(jiàn)。

四、診斷（一）前列腺癌的癥狀1、早期前列腺癌常無(wú)癥狀。2、腫瘤侵犯或阻塞尿道、膀胱頸時(shí)，則會(huì)發(fā)生類(lèi)似下尿路梗阻或刺激癥狀，嚴(yán)重者可能出現(xiàn)急性尿潴留、血尿、尿失禁。3、骨轉(zhuǎn)移時(shí)會(huì)引起骨骼疼痛、病理性骨折、貧血、脊髓壓迫導(dǎo)致下肢癱瘓等。（二）前列腺癌的診斷

臨床上大多數(shù)前列腺癌患者通過(guò)前列腺系統(tǒng)性穿刺活檢可以獲得組織病理學(xué)診斷。然而，最初可疑前列腺癌通常由前列腺直腸指檢(digitalrectalexamination，DRE)或血清前列腺特異性抗原(prostate-specificantigen，PSA)檢查后再確定是否進(jìn)行前列腺活檢。直腸指檢聯(lián)合PSA檢查是目前公認(rèn)的早期發(fā)現(xiàn)前列腺癌最佳的初篩方法。l.直腸指檢(digitalrectalexamination，DRE)

DRE對(duì)前列腺癌的早期診斷和分期都有重要價(jià)值。應(yīng)在PSA抽血后進(jìn)行DRE。

2.經(jīng)直腸超聲檢查(transrectalultrasonography，TRUS)

可發(fā)現(xiàn)前列腺外周區(qū)有低回聲病變，少數(shù)為高回聲、等回聲或混合回聲。3.前列腺特異性抗原檢查PSA與DRE、TRUS相比，具有更高的前列腺癌陽(yáng)性診斷預(yù)測(cè)率，因而可以提高局限性前列腺癌的診斷率，進(jìn)而增加前列腺癌根治性治療的機(jī)會(huì)。（1）PSA檢查頻度美國(guó)泌尿外科學(xué)會(huì)(AUA)和美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)建議50歲以上男性每年應(yīng)接受例行DRE、PSA檢查。對(duì)于有前列腺癌家族史的男性人群，應(yīng)該從45歲開(kāi)始進(jìn)行每年一次的檢查。（2）PSA檢查時(shí)機(jī)

PSA檢測(cè)應(yīng)在前列腺穿刺一個(gè)月后，前列腺按摩后一周，直腸指檢、膀胱鏡檢查、導(dǎo)尿等操作48小時(shí)后，射精24小時(shí)后進(jìn)行。PSA檢測(cè)時(shí)應(yīng)無(wú)急性前列腺炎、尿潴留等疾病。（3）PSA結(jié)果的判定血清總PSA(tPSA)>4.0ng／m1為異常。對(duì)初次PSA異常者建議復(fù)查。當(dāng)PSA4～10ng／m1時(shí)，為前列腺癌判定的灰區(qū)，此時(shí)應(yīng)參考PSA相關(guān)變數(shù)：游離PSA(freePSA，簡(jiǎn)稱(chēng)fPSA)、PSA密度(PSAdensity，簡(jiǎn)稱(chēng)PSAD)：即血清總PSA值與前列腺體積的比值、PSA速率(PSAvelocity，簡(jiǎn)稱(chēng)PSAV)：即連續(xù)觀察血清PSA水平的變化。①游離PSA：前列腺癌與前列腺增生相比，tPSA高，fPSA低，故fPSA／tPSA越低，前列腺癌可能性越高。國(guó)內(nèi)推薦fPSA／tPSA>0.16為正常值。②PSA密度：前列腺體積是經(jīng)直腸超聲測(cè)定計(jì)算得出。PSAD正常值<0.15。③PSA速率：前列腺癌的PSAV顯著高于前列腺增生和正常人。其正常值為<0.75ng／ml／年。如果PSAV：>0.75ng／ml?年，應(yīng)懷疑前列腺癌的可能。4.前列腺穿刺活檢

前列腺系統(tǒng)性穿刺活檢是診斷前列腺癌最可靠的檢查。

(1)前列腺穿刺時(shí)機(jī)因前列腺穿刺出血影響影像學(xué)臨床分期。因此，前列腺穿刺活檢應(yīng)在MRI之后，在B超等引導(dǎo)下進(jìn)行。

