循證醫(yī)學教學課件：第六章 醫(yī)學文獻的系統(tǒng)評價與meta 分析

第六章

醫(yī)學文獻的系統(tǒng)評價與meta分析第一節(jié)系統(tǒng)評價概述2每一橫線代表一個試驗結(jié)果的可信區(qū)間，橫線越短則試驗精度越高，結(jié)果越肯定；垂直線（代表OR=1）將圓一分為二，可用于判斷結(jié)果差別有無統(tǒng)計學意義，以區(qū)別治療效果，一般來說具有療效的試驗結(jié)果分布于垂直線左側(cè);若橫線落在垂直線右側(cè),則表明治療結(jié)果無效。橫線與垂直線相接觸或相交，則表明該RCT中的不同治療措施間差異無統(tǒng)計學意義。圓形圖內(nèi)下方的菱形符號代表7個RCT的綜合結(jié)果。符號位于左邊表明治療措施有效，位于右邊則表明治療措施弊大于利。Cochrane協(xié)作網(wǎng)標志系統(tǒng)評價是一種全新的文獻綜合方法，指針對某一具體臨床問題（如疾病的病因、診斷、治療、預(yù)后），系統(tǒng)、全面地收集現(xiàn)有已發(fā)表或未發(fā)表的臨床研究，采用臨床流行病學嚴格評價文獻的原則和方法，篩選出符合質(zhì)量標準的文獻，進行定性或定量合成（薈萃分析，Meta-analysis），得出可靠的綜合結(jié)論。4Cochrane系統(tǒng)評價是Cochrane協(xié)作網(wǎng)的評價人員按照統(tǒng)一工作手冊，在相應(yīng)Cochrane評價小組編輯部的指導和幫助下所完成的系統(tǒng)評價。被認為是單一的、評價干預(yù)措施療效的最好信息資源。主要針對研究疾病防治、康復療效和安全性的隨機對照試驗進行評價。5Meta-分析（meta-analysis）1976年，英國心理學家G1ass首次命名Meta分析，并定義為“以綜合現(xiàn)有的研究結(jié)果為目的，對單項研究結(jié)果進行綜合的統(tǒng)計分析方法”。6文獻綜述（review）由作者根據(jù)特定的目的和需要或興趣，圍繞某一題目收集相關(guān)的醫(yī)學文獻，采用定性分析的方法，對論文的研究目的、方法、結(jié)果、結(jié)論和觀點等進行分析和評價，結(jié)合自己的觀點和臨床經(jīng)驗進行闡述和評論，總結(jié)成文。7系統(tǒng)評價與敘述性文獻綜述的區(qū)別與聯(lián)系特征敘述性文獻綜述系統(tǒng)評價研究的問題涉及的范疇常較廣泛常集中于某一臨床問題原始文獻來源常未說明、不全面明確，常為多渠道檢索方法常未說明有明確的檢索策略原始文獻的選擇常未說明、有潛在偏倚有明確的選擇標準原始文獻的評價評價方法不統(tǒng)一有嚴格的評價方法結(jié)果的合成多采用定性方法多采用定量方法結(jié)論的推斷有時遵循研究依據(jù)多遵循研究依據(jù)結(jié)果的更新未定期更新定期根據(jù)新試驗進行更新8表6-1敘述性文獻綜述與系統(tǒng)評價的區(qū)別第二節(jié)系統(tǒng)評價的方法9系統(tǒng)評價的方法101.確定題目、制訂研究計劃書2.檢索文獻3.篩選文獻4.文獻質(zhì)量評價5.資料提取6.資料分析7.解釋結(jié)果，撰寫報告8.