藥理學教學課件：29血液

第二十六章作用于血液及造血器官的藥物第一節(jié)抗凝血藥抗凝血藥是通過影響凝血因子，從而阻止血液凝固的藥物，臨床主要用于血栓栓塞性疾病的藥物。內(nèi)源性凝血系統(tǒng)外源性凝血系統(tǒng)激肽釋放酶前激肽釋放酶ⅫHMWKⅫaHMWKHMWKⅨCa2+ⅨaⅪaⅧaCa2+磷脂Ⅸa-Ⅷa復(fù)合物ⅡaⅧaⅩⅩaCa2+磷脂ⅡaⅤ

凝血酶原激活物（Ⅹa-Ca2+-Ⅴa）PL纖維蛋白原纖維蛋白ⅧaCa2+ⅡaⅧ交聯(lián)纖維蛋白凝塊Ca2+ⅡⅡaⅢCa2+組織損傷Ⅶa-Ⅲ復(fù)合物Ⅶ

蛋白

CThrombomodulin

血管內(nèi)皮細胞活性蛋白C口服抗凝藥作用點可被活性蛋白C下調(diào)肝素作用點圖29-1凝血過程及抗凝血藥的作用靶點ⅤaⅪ

1．血液凝固過程①凝血酶原激活物的形成內(nèi)源或外源凝血途徑通過一系列凝血因子的相繼激活，最后使因子X激活為Xa。

Xa、因子Ⅴ、Ca2+和血小板磷脂結(jié)合形成凝血酶原激活物。

②凝血酶的形成因子Ⅱ（凝血酶原）被凝血酶原激活物激活成因子Ⅱa（凝血酶）。③纖維蛋白的形成因子Ⅰ（纖維蛋白原）在Ⅱa作用下轉(zhuǎn)變成因子Ⅰa（纖維蛋白），進一步生成難溶的纖維蛋白多聚體而形成血凝塊。肝素（heparin）

【體內(nèi)過程】

肝素是帶大量陰電荷的大分子，口服不易吸收，多采用靜脈給藥，靜注后抗凝立即發(fā)生，可維持3～4h。

【藥理作用】1.抗凝作用體內(nèi)、外肝素有強大抗凝，iv立即發(fā)生，可使多種凝血因子滅活。肝素抗凝依賴AT-Ⅲ。

AT-Ⅲ的精氨酸殘基與因子Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa活性中心的絲氨酸殘基結(jié)合→酶失活。肝素與AT-Ⅲ結(jié)合后→AT-Ⅲ構(gòu)型改變，其活性中心更充分暴露，從而加速AT-Ⅲ對Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa等的滅活。肝素可加速此過程達1,000倍以上。

2.其它促血管內(nèi)皮釋放脂蛋白脂酶，水解乳糜微粒和VLDL。抑制炎癥介質(zhì)活性炎癥細胞活性。抑制血管平滑肌增生。抑制血小板聚集。

【臨床應(yīng)用】

1.血栓栓塞性疾病如深靜脈血栓、肺栓塞和周圍動脈血栓栓塞等。

2.DIC

如膿毒血癥、胎盤早期剝離、惡性腫瘤溶解等所致的DIC。早期用防止因纖維蛋白和凝血因子消耗引起的繼發(fā)性出血。

3.防治心梗、腦梗、心血管手術(shù)及外周靜脈術(shù)后血栓形成

4.體外抗凝心導管檢查、體外循環(huán)及血透。

【不良反應(yīng)】

1.出血表現(xiàn)為各種粘膜出血、關(guān)節(jié)腔積血和傷口出血等。嚴重出血需緩慢靜脈注射硫酸魚精蛋白解救，lmg

硫酸魚精蛋白約中和l00U的肝素。

2.血小板減少癥

3.其他偶有過敏反應(yīng)，孕婦使用可引起早產(chǎn)和胎兒死亡，長期應(yīng)用可引起脫發(fā)、骨質(zhì)疏松等。

【禁忌癥】

對肝素過敏、有出血傾向、血友病、血小板功能不全和血小板減少癥、紫癜、嚴重高血壓、細菌性心內(nèi)膜炎、肝腎功能不全、潰瘍病、顱內(nèi)出血、活動性肺結(jié)核、孕婦、先兆流產(chǎn)、產(chǎn)后、內(nèi)臟腫瘤、外傷及術(shù)后等禁用。香豆素類雙香豆素、華法林（芐丙酮香豆素）、和醋硝香豆素（新抗凝）。三藥藥理作用與應(yīng)用基本相同。

【藥理作用及機制】香豆素類是維K的拮抗劑，抑制維K在肝內(nèi)由環(huán)氧化物向氫醌型轉(zhuǎn)化，從而阻止維K的反復(fù)利用→Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ前體轉(zhuǎn)化成因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ受阻。

但對已γ羧化的因子無抑制，因此本類體外無效。

【臨床應(yīng)用】

主要口服用于防止血栓栓塞性疾病和心臟瓣膜病所致血栓栓塞。髖關(guān)節(jié)術(shù)后用可降低靜脈血栓形成。