(2)前列腺穿刺指征

①直腸指檢發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)，任何PSA值。

②B超發(fā)現(xiàn)前列腺低回聲結(jié)節(jié)或／和MRI發(fā)現(xiàn)異常信號(hào)，任何PSA值。③PSA>10ng／m1，任何f/tPSA和PSAD值。

④PSA4～10ng／m1，f/tPSA異常或PSAD值異常。

PSA4～10ng／m1，如f/tPSA、PSAD值、影像學(xué)正常，應(yīng)嚴(yán)密隨訪。

(3)前列腺穿刺針數(shù)系統(tǒng)穿刺活檢得到多數(shù)醫(yī)師認(rèn)可。10針以上穿刺的診斷陽(yáng)性率明顯高于10針以下，并不明顯增加并發(fā)癥。5.前列腺癌的其他影像學(xué)檢查(1)計(jì)算機(jī)斷層(CT)檢查

CT診斷敏感性低于磁共振，有助于發(fā)現(xiàn)腫瘤鄰近組織和器官的侵犯肺、肝及淋巴結(jié)遠(yuǎn)處部轉(zhuǎn)移。(2)磁共振(MRI／MRS)掃描

MRI檢查可以顯示前列腺包膜的完整性、是否侵犯前列腺周?chē)M織及器官，MRI還可以顯示盆腔淋巴結(jié)受侵犯的情況及骨轉(zhuǎn)移的病灶。在臨床分期上有較重要的作用。（3）磁共振光譜學(xué)檢查(magneticresonancespectroscopy，MRS)

是根據(jù)前列腺癌組織中枸櫞酸鹽、膽堿和肌酐的代謝與前列腺增生和正常組織中的差異呈現(xiàn)出不同的光譜線，在前列腺癌診斷中有一定價(jià)值。（4）.放射性核素骨掃描可較X線平片更早發(fā)現(xiàn)前列腺癌的骨轉(zhuǎn)移，但應(yīng)與老年骨質(zhì)增生相鑒別。五、鑒別診斷

前列腺癌須與伴鈣化的前列腺炎、較大的良性前列腺增生、結(jié)核等病變進(jìn)行鑒別。最終明確診斷需要前列腺穿刺活檢取得組織學(xué)病理診斷。六、

分期

前列腺癌分期的目的是指導(dǎo)選擇治療方法和評(píng)價(jià)預(yù)后。AJCC的TNM分期系統(tǒng)原發(fā)腫瘤（T）臨床Tx原發(fā)腫瘤不能評(píng)估T0無(wú)原發(fā)腫瘤證據(jù)T1不能被捫及和影像無(wú)法發(fā)現(xiàn)的臨床隱匿性腫瘤T1a偶發(fā)腫瘤體積<所切除組織體積5％T1b偶發(fā)腫瘤體積>所切除組織體積5％。T1c穿刺活檢（如因?yàn)樯叩腜SA）發(fā)現(xiàn)腫瘤。T2局限于前列腺內(nèi)的腫瘤*T2a腫瘤限于單葉的1/2(≤1/2)T2b腫瘤超過(guò)單葉的1/2，但限于該單葉T2c腫瘤侵及兩葉T3腫瘤突破前列腺包膜**T3a腫瘤包膜外侵犯（單側(cè)或雙側(cè)）T3b腫瘤侵犯精囊T4腫瘤固定或侵犯精囊以外的鄰近組織：如膀胱頸、肛提肌和／或盆壁*：穿刺活檢發(fā)現(xiàn)腫瘤位于一葉或兩葉，但無(wú)法觸及或影像學(xué)未發(fā)現(xiàn)者，歸為T(mén)1c**：侵犯前列腺頂端或胞膜內(nèi)（但未超出）者歸為T(mén)2，而不是T3。病理（PT）*PT2局限于前列腺PT2a腫瘤限于單葉≤1/2PT2b腫瘤超過(guò)單葉的1/2，但限于該單葉PT2c腫瘤侵及兩葉PT3前列腺外侵犯PT3a腫瘤突破前列腺或膀胱頸的顯微鏡下侵犯**PT3b侵犯精囊PT4侵犯膀胱、直腸*：病理分類(lèi)無(wú)T1期**：手術(shù)切緣陽(yáng)性者應(yīng)用R1注明(殘留鏡下病灶)