更新系統(tǒng)評價追蹤參考文獻計算機檢索手工檢索定性分析定量分析同質(zhì)性好固定效應(yīng)模型同質(zhì)性不好隨機效應(yīng)模型亞組分析敏感性分析圖6-1系統(tǒng)評價程序圖示一、確定題目、制訂研究計劃書確定題目時應(yīng)明確的四個要素：研究對象的類型研究的干預(yù)措施和進行比較的措施主要研究結(jié)果的類型包括所有重要的結(jié)果（主要結(jié)果和次要結(jié)果）及嚴重的不良反應(yīng)研究的設(shè)計方案11一、確定題目、制訂研究計劃書研究計劃書的內(nèi)容包括：系統(tǒng)評價的題目、背景資料、目的、檢索文獻的方法及策略、選擇合格文獻的標準、評價文獻質(zhì)量的方法、收集和分析數(shù)據(jù)的方法等12二、檢索文獻（略）13三、選擇文獻（selectingstudies）根據(jù)事先擬定的納入和排除標準，從收集到的所有文獻中檢出能夠回答研究問題的文獻資料。閱讀標題和摘要不符合者排除可能符合納入標準文獻不肯定合格者納入與作者聯(lián)系補充信息收集相關(guān)文獻閱讀全文合格者納入圖6-2選擇文獻的基本步驟合格者納入不符合者排除不符合者排除四、評價納入研究的偏倚風險評估單個臨床試驗在設(shè)計、實施和分析過程中防止或減少系統(tǒng)誤差（或偏倚）和隨機誤差的程度，以作為納入原始文獻的閾值、解釋不同文獻結(jié)果差異的原因、進行系統(tǒng)評價敏感性分析和定量分析（meta分析）時給予文獻不同權(quán)重值的依據(jù)。16文獻評價包括的內(nèi)容內(nèi)部真實性（internalvalidity）：單個研究結(jié)果接近真值的程度，即受各種偏倚因素的影響情況外部真實性（externalvalidity，generalizability）：研究結(jié)果是否可以應(yīng)用于研究對象以外的其他人群，即結(jié)果的實用價值與推廣應(yīng)用的條件，主要與研究對象的特征、研究措施的實施方法和結(jié)果的選擇標準密切相關(guān)影響結(jié)果解釋的因素：如治療性試驗中藥物的劑量、劑型、用藥途徑和療程以及依從性等因素偏倚（Bias）導致研究結(jié)果偏離真值的現(xiàn)象偏倚只能進行控制而不可能完全避免存在于臨床試驗中的每個階段分為選擇性偏倚、實施偏倚、隨訪偏倚、測量偏倚、報告偏倚19選擇性偏倚研究對象選擇與分配干預(yù)組對照組接受干預(yù)措施接受對照措施隨訪研究對象測量研究結(jié)果報告研究結(jié)果實施偏倚隨訪偏倚測量偏倚報告偏倚圖6-3偏倚來源1、選擇性偏倚(selectionbias)由于納入觀察對象的方法不正確而產(chǎn)生的偏倚，例如選入實驗組和對照組的實驗對象的病情、年齡、性別差異懸殊，影響到兩組最后的實驗結(jié)果。防止選擇性偏倚的措施：(1)正確擬定觀察對象的納入和排除標準(2)采用分層抽樣的方法：首先根據(jù)研究目的，按照研究對象的特征，選定某些可能影響研究結(jié)果的因素(非實驗因素)進行分層，然后再將每層中抽取的觀察對象按照規(guī)定的樣本含量隨機分配到各試驗組中去。常作為分層特征的有患者的病情(輕、中、重)、免疫狀態(tài)(低下、正常、亢進)、年齡、性別、經(jīng)濟狀況、文化程度、職業(yè)、嗜好等。

(3)正確設(shè)立對照。對等、同步、專設(shè)

(4)貫徹隨機化原則也是防止選擇性偏倚的重要手段。2、實施偏倚（performancebias）發(fā)生在干預(yù)措施的實施過程中，指除比較的措施不同外，向試驗組和對照組研究對象提供的其他措施不一樣。采用標化治療方案和盲法干預(yù)可避免實施偏倚233、隨訪偏倚（attritionbias）在試驗隨訪過程中，試驗組或?qū)φ战M因退出、失訪、違背治療方案等造成人數(shù)或情況不一樣而產(chǎn)生的系統(tǒng)誤差應(yīng)盡量獲得失訪者的信息和對失訪人員采用恰當?shù)慕y(tǒng)計學方法處理如意向性治療分析（intentiontotreatanalysis）可減少其影響244、測量性偏倚(measurementbias)在實驗過程中對研究對象進行觀察或測量而造成的偏倚，通常由于研究者和實驗對象的主客觀原因造成采用統(tǒng)一、標化測量方法和對研究對象及結(jié)果測量者實施盲法可避免其影響5、報告偏倚（reportingbias）文章中報告的結(jié)果與實際分析結(jié)果間存在的系統(tǒng)誤差26五、收集數(shù)據(jù)一般資料：評價的題目、評價者的姓名、原始文獻編號和來源、評價的日期等；研究特征：如研究的合格性、研究對象的特征和研究地點、文獻的設(shè)計方案和質(zhì)量、研究措施的具體內(nèi)容和實施方法、有關(guān)偏倚防止措施、主要的試驗結(jié)果等；結(jié)果測量：隨訪時間、失訪和退出情況、分類資料應(yīng)收集每組總?cè)藬?shù)及事件發(fā)生率、連續(xù)資料應(yīng)收集每組研究人數(shù)、均數(shù)和標準差或標準誤等27六、分析資料和報告結(jié)果定性分析：采用描述的方法，將每個臨床研究的特征按研究對象、干預(yù)措施、研究結(jié)果、研究質(zhì)量和設(shè)計方法等進行總結(jié)并列成表格定量分析：同質(zhì)性檢驗（異質(zhì)性檢驗）、meta分析、敏感性分析28異質(zhì)性臨床異質(zhì)性：不同研究中研究對象、干預(yù)措施和結(jié)果測量等存在的差異方法學異質(zhì)性：試驗設(shè)計和質(zhì)量在不同研究中存在的差異統(tǒng)計學異質(zhì)性：不同研究中干預(yù)措施的效應(yīng)值存在的差異確定異質(zhì)性的方法：作圖法；作異質(zhì)性檢驗29敏感性分析改變某些影響結(jié)果的重要因素如納入標準、研究質(zhì)量的差異、失訪情況、統(tǒng)計方法（固定效應(yīng)或隨機效應(yīng)模型）和效應(yīng)量的選擇（比值比或相對危險度）等，以觀察同質(zhì)性和合成結(jié)果是否發(fā)生變化，從而判斷結(jié)果的穩(wěn)定性及程度。30七、解釋系統(tǒng)評價的結(jié)果：論證強度、推廣應(yīng)用性、衛(wèi)生經(jīng)濟分析、對醫(yī)療和研究的意義八、更新系統(tǒng)評價3132一、meta分析概述二、meta分析的基本統(tǒng)計方法三、meta分析注意事項四、RevMan使用說明第三節(jié)meta分析33一、meta分析概述Meta分析，又稱“薈萃分析”，“元分析”、“綜合分析”，也有人翻譯為“分析的分析”、“資料的再分析”等。1920年，英國統(tǒng)計學家，遺傳學家Fisher提出合并P值法1976年，英國心理學家G1ass首次命名Meta分析，并定義為“以綜合現(xiàn)有的研究結(jié)果為目的，對單項研究結(jié)果進行綜合的統(tǒng)計分析方法”。34