區(qū)域淋巴結(jié)（N）

臨床Nx區(qū)域淋巴結(jié)不能評(píng)價(jià)N0無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

病理PNx無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)取材標(biāo)本PN0無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移PN1有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M）*

Mx遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無(wú)法評(píng)估M0無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移M1有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移M1a非區(qū)域淋巴結(jié)以外的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移M1b轉(zhuǎn)移至骨M1c轉(zhuǎn)移至其它部位，伴或不伴骨轉(zhuǎn)移*：當(dāng)轉(zhuǎn)移多于1處，參照最晚的分期。pM1c為最晚分期。七、危險(xiǎn)因素分析

根據(jù)血清PSA、Gleason評(píng)分和臨床分期將前列腺癌分為低、中、高危、局部進(jìn)展和轉(zhuǎn)移性五類(lèi)，以便指導(dǎo)治療和判斷預(yù)后。前列腺癌危險(xiǎn)度分級(jí)

低危中危高危局部進(jìn)展轉(zhuǎn)移PSA（ng/ml）﹤1010～20﹥20任何任何Gleason評(píng)分≤678～10任何任何臨床分期≤T2aT2b～cT3aT3b～4N1/M1八、治療

（一）主動(dòng)監(jiān)測(cè)

主動(dòng)監(jiān)測(cè)（activesurveillance）指主動(dòng)監(jiān)測(cè)前列腺癌的進(jìn)程，在出現(xiàn)病變進(jìn)展或臨床癥狀明顯時(shí)給予治療。適應(yīng)證：(1)低中危前列腺癌(PSA﹤20ng／m1，GS≤7，臨床分期≤T2c)和預(yù)期壽命短的患者。(2)晚期前列腺癌患者：僅限于因治療伴隨的并發(fā)癥大于延長(zhǎng)生命和改善生活質(zhì)量的情況。密切隨訪，每3～6個(gè)月復(fù)診，對(duì)于DRE、PSA檢查和影像學(xué)檢查進(jìn)展的患者可考慮轉(zhuǎn)為其他治療。（二）前列腺癌根治性手術(shù)治療

根治性前列腺切除術(shù)(簡(jiǎn)稱(chēng)根治術(shù))是治療局限性前列腺癌最有效的方法之一，近年已嘗試治療進(jìn)展性前列腺癌。適應(yīng)證：1.適應(yīng)證

（1）危險(xiǎn)因素等級(jí)：①低危（臨床分期Tl～T2a、Gleason評(píng)分2～6、PSA﹤10)和中危（臨床分期T2b～T2c、Gleason評(píng)分7、PSA10～20)的局限性前列腺癌患者，推薦行根治術(shù)；②小體積的高危（臨床分期T3a或Gleason評(píng)分≥8或PSA﹥20)的局限性前列腺癌患者，可有選擇地進(jìn)行根治術(shù)；Gleason評(píng)分≥8或PSA﹥20的患者術(shù)后可給與其他輔助治療。③極高危的前列腺癌患者（臨床分期T3b～4或任何T,N1)，嚴(yán)格篩選后（局部病變無(wú)固定）可行根治術(shù)并需輻以綜合治療。

(2)預(yù)期壽命：預(yù)期壽命≥10年者則可選擇根治術(shù)。

(3)健康狀況：前列腺癌患者多為高齡男性，手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率與身體狀況密切相關(guān)。因此，只有身體狀況良好，沒(méi)有嚴(yán)重的心肺疾病的患者適應(yīng)根治術(shù)。

2.手術(shù)方法和標(biāo)準(zhǔn)

(1)恥骨后前列腺癌根治術(shù)：術(shù)野開(kāi)闊，操作簡(jiǎn)便易行，可經(jīng)同一入路完成盆腔淋巴結(jié)切除，達(dá)到根治目的。