Meta分析解釋：對具有共同研究目的相互獨立的多個研究結(jié)果給予定量分析，合并分析，剖析研究間差異特征，綜合評價研究結(jié)果。廣義上包括提出問題、檢索相關(guān)研究文獻、制定文獻納入和排除標準、描述基本信息、定量綜合分析等一系列過程。狹義上，Meta-分析則專指系統(tǒng)評價的定量分析。35廣義Meta分析的基本過程(1)確定研究目的，明確研究內(nèi)容；(2)根據(jù)研究目的和研究內(nèi)容確定收集文獻的入選標準和排除標準；(3)收集文獻；(4)按照事先制訂的入選標準和排除標準確定入選的文獻；(5)對入選文獻可利用的信息進行摘錄并錄入；36(6)根據(jù)資料的性質(zhì)計算效應(yīng)尺度；(7)進行齊性檢驗或稱同質(zhì)性檢驗；(8)根據(jù)齊性檢驗結(jié)果選擇相應(yīng)的統(tǒng)計模型計算合并統(tǒng)計量；(9)考慮收集的文獻是否存在偏性；(10)如果齊性檢驗結(jié)果為不同質(zhì)，則需進行敏感性分析以確定異質(zhì)性的來源，或使用Meta-Regression等方法分析可能的影響因素。(11)根據(jù)專業(yè)知識做出結(jié)論，并提出進一步研究的建議。二、meta分析的基本統(tǒng)計方法3738效應(yīng)量效應(yīng)量(effectsize,ES)也稱為效應(yīng)尺度(effectmagnitude)或效應(yīng)大小，是將試驗組和對照組的差別用一個統(tǒng)計量ES表示，反映各個研究處理效應(yīng)的大小的量化指標。當結(jié)局觀察指標為二分類變量資料時，常用的效應(yīng)量有：比值比、相對危險度、絕對危險度等當結(jié)局觀察指標為定量資料時，效應(yīng)量采用均數(shù)差值、標準化均數(shù)差值等39比數(shù)比(oddsratio，OR)40例某研究者做了宮外孕與腹部手術(shù)史的病例對照研究，結(jié)果如下，問腹部手術(shù)史是否與宮外孕的發(fā)生有關(guān)？95%CI為[0.96,1.96]，包括了1，故還不能認為腹部手術(shù)史與宮外孕的發(fā)生有關(guān)41相對危險度(relativerisk，RR)42Tanzania(1995)95%CI為[0.08,2.70]，包括了1，故還不能認為治療與妊娠高血壓的發(fā)生有關(guān)431、定性資料合并效應(yīng)量的估計方法：Mantel-Haenszel法、Peto法、方差倒置法442、定量資料的效應(yīng)量（1）均數(shù)差值(meandifference):

（2）標準化均數(shù)差值(standardizedmeandifference):

其中，S為兩均數(shù)合并標準差，也可為對照組標準差用方差倒置法估計定量資料合并的效應(yīng)量45ES的意義：ES=0：處理無效（與對照相同）ES>0：正效應(yīng)ES<0：負效應(yīng)46例6-1Marinho收集了有關(guān)含氟牙膏預(yù)防青少年齲齒的7個臨床隨機對照試驗，試用meta分析綜合評價含氟牙膏的防齲效果。資料見表6-3.效應(yīng)量為OR的meta分析47齊性檢驗：

H0：各研究結(jié)果效應(yīng)量y(ES)相等；

H1：各研究結(jié)果效應(yīng)量y(ES)不等；α=0.10所以各研究效應(yīng)量是不同質(zhì)的。I2=74%48(2)固定效應(yīng)（fixedeffectmodel）模型加權(quán)合并：對合并OR做假設(shè)檢驗，Z=3.48,P=0.0005，可以認為含氟牙膏有預(yù)防齲齒的作用49（3）效應(yīng)量的圖示法（Forestplot森林圖）:

各研究的95%CI與meta分析合并95%CI一起作分析圖。50隨機效應(yīng)模型的結(jié)果51合并OR為0.73，其95%可信區(qū)間為0.49～1.09，明顯寬于固定效應(yīng)模型的估計結(jié)果（0.61～0.87），且合并OR的假設(shè)檢驗無統(tǒng)計學意義。52效應(yīng)量為定量資料的meta分析例6-2Marinho收集了13個有關(guān)含氟漱口劑預(yù)防青少年齲齒發(fā)生的RCT研究，分別測試干預(yù)組與對照組齲失補指數(shù)增加值，試分析含氟漱口劑的防齲效果，具體結(jié)果如表6-7.53齊性檢驗：

H0：各研究結(jié)果效應(yīng)量y(ES)相等；

H1：各研究結(jié)果效應(yīng)量y(ES)不等；α=0.10所以各研究效應(yīng)量是不同質(zhì)的。I2=54%54(2)固定效應(yīng)（fixedeffectmodel）模型加權(quán)合并：對合并標準化均數(shù)差值做假設(shè)檢驗，Z=9.84,P<0.00001，可以認為含氟漱口劑具有防齲效果55（3）效應(yīng)量的圖示法（Forestplot森林圖）:

各研究的95%CI與meta分析合并95%CI一起作分析圖。56隨機效應(yīng)模型的結(jié)果57合并標準化均數(shù)差值為-0.28，其95%可信區(qū)間為-0.37～-0.20，寬于固定效應(yīng)模型的估計結(jié)果（-0.34～-0.23）。58Meta分析的統(tǒng)計學分析計算步驟：(1)對多個獨立研究的統(tǒng)計量進行齊性檢驗，如P＞0.10，則認為齊性，可以采用固定效應(yīng)模型，否則采用隨機效應(yīng)模型進行校正。(2)對具有一致性的統(tǒng)計量；如t值，u值，F(xiàn)值,OR值，χ2值等進行綜合加權(quán)，計算出合并后的平均統(tǒng)計量。(3)計算綜合的統(tǒng)計量方差或標準誤。(4)計算綜合統(tǒng)計指標的95％可信限。59三、Meta分析注意事項

1、效應(yīng)量的選擇根據(jù)數(shù)據(jù)類型選擇正確的效應(yīng)量2、在Meta分析前，必須對原始文獻做嚴格的系統(tǒng)評價，確保高質(zhì)量研究被納入分析。603、同質(zhì)性檢驗與異質(zhì)性來源的分析造成異質(zhì)性的原因：不同的研究其納入和排除標準不一致；盡管選擇標準相同，但其它基線水平不同；各個研究的干預(yù)措施存在差異；結(jié)果測量方式不同；失訪和缺失資料的處理不同；研究設(shè)計、具體實施過程、個體效應(yīng)評價等方面存在差別