(2)腹腔鏡前列腺癌根治術(shù)：腹腔鏡前列腺癌根治術(shù)是近年發(fā)展起來(lái)的新技術(shù)，其療效與開(kāi)放手術(shù)類(lèi)似，優(yōu)點(diǎn)是損傷小、術(shù)野及解剖結(jié)構(gòu)清晰，術(shù)中和術(shù)后并發(fā)癥少，缺點(diǎn)是技術(shù)操作比較復(fù)雜。腹腔鏡手術(shù)切除步驟和范圍同開(kāi)放手術(shù)。

3.手術(shù)并發(fā)癥

目前圍手術(shù)期死亡率為0-2.1％，主要并發(fā)癥有術(shù)中嚴(yán)重出血、直腸損傷、術(shù)后陰莖勃起功能障礙、尿失禁、膀胱尿道吻合口狹窄、尿道狹窄、深部靜脈血栓、淋巴囊腫、尿瘺、肺栓塞。腹腔鏡前列腺癌根治術(shù)還可能出現(xiàn)沿切口種植轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)行開(kāi)腹手術(shù)、氣體栓塞、高碳酸血癥、繼發(fā)出血等并發(fā)癥。（三)放射治療

1.適應(yīng)癥（1）放射治療是前列腺癌的根治性治療手段，適合于臨床T1～4N0～1M0期前列腺癌的治療。（2）放療和手術(shù)都是局限T1～2期前列腺癌的重要治療手段。（3）局部晚期（T3～4NxM0）前列腺癌不能行根治性手術(shù)，放療聯(lián)合內(nèi)分泌治療是標(biāo)準(zhǔn)治療手段，放療聯(lián)合內(nèi)分泌治療和單純放療比較，顯著提高了局部控制率和生存率。（4）此外，放療是晚期或轉(zhuǎn)移性前列腺癌的姑息性治療手段。2.方法

放療技術(shù)包括外照射和近距離照射。（1）外照射技術(shù)包括常規(guī)照射、三維適形放療和調(diào)強(qiáng)放療。（2）近距離照射治療包括短暫插植治療和永久粒子種植治療，是將放射源密封后直接放入前列腺內(nèi)進(jìn)行照射。適合于不能耐受前列腺癌根治術(shù)的高齡前列腺癌患者。3.放療并發(fā)癥

通常將一年內(nèi)發(fā)生的并發(fā)癥定義為短期并發(fā)癥，而將一年以后發(fā)生的并發(fā)癥定義為長(zhǎng)期并發(fā)癥。

（1）短期并發(fā)癥：尿頻、尿急及尿痛等尿路刺激癥狀，排尿困難和夜尿增多。大便次數(shù)增多及里急后重等直腸刺激癥狀、直腸炎等。

（2）長(zhǎng)期并發(fā)癥：以慢性尿潴留、尿道狹窄、尿失禁為常見(jiàn)。部分病人放療后出現(xiàn)性功能障礙，與放療所致的血管和神經(jīng)叢損傷有關(guān)。

（四）內(nèi)分泌治療

前列腺細(xì)胞在無(wú)雄激素刺激的狀況下將會(huì)發(fā)生凋亡。任何抑制雄激素活性的治療均可被稱(chēng)為雄激素去除治療。①抑制睪酮分泌：手術(shù)去勢(shì)或藥物去勢(shì)(黃體生成素釋放激素類(lèi)似物，LHRH-A)；②阻斷雄激素與受體結(jié)合：應(yīng)用抗雄激素藥物競(jìng)爭(zhēng)性封閉雄激素與前列腺細(xì)胞雄激素受體的結(jié)合。

兩者聯(lián)合應(yīng)用可達(dá)到最大限度雄激素阻斷的目的。1.適應(yīng)癥（1)轉(zhuǎn)移前列腺癌，包括N1和M1期。

(2)局限早期前列腺癌或局部進(jìn)展前列腺癌，無(wú)法行根治性前列

腺切除或放射治療。

(3)根治性前列腺切除術(shù)或根治性放療前的新輔助內(nèi)分泌治療。

(4)配合放射治療的輔助內(nèi)分泌治療。

(5)治愈性治療后局部復(fù)發(fā)，但無(wú)法再行局部治療。

(6)治愈性治療后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。2.方法

內(nèi)分泌治療的方法包括：①去勢(shì)；②最大限度雄激素阻斷；③間歇內(nèi)分泌治療；④根治性治療前新輔助內(nèi)分泌治療；⑤輔助內(nèi)分泌治療。