61不同研究之間存在異質(zhì)性時，可采取以下措施：①．如果能得到每個研究的原始數(shù)據(jù)，可以探討異質(zhì)性來源，并可對每個研究采用統(tǒng)一的多元回歸模型進行分析，從而避免由于使用的模型不一致導致的異質(zhì)性。②．按不同研究的特征分組進行分析，即分亞組分析。如按不同設(shè)計方案、研究質(zhì)量、發(fā)表年代進行亞組分析③．敏感性分析，在排除可能是異常結(jié)果的研究后，重新進行Meta分析，與未排除異常結(jié)果研究的Meta分析結(jié)果進行比較，探討被去除的研究對合并效應(yīng)的影響程度?；蚋鶕?jù)研究的不同特征分組進行Meta分析，通過比較了解異質(zhì)性的來源。62④．選用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。⑤．選用Meta回歸以及混合模型進行分析，利用回歸模型控制混雜因素，以消除異質(zhì)性。⑥．若異質(zhì)性過于明顯，則應(yīng)放棄進行Meta分析，只對結(jié)果進行一般性的統(tǒng)計描述。634、發(fā)表偏倚及其識別和控制64常見的發(fā)表偏倚1)陽性結(jié)果的研究比陰性結(jié)果的研究容易發(fā)表，而且有較多機會發(fā)表在高影響因子的期刊上，因而會有更高的引用率2)有基金資助的研究常常有較高的發(fā)表率，受國家級基金資助的研究的發(fā)表率最高，且其研究結(jié)果常常是陽性的。由藥廠資助的研究的發(fā)表率遠低于政府或其他團體資助的研究，這可能與藥廠不鼓勵發(fā)表陰性結(jié)果有關(guān)653)隨機對照試驗的陽性結(jié)果常常低于非隨機對照試驗；且盲法的隨機對照試驗的陽性結(jié)果通常低于非盲法的的隨機對照試驗4)大樣本的研究較易發(fā)表，不管其研究結(jié)果在統(tǒng)計學上是否有差異，而小樣本的研究結(jié)果往往在該研究還未有大樣本結(jié)果時才有較高的可能性被發(fā)表5)觀察性研究和實驗研究較臨床研究更容易出現(xiàn)發(fā)表偏倚66如何估計發(fā)表偏倚1、漏斗圖(funnelplots，funnelgraphs)是最常用的用于判斷是否有發(fā)表偏倚的方法，由Light等在1984年提出?；舅枷胧牵好總€納入研究的效應(yīng)值的精度隨該研究樣本含量的增加而增加。以效應(yīng)大小為橫坐標，樣本量為縱坐標作散點圖，如果沒有發(fā)表偏倚，理論上納入Meta分析的各個獨立研究效應(yīng)的點估計在坐標軸上的集合應(yīng)該呈一倒置的漏斗形，即漏斗圖上的點是圍繞研究效應(yīng)點估計的真實值對稱地散開的，且小樣本研究的結(jié)果離散程度較大，散開在漏斗圖的底部，隨著樣本含量增加，標準誤減少，研究精度增加，散點趨向密集，反映在漏斗圖上則是大樣本研究效應(yīng)的點估計密集在一個較窄的范圍內(nèi)。6768除了發(fā)表偏倚外，還有研究質(zhì)量、研究間異質(zhì)性對漏斗圖也有影響漏斗圖的最大優(yōu)點是簡單易行缺點是只能對結(jié)果做定性判斷，比較粗糙。特別當納入研究的數(shù)量較少時，很難判斷漏斗圖中的散點是否對稱。692、線性回歸法1997年，Egger等提出用線性回歸模型來檢驗漏斗圖的對稱性。具體方法:先計算納入Meta分析的每個研究的標準正態(tài)離差(standardnormaldeviate，SND)和精度(preeision)，假設(shè)有k個研究納入，ti和vi為第i個研究的效應(yīng)和方差，則，，以精度為自變量，SND為因變量建立回歸方程，即

SND=a十b*精度。70理論上，如果納入Meta分析的研究同質(zhì)性較好，而且沒有發(fā)表偏倚，則回歸直線的截距a=0，即該回歸直線經(jīng)過原點，而回歸系數(shù)b則代表了效應(yīng)的大小和方向，這也對應(yīng)于對稱的漏斗圖。如果回歸直線不經(jīng)過原點，則截距a的大小代表了漏斗圖不對稱性的程度，a越大，不對稱程度越高。實際操作中，求出線性回歸方程的截距a及其95%CI，再對a是否為0進行假設(shè)檢驗，進一步推斷漏斗圖是否對稱，是否存在發(fā)表偏倚7172線性回歸法的缺點自變量的標準誤估計來自納入研究的數(shù)據(jù)，存在抽樣誤差，因而回歸方程的斜率也是有偏估計。也不能解釋漏斗圖不對稱的原因733、秩相關(guān)檢驗Begg等于1994年提出了基于Kendall‘stau的秩相關(guān)檢驗。74表GSTM1基因多態(tài)性與肺癌關(guān)系病例對照研究的基本數(shù)據(jù)ShiXQ,ZhouSH,WangZX,etal.CYP1A1andGSTM1polymorphismsandlungcancerriskinChinesepopulations:Ameta-analysis.LungCancer,2008,59:155-163.例偏性分析75發(fā)表偏倚的stata檢驗結(jié)果Begg'sTestadj.Kendall'sScore(P-Q)=64Std.Dev.ofScore=30.82NumberofStudies=20z=2.08Pr>|z|=0.038z=2.04(continuitycorrected)Pr>