（1）去勢(shì)治療

①手術(shù)去勢(shì)：手術(shù)去勢(shì)可使睪酮迅速且持續(xù)下降至極低水平(去勢(shì)水平)。主要的不良反應(yīng)是對(duì)患者的心理影響。

②藥物去勢(shì)：黃體生成素釋放激素類(lèi)似物(LHRH-a)是人工合成的黃體生成素釋放激素，在注射LHRH-a后，睪酮逐漸升高，在1周時(shí)達(dá)到最高點(diǎn)(睪酮一過(guò)性升高)，然后逐漸下降，至3～4周時(shí)可達(dá)到去勢(shì)水平。（2）最大限度雄激素阻斷

①目的：同時(shí)去除或阻斷睪丸來(lái)源和腎上腺來(lái)源的雄激素。

②方法：常用的方法為去勢(shì)加抗雄激素藥物?？剐奂に厮幬镏饕袃纱箢?lèi)：一類(lèi)是類(lèi)固醇類(lèi)藥物，其代表為醋酸甲地孕酮；另一類(lèi)是非類(lèi)固醇藥物，主要有比卡魯胺(Bicalutamide)和氟他胺(Flutamide)。

③結(jié)果：去勢(shì)合用非類(lèi)固醇類(lèi)抗雄激素藥物的最大限度雄激素阻斷方法，與單純?nèi)?shì)相比可延長(zhǎng)總生存期，并可相應(yīng)延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期。

（3）根治術(shù)前新輔助內(nèi)分泌治療

①目的：在根治性前列腺切除術(shù)前，對(duì)前列腺癌患者進(jìn)行一定時(shí)間的內(nèi)分泌治療，以減少腫瘤體積、降低臨床分期、降低前列腺切緣腫瘤陽(yáng)性率，進(jìn)而延長(zhǎng)生存率。

②方法：采用LHRH-a和抗雄激素的MAB方法，也可單用LHRH-a、抗雄激素藥物或雌二醇氮芥，但MAB方法療效更為可靠。時(shí)間3～9個(gè)月。

（4）

間歇內(nèi)分泌治療

間歇內(nèi)分泌治療延長(zhǎng)前列腺癌細(xì)胞對(duì)雄激素的依賴(lài)性，延遲了雄激素非依賴(lài)的發(fā)生。間歇內(nèi)分泌治療的優(yōu)點(diǎn)包括提高患者生活質(zhì)量如性欲恢復(fù)等，延長(zhǎng)雄激素依賴(lài)時(shí)間，可能有生存優(yōu)勢(shì)，降低治療成本。間歇內(nèi)分泌治療更適于局限性病灶及經(jīng)過(guò)治療局部復(fù)發(fā)者。

（5）前列腺癌的輔助內(nèi)分泌治療

前列腺癌的輔助內(nèi)分泌治療(adjuvantthormonaltherapy，AHT)是指前列腺癌根治性切除術(shù)后或根治性放療后，輔以內(nèi)分泌治療。目的是治療切緣殘余病灶、殘余的陽(yáng)性淋巴結(jié)、微小轉(zhuǎn)移病灶，提高長(zhǎng)期存活率。

（五）化療對(duì)于去勢(shì)抵抗性前列腺癌可采用化療。目前以多西他塞為基礎(chǔ)的化療已成為此類(lèi)患者標(biāo)準(zhǔn)的一線化療方案，若不能耐受可選用米托蒽醌、雌二醇氮芥、長(zhǎng)春花堿、足葉乙甙等其他化療藥物。（六）預(yù)防、篩查及預(yù)后

生活方式的改變（降低動(dòng)物脂肪攝入及增加水果、谷類(lèi)、蔬菜、紅酒的攝入量）可能會(huì)降低發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

直腸指檢聯(lián)合PSA檢查是目前公認(rèn)的早期發(fā)現(xiàn)前列腺癌的最佳的初篩方法。